Інструкція для медичного застосування препарату ФРАГМІН®

міжнародна назва: dalteparin;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий, безбарвний або солом’яного кольору

розчин;

склад:

• 0,2 мл розчину для ін’єкцій містить далтепарину

натрію – 2 500 МО (анти-Ха) або 5 000 МО (анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску.

• Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

• Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код

АТС В01А В04.

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект далтепарину

пов’язаний з його здатністю посилювати пригнічення фактора Ха і тромбіну. Загалом, далтепарин більше здатний посилювати пригнічення фактора Ха ніж подовжувати час утворення тромбу в плазмі. Далтепарин майже не впливає на первинну ланку гемостазу оскільки його вплив на функцію і адгезивні властивості тромбоцитів порівняно з гепарином незначний.

Фармакокінетика. Абсорбція. Абсолютна біодоступність, що вимірювалася в активності антифактора Ха, у здорових пацієнтів становила 87±6%. Збільшення дози препарату з 2 500 до 10 000 МО спричиняло пропорційне збільшення площі під кривою відношення час-концентрація (AUC) для антифактора Ха майже на третину.

Розподіл. Об’єм розподілу антифакторної Ха активності далтепарину становила 40–60 мл/кг.

Метаболізм. Після внутрішньовенного введення 40 і 60 МО/кг середній кінцевий період напівжиття становив 2,1 ± 0,3 і 2,3 ± 0,4 години, відповідно. Після підшкірного введення спостерігається достовірне подовження кінцевого періоду напівжиття (3–5 годин), що може бути пов’язане з повільнішою абсорбцією.

Виділення. Далтепарин в основному виділяється нирками, однак біологічна активність фрагментів молекули, що виділяються нирками, вивчена недостатньо. В сечі визначають менше 5% анти-Ха активності. У здорових добровольців після одноразового внутрішньовенного болюсного введення 30 і 120 антифакторних Ха МО/кг середній плазмовий кліренс антифакторної Ха активності становив 24,6 ± 5,4 і 15,6 ± 0,3 години.

Гемодіаліз. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, середній кінцевий час напівжиття антифакторної Ха активності після одноразової внутрішньовенної дози 5 000 МО далтепарину становив 5,7 ± 2,0 години, що істотно більше показників, отриманих у здорових добровольців, отже у цих хворих може спостерігатися більша акумуляція препарату.

Незалежно від шляху введення, дози або тривалості лікування не було отримано даних, які могли б свідчити про органотоксичність препарату. Також не було відзначено мутагенного ефекту. У дослідженнях у тварин не було виявлено ембріотоксичного, фетотоксичного або тератогенного ефектів чи несприятливого впливу на фертильність, копуляцію і пери- та постнатальний розвиток.

Показання для застосування.

• Фрагмін® слід

застосовувати у таких випадках:

гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневих артерій;

профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворих з гострою або хронічною нирковою недостатністю;

профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях;

профілактика тромбоутворення у хворих, яким за терміновими медичними показаннями призначено постільний режим;

нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без підйому сегмента ST, який також називають інфарктом міокарда без зубця Q;

тривале лікування симптоматичної венозної тромбоемболії (проксимальний тромбоз глибоких вен та/або тромбоемболія легеневих артерій) з метою зменшення частоти рецидивів венозної тромбоемболії у хворих на рак.

Спосіб застосування та дози.

• Не слід

призначати далтепарин внутрішньом’язово!

Сумісність з внутрішньовенними розчинами. Далтепарин сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) або ізотонічний розчином глюкози для інфузій (50 мг/мл) у скляних або пластикових флаконах.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен і легеневих артерій.

Фрагмін® вводиться підшкірно один або два рази на добу. Одночасно може починатися супутня терапія за допомогою перорального застосування антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітаміну К). Комбіновану терапію продовжувати до розвитку необхідних змін показників протромбінового індексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторних пацієнтів здійснюється із застосуванням такого ж дозування, що й у стаціонарі.

Введення один раз на добу

Доза 200 МО/кг ваги тіла вводиться дорослим підшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО. Моніторинг антикоагулянтної активності препарату можна не проводити.

Введення два рази на добу

Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази на добу. Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідності здійснюється функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3–4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.

Рекомендований рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах 0,5–1,0 МО анти-Ха/мл.

Профілактика згортування крові у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації

Для профілактики згортання крові у системі екстракорпорального кровообігу Фрагмін® застосовується внутрішньовенно з вибором режиму дозування згідно з поданими далі рекомендаціями.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю або пацієнти без факторів ризику розвитку кровотечі.

У таких пацієнтів звичайно застосовують введення лише кількох доз Фрагміну®, отже відсутня необхідність контролю рівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівень анти-Ха в плазмі під час діалізу в межах 0,5–1,0 МОанти-Ха/мл.

При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації максимум 4 год. Дорослим застосовується дозу 30–40 МО/кг ваги тіла внутрішньовенно болюсно з подальшою внутрішньовенною інфузією по 10–15 МО/кг/год або внутрішньовенне болюсне введення 5 000 МО;

При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації понад 4 год. Дорослим застосовують дозу 30and#8209;40 МО/кг ваги тіла у вигляді внутрішньовеннї болюсної ін’єкції з наступною внутрішньовенною інфузією зі швидкістю 10–15 МО/кг на годину.

Гостра ниркова недостатність або пацієнти з високим ризиком кровотечі

Дорослим застосовують дозу 5-10 МО/кг ваги тіла у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції з подальшою внутрішньовенною інфузією 4–5 МО/кг/год. Кількість пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі за гострими показаннями, є меншою, ніж кількість пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі, і вони потребують всебічного контролю рівня анти-Ха. Рекомендується досягнення рівня анти-Ха в плазмі в межах від 0,2 до 0,4 МОанти-Ха/мл.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень при хірургічних втручаннях

Фрагмін® застосовується підшкірно. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний. У разі проведення такого контролю дослідження слід проводити через 3and#8209;4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендовані дози, як правило, забезпечують досягнення в цей час рівня в межах від 0,1 до 0,4 МОанти-Ха/мл.

Загальна хірургія

Застосування при високому ризику тромбоемболій

Дорослим вводять підшкірно 2 500 МО за 1–2 год. до операції і потім 2 500 МО підшкірно кожний день вранці доти, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5–7 днів або більше).

За наявності додаткових факторів ризику тромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих)

Фрагмін® застосовують доти, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5–7 днів і більше).

Початок застосування за день до операції. Дорослим вводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5 000 МО підшкірно кожний вечір після операції.

Початок застосування в день операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 год до операції і 2 500 МО підшкірно через 8–12 год після першого введення, але не раніше 4 год після закінчення операції. Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводиться по 5 000 МО підшкірно.

Ортопедична хірургія (наприклад, протезування суглобів)

Фрагмін® застосовують з тривалістю до 5 тижнів після операції за вказаним далі режимом дозування.

Початок лікування ввечері перед днем операції. Дорослим вводять 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, після операції, по 5 000 МО підшкірно кожного вечора.

Початок лікування в день операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 год до операції і 2 500 МО підшкірно через 8–12 год, але не раніше 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня вводять по 5 000 МО підшкірно кожного ранку.

Початок лікування після операції. Дорослим вводять 2 500 МО підшкірно через 4–8 год після операції, але не раніше 4 год після закінчення операції. Починаючи з наступного дня, вводять по 5 000 МО підшкірно кожен день.

Профілактика тромбоемболій у пацієнтів з обмеженням рухомості

Дорослим застосовують 5 000 МО Фрагміну® підшкірно один раз на добу протягом 12–14 діб або й довше – у пацієнтів з тривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без підвищення інтервалу ST

Фрагмін® застосовують у дозі 120 МО/кг ваги тіла підшкірно кожні 12 год не перевищуючи дозу в 10 000 МО за 12 год. За відсутності протипоказань рекомендується супутня терапія ацетилсаліциловою кислотою (75–325 мг/добу).

Лікування повинно тривати щонайменше 6 днів і більше, до клінічної стабілізації стану хворого (на розсуд лікаря).

Продовжувати застосування Фрагміну® у вказаних дозах слід до проведення заходів, що забезпечують реваскуляризацію міокарда (такі як черезшкірне втручання або аортокоронарне шунтування). Загальний період лікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають відповідно до статі та ваги пацієнта:

у жінок вагою менше 80 кг та чоловіків вагою менше 70 кг застосовують 5 000 МО підшкірно кожні 12 год;

у жінок вагою понад 80 кг та чоловіків вагою понад 70 кг застосовують 7 500 МО підшкірно кожні 12 год.

Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний, за винятком окремих груп пацієнтів. У випадках проведення такого контролю дослідження слід виконувати через 3–4 год після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Бажано досягти рівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 МОанти-Ха/мл.

Лікування симптоматичної венозної тромбоемболії з метою зменшення частоти венозної тромбоемболії у хворих на рак

Перший місяць.

Дорослим Фрагмін® застосовують у дозі 200 МО/кг ваги тіла підшкірно один раз на добу в перші 30 днів лікування. Загальна добова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.

2–6 місяці

Дорослим Фрагмін® застосовують у дозі близько 150 МО/кг ваги тіла підшкірно один раз на добу, застосовуючи фіксовану в одному шприці кількість препарату відповідно до даних таблиці:

Дози препарату протягом 2–6 місяців лікування

 Вага тіла (кг)
 
 
 Доза Фрагміну® (МО)
 


 
 and#8804;56
 
 
 7 500
 


 
 57–68
 
 
 10 000
 


 
 69–82
 
 
 12 500
 


 
 83–98
 
 
 15 000
 


 
 and#8805;99
 
 
 18 000
 

Зменшення дози для пацієнтів з тромбоцитопенією, індукованою хіміотерапією. У випадках тромбоцитопенії, індукованої хіміотерапією, з кількістю тромбоцитів менше 50 000/мм3 застосування Фрагміну® слід перервати до збільшення кількості тромбоцитів понад 50 000/мм3. При кількості тромбоцитів 50 000–100 000/мм3 дозу Фрагміну® слід зменшити на 17–33% початкової дози залежно від ваги пацієнта, як вказано в наступній таблиці. При збільшенні кількості тромбоцитів понад 100 000/мм3 слід перейти на повну дозу Фрагміну®.

Зменшення дози Фрагміну® при тромбоцитопенії в межах 50 000–100 000/мм3

 Вага тіла (кг)
 
 
 Звичайна доза Фрагміну® (МО)
 
 
 Зменшена доза Фрагміну® (МО)
 
 
 Середнє зменшення дози (%)
 


 
 and#8804;56
 
 
 7 500
 
 
 5 000
 
 
 33
 


 
 57–68
 
 
 10 000
 
 
 7 500
 
 
 25
 


 
 69–82
 
 
 12 500
 
 
 10 000
 
 
 20
 


 
 8398
 
 
 15 000
 
 
 12 500
 
 
 17
 


 
 and#8805;99
 
 
 18 000
 
 
 15 000
 
 
 17
 

Ниркова недостатність. У випадку значної (рівень креатиніну що в 3 рази перевищує норму) ниркової недостатності дозу Фрагміну® слід змінити так, щоб підтримувати рівень анти-Ха активності близько 1 МО/мл (у межах 0,5–1,5 МО/мл), яку вимірюють через 4–6 год після ін’єкції препарату. Якщо рівень анти-Ха активності нижчий або вищий за терапевтичні межі, дозу Фрагміну® слід збільшити або зменшити відповідно до кількості препарату в одному шприці і визначити рівень анти-Ха активності після введення нових 3–4 доз. Такий підбір дози слід повторити так, щоб досягти терапевтичного рівня анти-Ха активності.

Побічна дія.

• Під час клінічних досліджень з частотою понад 1%

виникали такі побічні прояви: розлади з боку крові і лімфатичної системи – оборотна тромбоцитопенія неімунного генезу (тип І), гепатобіліарні розлади – транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АсАТ, АлАТ), загальні розлади і зміни в місці введення – кровотеча, утворення гематоми у місці ін’єкції, алергічні реакції, біль у місці ін’єкції.

У постмаркетинговий період виникали повідомлення про: розлади з боку крові і лімфатичної системи – виникнення імунної гепариніндукованої тромбоцитопенії (тип ІІ, у поєднанні або без тромботичних ускладнень), розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини – некроз шкіри, алопеція, розлади імунної системи – анафілактичні реакції, травми, отруєння і ускладнення процедур – спинальні або епідуральні гематоми, ретроперитонеальні та інтракраніальні крововиливи, які іноді можуть бути фатальними.

Протипоказання.

• Фрагмін® не слід застосовувати у таких

випадках:

достовірні або ймовірні дані анамнезу про наявність імунної гепариніндукованої тромбоцитопенії;

активна клінічно значуща кровотеча (виразка шлунка або 12-палої кишки, клінічні прояви активної виразкової кровотечі або крововилив у мозок);

виражені розлади системи згортання крові;

септичний ендокардит;

травми або оперативні втручання на центральній нервовій системі, очах, вухах;

гіперчутливість до далтепарину, інших низькомолекулярних гепаринів або гепарину.

Крім того, високі дози Фрагміну® (які, наприклад, необхідні для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневої тромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів, яким виконували спінальну або епідуральну анестезію чи проводили інші маніпуляції, що передбачають спінальну пункцію, оскільки існує високий ризик кровотечі.

Передозування.

• Антикоагулянтний ефект Фрагміну® можна

нейтралізувати протаміном. Однак протамін може чинити пригнічувальний вплив на первинну ланку гемостазу і тому повинен використовуватися лише у випадку крайньої необхідності. Доза 1 мг протаміну частково нейтралізує ефект 100 МО (анти-Ха) далтепарину натрію (також повністю нейтралізується індуковане подовження часу згортування крові, залишається 25%–50% анти-Ха активності Фрагміну®).

Особливості застосування.

Епідуральна або спінальна анестезія. При виконанні нейроаксіальної (спинномозкової або епідуральної) анестезії чи спінальної пункції у пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянти групи низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередження тромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існує підвищений ризик розвитку спінальної або епідуральної гематоми, яка може спричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшується у випадках застосування постійного епідурального катетера для проведення подовженої анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивість порушувати гемостаз, такими як нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори агрегації тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травматичних або повторних епідуральних чи спінальних пункціях. Такі пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічної симптоматики. У випадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосувати невідкладне лікування (декомпресія спинного мозку).

Ризик кровотечі. Слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату для хворих з потенційно високим ризиком кровотечі у випадках тромбоцитопенії або порушення функції тромбоцитів, з тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією. Також слід дотримуватись обережності при лікуванні високими дозами Фрагміну® (які можуть бути використані для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневих артерій або нестабільної стенокардії чи інфаркту міокарда без підвищення сегмент ST) хворих у ранньому післяопераційному періоді.

Тромбоцитопенія. Особливої обережності слід дотримуватися у випадках стрімкого розвитку або появи важкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів менша ніж 100 000/мм3) під час лікування Фрагміном®. У таких випадках рекомендовано виконання тесту in vitro для виявлення антитромбоцитарних антитіл у присутності гепаринів чи гепаринів низької молекулярної маси. Якщо результати такого тесту позитивні або непереконливі або тест не виконали, застосування Фрагміну® слід припинити.

Моніторинг анти-Ха активності. Моніторинг антикоагулянтного ефекту Фрагміну® в більшості випадків не потрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деяких груп, а саме: у дітей, хворим з проявами ниркової недостатності, надто худим пацієнтам або з патологічним ожирінням, вагітним, хворим з високим ризиком розвитку кровотеч або ретромбозів. Для лабораторного моніторингу лікування Фрагміном® слід використати тести з визначення анти-Ха активності з використанням хромогенного субстрату. Час часткової активації тромбопластину або тромбіновий час визначати не рекомендується – ці тести мають низьку чутливість щодо активності Фрагміну®. Збільшення дози препарату з метою подовження часу часткової активації тромбопластину може призвести до кровотечі.

Взаємозамінність з іншими антикоагулянтами. Фрагмін® не слід застосовувати взаємозамінно (одиниця на одиницю) з нефракціонованим гепарином, з іншими гепаринами низької молекулярної маси або синтетичними полісахаридами. Кожен з цих препаратів відрізняється за вихідною сировиною, процесом приготування, фізико-хімічними, біологічними і клінічними властивостями, що зумовлює різницю їх біохімічних властивостей, дозування і можливої клінічної ефективності і безпеки. Кожен з цих препаратів є унікальним і має власну інструкцію для застосування.

Застосування в педіатрії. Інформація про безпеку і ефективність застосування далтепарину для лікуваня дітей недостатня. Якщо далтепарин застосовують для лікування дітей, слід контролювати рівень анти-Ха активності.

Вагітність і лактація. При застосуванні Фрагміну® під час вагітності ймовірність ушкодження плода досить низька. Однак оскільки можливість шкідливого впливу повністю не виключена, застосовувати Фрагмін® під час вагітності слід лише у випадках явної необхідності.

Про виділення далтепарину з грудним молоком існує обмежена кількість даних. В одному дослідженні у 15 годувальниць, які отримували профілактичні дози далтепарину, було визначено незначний рівень анти-Ха активності у грудному молоці, еквівалентний співвідношенню концентрації в молоці до концентрації в плазмі менше 0,025–0,224. Хоча пероральна абсорбція низькомолекулярних гепаринів є незначною, обмеженість клінічних даних не дає змогу зробити висновок про вплив цього незначного рівня антикоагулянтної активності на немовлят.

Вплив на здатність керувати автомобілем та користуватися технікою. Вплив далтепарину на здатність керувати автомобілем і користуватися технікою детально не досліджувався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Сумісне застосування з препаратами, що

впливають на гемостаз, такими як тромболітики, інші антикоагулянти, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори тромбоцитів можуть збільшити антикоагулянтний ефект Фрагміну®.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати у недоступному для дітей місці,

при кімнатній температурі (18–25 °С).

Термін придатності – 3 роки.