Інструкція для медичного застосування препарату ТУЛІП

міжнародна назва: atorvastatin;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 10 мг: білі або безбарвні круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з написом “HLA 10” на одному боці; таблетки по 20 мг: світло-жовті круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, з написом “HLA 20” на одному боці.

склад:

• 1 таблетка по 10 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг

аторвастатину у формі кальцієвої солі;

1 таблетка по 20 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг аторвастатину у формі кальцієвої солі;

допоміжні речовини: таблетки по 10 мг, вкриті плівковою оболонкою: ядро - целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80, магнію оксид, кремній колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (E 171), макроголь 6000, тальк;

таблетки по 20 мг, вкриті плівковою оболонкою: ядро - целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80, магнію оксид, кремній колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка – гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (E 171), макроголь 6000, заліза жовтий оксид, тальк.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Гіполіпідемічні засоби. Код АТС - С10А А05.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Аторвастатин є вибірковим конкурентним інгібітором HMG-CoA редуктази, ферменту, який бере участь у перетворенні 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензиму A у мевалонат, попередник стеринів, у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють у кров’яному руслі в складі молекул ліпопротеїнів. Методом ультрацентрифугування ці молекули можна поділити на фракції ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ), ліпопротеїнів средньої щільності (ЛСЩ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) та ліпропротеїнів дуже низької щільності (ЛДНЩ). З тригліцеридів (TГ) та холестерину в печінці синтизуються ЛДНЩ. Із печінки вони потрапляють у плазму і далі - до периферичних органів. ЛНЩ утворюються з ЛДНЩ, катаболізм їх здійснюється, переважно завдяки взаємодії з рецепторами ЛНЩ.

У клінічних випробуваннях та при дослідженнях патологічних станів виявлено, що підвищення рівня загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та аполіпопротеїну В (апо-В) у плазмі сприяє розвитку атеросклерозу та є фактором ризику відносно розвитку серцево-судинних захворювань, тоді як підвищення рівня ЛВЩ-холестерину пов’язують зі зменшенням ступеня вказаного ризику.

У дослідах на тваринах аторвастатин знижував рівень холестерину у плазмі, інгібуючи HMG-CoA-редуктазу та синтез холестерину в печінці та підвищуючи кількість рецепторів ЛНЩ оболонки клітин печінки, що сприяє посиленню захоплення та катаболізму ЛНЩ. Аторвастатин знижує також синтез ЛНЩ. У деяких пацієнтів, які страждють на гомозиготну родинну гіперхолестеринемію, яка рідко піддається терапії іншими засобами для зниження рівня ліпідів у крові, він знижує також концентрацію ЛНЩ.

У численних клінічних випробуваннях показано, що підвищення рівня загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та аполіпопротеїну В (апо-В) у плазмі сприяє розвитку атеросклерозу. Аналогічно зниження рівня ЛВЩ (а також його переносника апо-А) також пов’язують з розвитком атеросклерозу.

В епідеміологічних дослідженнях встановлений прямий взаємозв’язок між частотою развитку серцево-судинних захворювань та смертністю від них і рівнем загального холестерину та ЛНЩ-холестерину; і зворотна – між частотою розвитку серцево-судинних захворювань та смертністю від них та рівнем ЛВЩ-холестерину. Вплив росту ЛВЩ-холестерину або зниження рівня тригліцеридів на ступінь ризику розвитку серцево-судинних захворювань та смертність від них не встановлений.

Аторвастатин знижує рівні загального холестерину, ЛНЩ-холестерину та апо-В у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, первинною гіперхолестеринемією та змішаною гіперліпідемією. Він викликає також зниження рівнів ЛДНЩ-холестерину та тригліцеридів, підвищення рівнів ЛВЩ-холестерину та аполіпопротеїну A-1. Аторвастатин знижує рівні загального холестерину, ЛНЩ-холестерину, ЛДНЩ-холестерину, апо-В, тригліцеридів та не-ЛВЩ-холестерину та підвищує рівень ЛВЩ-холестерину у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Він знижуєт рівень ЛСЩ-холестерину у пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією. Вплив аторвастатину на захворюваність серцево-судинними хворобами та смертністю від них не вивчений.

Подібно до ЛНЩ-холестерину, які збагачені холестерином та тригліцеридами, ліпопротеїни, включаючи ЛДНЩ-холестерин, ЛСЩ-холестерин та решта можуть також сприяти атеросклеротичному процесу. Підвищений рівень тригліцеридів у плазмі крові часто виявляється у складі тріади, яка включає також низький рівень ЛВЩ-холестерину та невеликі частки ЛНЩ-холестерину, а також поряд з не-ліпідними метаболічними факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Як такий загальний рівень тригліцеридів у плазмі не є незалежним фактором ризику розвитку коронарної хвороби серця. Більше того, вплив незалежного підвищення ЛВЩ-холестерину або зниження рівня тригліцеридів на захворюваність серцево-судинними хворобами та смертність від них не встановлений.

Аторвастатин, а також його метаболіти є фармакологічно активними у людському організмі. Головним місцем дії є печінка, основний орган, в якому синтезується холестерин і відбувається кліренс ЛНЩ.

Туліп (10 мг и 20 мг) викликає зниження рівня загального холестерину на 29 % та 33 %, ЛНЩ-холестерину - на 39 % та 43 %, аполіпопротеїну В - на 32 % та 35 % і тригліцеридів – на 14 % та 26 %. Рівень ЛВЩ-холестерину при цьому підвищується відповідно на 6 % та 9 %.

Зниження рівня ЛНЩ-холестерину значною мірою залежить від дози препарату, ніж від його системної концентрації. Індивідуальний підбір дози для пацієнта проводиться залежно від терапевтичного ефекту ліків саме у даного хворого.

Фармакокінетика. Абсорбція: аторвастатин всмоктується після прийму внутрішньо; максимальна концентрація у плазмі утворюється через 1 – 2 години. Ступінь абсорбції збільшується пропорційно дозі аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14%, системна доступність інгібуючої активності відносно HMG-CoA-редуктази - приблизно 30%. Низька системна доступність пов’язана з пресинаптичним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або метаболізму першого ступеня в печінці. Незважаючи на те, що присутність їжі знижує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину приблизно на 25% та 9%, відповідно, що встановлено за показниками Cмакс і AUC (площа під кривою), зниження ЛНЩ-холестерину є однаковим при прийманні аторвастатину поза або під час прийому їжі. Після прийому аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі нижча (приблизно на 30% для Cмакс та AUC) у порівнянні з ранковим прийомом препарату. Незважаючи на це, зниження рівня ЛНЩ-холестерину при цьому все одно не залежить від часу прийому препарату протягом доби.

Розподіл: аторвастатин приблизно на 98% зв’язується з білками плазми. Співвідношення кров/плазма становить приблизно 0,25, що вказує на слабке проникнення препарату у червоні кров’яні клітини. Експерименти на щурах показали, що аторвастатин може виділятися у грудне молоко.

Метаболізм: аторвастатин піддається метаболізму з утворенням різних орто- та парагідроксильованих похідних і продуктів бета-окислення. В умовах in vitro ступінь інгібівання HMG-CoA-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентний такому для аторвастатину. Приблизно 70% інгібуючої активності відносно HMG-CoA-редуктази відносять за рахунок активних метаболітів. Результати досліджень в умовах in vitro свідчать про важливу роль цитохрому P450 3A4 у метаболізмі аторвастатину, що відповідає підвищенню концентрації аторвастатину у плазмі людини при його одночасному застосуванні з еритроміцином, відомим інгібітором даного ферменту. У тварин орто-гідрокси-метаболіт зазнає потім глюкуронізації.

Виведення: аторвастатин та його метаболіти, зазнавши метаболізм у печінці та за її межею, виводиться в основному з жовчю; препарат, однак, не включається у кишково-печінкову рециркуляцію. У середньому час напіввиведення аторвастатину з плазми у людей становить 14 годин, між тим період напівжиття інгібуючого ефекту у віношенні до HMG-CoA-редуктаз становить 20 - 30 годин, завдяки дії активних метаболітів. Після введення внутрішньо менше 2% дози аторвастатин виводиться з сечею.

Дані для різних категорій хворих.

Геріатричні пацієнти: у здорових людей старшої вікової групи (понад 65 років) концентрація аторвастатину у плазмі вища, ніж у більш молодих дорослих людей (приблизно на 40% за показником Cмакс та на 30% - за показником AUC). При прийманні одних й тих же доз аторвастатину спостерігається зниження рівня ЛНЩ-холестерину порівняно з такими для більш молодших пацієнтів.

Чоловіки та жінки: концентрації аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняються від таких у чоловіків (значення Cмакс. приблизно на 20 % вище, а значення AUC на 10 % нижче, ніж у чоловіків); незважаючи на це, клінічно достовірної різниці ступеня зниження рівня ЛНЩ-холестерину при лікуванні аторвастатином пацієнтів різної статі не виявлено.

Пацієти з нирковою недостатністю: при наявні у пацієнта захворювання нирок ступінь зниження рівня ЛНЩ-холестерину в плазмі під дією аторвастатину не змінюється; таким чином, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок непотрібна.

Пацієнти на гемодіалізі: випробування з участю пацієнтів даної групи не проводились, однак, гемодіаліз, скоріше усього, не має суттєвого стимулюючого впливу на кліренс аторвастатину, оскільки препарат значною мірою зв’язується з білками плазми.

Пацієнти з печінковою недостатністю: у пацієнтів, що страждають на хронічні захворювання печінки внаслідок алкоголізму, концентрації аторвастатину в плазмі суттєво підвищені. Значення Cмакс та AUC у пацієнтів з хворобою Шильдс-Пью А у 4 рази вище, ніж звичайно, а у пацієнтів, хворих на захворювання Шильдс-Пью В, ці показники перевищують норму відповідно в 16 та 11 разів.

Показання для застосування.

Первинна гіперхолестеринемія (за Фредриксоном типу IIa).

Комбінована гіперліпідемія (за Фредриксоном типу IIb).

Гетерозиготна та гомозиготна родинна гіперхолестеринемія.

Цей лікарський засіб застосовується у комплексі з дієтою для знижения рівня загального холестерину, холестерину низької щільності, аполіпопротеїну В та тригліцеридів.

Спосіб застосування та дози. Пацієнт повинен бути переведений на дієту зі зниженим вмістом холестерину ще до початку лікування Туліпом і повинен знаходитись на ній до закінчення курсу лікування препаратом.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована гіперліпідемія

Рекомендована початкова доза Туліпу становить 10 мг один раз на добу. Потім індивідуально підбирається доза, яка становить 10 – 80 мг препарату на добу залежно від рівня холестерину та ефективності препарату. Через 2 – 4 тижні після початку лікування та/або підбору дози Туліпу слід провести визначення рівня ліпідів в крові та у відповідності з ним відкоректувати дозу препарату.

Родинна гіперхолестеринемія

гетерозиготна

Початкова доза Туліпу становить 10 мг на добу, доза може бути збільшена до 80 мг на добу.

гомозиготна

Під час клінічних випробувань показано зниження рівня холестерину низької щільності на 17 - 31 % при застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг на добу.

Дозування для пацієнтів з печінковою недостатністю

При наявності у пацієнта захворювання нирок концентрація аторвастатину у плазмі та його дія на рівень холестерину низької щільності не змінюються. У зв’язку з цим корекція дози для пацієнтів з захворюваннями нирок непотрібна.

Пацієнти старшої вікової групи

Безпечність та ефективність аторвастатину у пацієнтів віком понад 70 років можуть бути порівнянні з такими у хворих молодшої вікової групи.

Побічна дія.

• Аторвастатин, як правило, добре

переноситься. Побічні ефекти частіше слабкі та минущі. У більш ніж 1% пацієнтів, які приймають аторвастатин, відзначали запор, метеоризм, диспепсію, абдомінальний біль, головний біль, нудоту, м’язовий біль, діарею та безсоння.

Нижче наводяться дані про побічні ефекти (без обгрунтування причини їх появи), які відзначені у пацієнтів, що приймали аторвастатин під час клінічних випробувань. Побічні ефекти, які виділені курсивом, спостерігались більш ніж у 2% пацієнтів, тоді як виділені звичайним шрифтом – у менш ніж 2% пацієнтів.

Організм в цілому: біль у грудній клітці, набряк обличчя, підвищена температура тіла, ригідність шийних м’язів, погане самопочуття, реакції світлочутливості, генералізований набряк.

Травна система: нудота, гастроентерит, відхилення від норми показників функціональних печінкових тестів, коліт, блювання, гастрит, сухість у роті, геморой, езофагіт, відрижка, глосит, ерозії слизової ротової порожнини, аронексія, підвищений апетит, стоматит, біль у жовчних шляхах, хейліт, виразка дванадцятипалої кишки, дисфагія, ентерит, мелена, кровоточивість десен, виразка шлунка, болючі позиви на дефекацію, виразковий стоматит, гепатит, панкреатит, холестатична жовтуха.

Дихальна система: бронхіт, риніт, пневмонія, задишка, астма, носові кровотечі.

Нервова система: безсоння, запаморочення, парестезія, сонливість, амнезія, незвичайні сновидіння, зниження лібідо, емоційна лабільність, порушення координації, периферична нейропатія, ревматичний біль у шийних м’язах, параліч лицевого нерва, гіперкінезія, депресія, гіперстезія, гіпертонія.

Скелетна мускулатура: артрит, спазми мускулатури нижніх кінцівок, бурсит, теносиновіт, міастенія, міозит, контрактура сухожиль.

Шкіра: свербіж, контактний дерматит, алопеція, сухість шкірних покривів, пітливість, акне, кропив’янка, екзема, себорея, виразки на шкірі.

Сечостатева система: інфекції сечовивідних шляхів, часте сечовипускання, цистит, гематурія, імпотенція, дизурія, сечокам’яна хвороба, нічне нетримання сечі, епідидиміт, фіброкистоз грудних залоз, вагінальні кровотечі, білок у сечі, збільшення розміру грудних залоз, метрорагія, нефрит, нетримання сечі, затримка сечі, невідкладні позиви на сечовиведення, розлад еякуляції, маткові кровотечі.

Органи чуття: амбліопія, шум у вухах, сухість слизової оболонки очей, порушення рефракції, внутрішньоочні кровотечі, глухота, глаукома, паросмія, втрата смакових відчуттів, зміна смаку.

Серцево-судинна система: прискорення серцебиття, вазодилатація, синкопа, мігрень, ортостатична гіпотензія, флебіт, аритмія, стенокардія, гіпертензія.

Порушення засвоєння їжі та метаболізму: периферичні набряки, гіперглікемія, підвищення рівня креатинфосфокінази, подагра, збільшення маси тіла, гіпоглікемія.

Кров та лімфа: Ecchymosis, анемія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, петехії.

Протипоказання.

Захворювання печінки в активній фазі та безпричинне тривале підвищення сироваткового рівня трансаміназ;

індивідуальна підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату;

захворювання скелетних м’язів;

вагітність та грудне вигодовування.

Передозування.

Специфічного лікування у випадку передозування аторвастатину немає. Лікування симптоматичне; вживають заходів щодо підтримки життєвоважливих функцій. У зв’язку з тим, що препарат активно зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не є ефективним способом для прискорення виведення його із організму.

Особливості застосування.

Дисфункція печінки

Застосування інгібіторів HMG-CoA-редуктази для знижения рівня ліпідів в крові може призводити до зміни біохімічних показників, які відображають функцію печінки.

Функцію печінки слід контролювати до початку лікування, через 12 тижнів після початку прийому препарату, через 12 тижнів після кожного підвищення дози і, крім того, періодично, наприклад, кожні півроку. Зміна активності ферментів печінки, як правило, спостерігається протягом перших трьох місяців після початку прийому аторвастатину. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, повинні знаходитись під контролем до повернення рівня ферментів до норми. У тому випадку, якщо значення АЛТ або АСТ більш ніж утричі превищують рівень верхньої допустимої межі, рекомендується знизити дозу аторвастатину або припинити лікування. Аторвастатин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь в значних кількостях та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Захворювання печінки в активній формі або підвищення рівня трансамінази, яке не має пояснення, є протипоказанням для прийому аторвастатину.

Скелетна мускулатура

Пацієнти з дифузною міалгією, в’ялістю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням креатинінфосфокінази (КФК) є групою ризику відносно до розвитку міопатії (проявляється болем у м’язах або м’язовою слабкістю у зв’язках з супутнім підвищенням рівня КФК більш ніж у 10 разів в порівнянні з верхньою межею норми).

Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, що приймають статини, підвищується при одночасному прийманні циклоспорину, похідних фібрової кислоти, еритроміцину, ніацину та протигрибкових препаратів азолової структури. При призначенні сукупної терапії аторвастатином та циклоспорином, похідними фібрової кислоти, еритроміцином, імунодепресантами і протигрибковими препаратами азолової структури, а також дозами ніацину, що викликають зниження рівня ліпідов лікар повинен ретельно зіставити потенційну користь та ступінь ризику при даному лікуванні та здійснювати нагляд за пацієнтами, у яких з’являються ознаки або симптоми м’язового болю, в’ялість або слабкість, особливо протягом перших місяців лікування та при підвищенні дози будь-якого із препаратів.

Лікування аторвастатином повинно бути тимчасово припинено або припинено взагалі при гострому розвитку тяжкого стану, який є наслідком міопатії, а також при наявності факторів ризику по відношенню до розвитку печінкової недостатності у результаті рабдоміолізу (наприклад, тяжкої гострої інфекції, гіпотензії, крупного хірургічного втручання, травми, тяжких метаболічних та ендокринних розладів, а також порушення електролітного балансу та неконтрольованих судом).

Застосування в періоди вагітності та лактації. Застосування аторвастатину в період вагітності та при грудному вигодовуванні протипоказано. Холестерин та інші сполуки, які утворюються протягом його біосинтезу, мають важливе значення для розвитку плоду (у тому числі для синтезу стероїдів та клітинних мембран).

Інгібітори HMG-CoA-редуктази гальмують синтез холестерину та, якомога, синтез інших біологічно активних сполук, які є похідними холестерину. У зв’язку з цим їх застосування при вагітності може мати негативний вплив на плід. Застосування інгібіторів HMG-CoA-редуктази при вагітності та грудном вигодовуванні протипоказано. Туліп можна призначати жінкам дітородного віку тільки у випадку впевненості у неможливості завагітніти та після роз’яснення щодо можливих наслідків застосування препарату при вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування Туліпом, слід припинити його прийом та поінформувати пацієнтку про можливий негативний вплив на плід.

У зв’язку з можливими побічними ефектами у немовлят жінкам, що приймають Туліп, слід припинити грудне вигодовування.

Вплив на здатність керувати автомобілем та механізмами. Туліп не вливає на здатність керувати автомобілем та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антациди: при одночасному призначенні аторвастатину та антацидних препаратів у формі суспензії, які містять гідроокиси магнію та алюмінію, концентрація аторвастатину у плазмі знижується приблизно на 35 %, при цьому ступінь зниження рівня холестерину низької щільності залишається незмінним.

Колестипол: при одночасному застосуванні аторвастатину та колестиполу концентрація аторвастатину у плазмі знижується приблизно на 25 %, при цьому ступінь зниження рівня холестерину низької щільності перевищує такий при прийманні кожного із препаратів окремо.

Дигоксин: при багаторазовому одночасному прийманні аторвастатину та дигоксину концентрація дигоксину у плазмі підвищується приблизно на 20 %, у зв’язку з чим пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитись під контролем.

Еритроміцин: при одночасному прийманні аторвастатину та еритроміцину, який має інгібіруючу дію на цитохром P450 3A4, концентрація аторвастатину у плазмі здорових добровольців збільшується приблизно на 40 %.

Пероральні протизаплідні засоби: при одночасному застосуванні аторвастатину і переоральних протизаплідних препаратів значення площі під кривою (AUC) підвищувались приблизно на 30% для норетиндрону та на 20% для етинілестрадіолу. Ці дані слід враховувати при підборі протизаплідних засобів для пацієнток, що приймають аторвастатин.

Варфарин: у пацієнтів, які протягом тривало часу приймають варфарин, аторвастатин трохи знижує протромбіновий час в перші дні після початку його застосуванняя, однак, через 15 діб цей показник нормалізується. Після призначення Туліпу пацієнтам, що приймають варфарин, слід частіше, ніж звичайно, перевіряти протромбіновий час.

Умови та термін зберігання.

• Зберігають при температурі нижче 250 С,

у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.