Інструкція для медичного застосування препарату ТРИЗИВІР™

основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки капсулоподібної форми, вкриті

оболонкою, блакитно-зеленого кольору з написом “GX LL1” з одного боку;

склад:

• 1 таблетка містить 300 мг абакавіру у вигляді абакавіру сульфату, 150

мг ламівудину та 300 мг зидовудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Opadry® Зелений 03B11434.

 

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05A F30.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ламівудин, зидовудин та абакавір є сильними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину у гальмуванні реплікації ВІЛ в культурі клітин. Абакавір є синергічним in vitro у поєднанні з зидовудином та має адитивну дію у поєднанні з ламівудином. Всі три препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ, абакавір-ТФ та зидовудин-ТФ є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення інгредієнтів у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину, абакавіру та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість до ДНК-полімерази клітини-хазяїна.

Перехресна резистентність між абакавіром, зидовудином чи ламівудином та інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази маловірогідна. Знижена чутливість до абакавіру продемонстрована у груп пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування і є резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів.

Фармакокінетика.

Абсорбція: ламівудин, абакавір та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при прийомі всередину становить 80 – 85%, абакавіру – 83 %, зидовудину – 60 – 70 %.

У фармакокінетичному дослідженні ВІЛ-інфікованих фармакокінетичні параметри абакавіру, ламівудину та зидовудину у фазі плато були подібними при призначенні одного Тризивіру та комбінації Комбівіру (комбінованого препарату ламівудину та зидовудину) з Зіагеном (абакавіром). Параметри фази плато також були аналогічні значенням, отриманим у дослідженні біоеквівалентності Тризивіру у здорових добровольців.

У дослідженні біоеквівалентності порівнювали Тризивір з комбінованим застосуванням ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. Вивчали також вплив їжі на швидкість та ступінь абсорбції. Була показана біоеквівалентність Тризивіру та комбінації ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. При прийманні їжі знижувалася швидкість абсорбції Тризивіру, проте ступінь абсорбції не змінювався. Виявлені зміни не вважаються клінічно значущими, Тризивір можна застосовувати незалежно від приймання їжі.

Розподіл: у дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину, абакавіру та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,30, 0,89 і 1,60 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв’язування зидовудину з білками плазми становить від 34 % до 38 %. Ступінь зв’язування з білками абакавіру у терапевтичних концентраціях низький або помірний (близько 49%).

Ламівудин, абакавір та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають спинномозкової рідини (СМР). Середнє співвідношення кількості СМР/сироватка для ламівудину та зидовудину через 2 – 4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,50 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Дослідження ВІЛ-інфікованих пацієнтів показали високий ступінь проникнення абакавіру у спинномозкову рідину, при цьому AUC (площа під кривою концентрація/час) у спинномозковій рідині становила від 30 до 44 % рівня у плазмі.

Метаболізм: метаболізм ламівудину – вторинний шлях його виведення. Ламівудин виводиться, головним чином, шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5 – 10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі.

50–80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який присутній як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається 3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Абакавір метаболізується, головним чином, у печінці, менше 2 % призначеної дози виводиться нирками у незміненому стані. Основні шляхи метаболізму – алкогольдегідрогеназний шлях та глюкуронізація з утворенням 5’-карбоксильної кислоти та 5’-глюкуроніду; 66 % введеної дози виводиться з сечею.

Виведення: період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться препарат, головним чином, нирками (більше 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібне зниження дози ламівудину (див. “Спосіб застосування та дози”).

При внутрішньовенному введенні зидовудину середній кінцевий період напіввиведення з плазми становить 1,1 години, а середній системний кліренс становить 1,6 л/год/кг. Передбачуваний нирковий кліренс зидовудину становить 0,34 л/год/кг, виведення препарату відбувається шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. При нирковій недостатності концентрація зидовудину підвищується.

Середній період напіввиведення абакавіру – приблизно 1,5 години. Після тривалого застосування абакавіру в дозі 300 мг два рази на добу не відбувається значної кумуляції. Препарат біотрансформується в печінці з подальшим виведенням метаболітів з сечею. Метаболіти та незмінений абакавір виявляються в сечі у кількості приблизно 83 % від призначеної дози; решта виводиться з калом.

 

Показання для застосування.

Лікування ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків віком від 12 років.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза Тризивіру у дорослих та підлітків, старших 12 років, – по 1 таблетці 2 рази на добу.

Тризивір не слід застосовувати у підлітків та дорослих з масою тіла менше 40 кг, оскільки у фіксованих комбінаціях неможливо скоригувати дозу. Тризивір можна застосовувати незалежно від приймання їжі.

Лікування повинно призначатися лікарем, що має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

У випадках, коли потрібно припинити лікування одним із складників Тризивіру або зменшити дозу, можна скористатись формами випуску абакавіру, ламівудину та зидовудину.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з порушеною функцією нирок може виникнути необхідність знизити дозу ламівудину або зидовудину. Тому рекомендується призначати окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину пацієнтам зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну andlt;50 мл/хв).

Порушення функції печінки.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Дозування у хворих похилого віку.

Спеціальних даних з фармакокінетики у пацієнтів, старших 65 років, немає. Рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку падіння рівня гемоглобіну нижче 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л або ж падіння кількості нейтрофілів нижче 1,0 х 109/л. У цьому випадку потрібно використовувати абакавір, ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

 

Побічна дія.

Тризивір містить абакавір, ламівудин та зидовудин. Таким чином, при лікуванні Тризивіром можна очікувати побічних явищ, пов’язаних з цими активними компонентами (див. таблицю нижче). Для багатьох з цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони з активними інгредієнтами, широким спектром інших ліків, які використовуються при лікуванні ВІЛ, чи є результатом самої хвороби. Оцінки профілю безпеки Тризивіру в клінічних дослідженнях все ще не існує.

Гіперчутливість до абакавіру (див. також “Спеціальні застереження”).

У клінічних дослідженнях приблизно у 5 % досліджуваних, що отримували абакавір, розвивалася реакція гіперчутливості, що в окремих випадках закінчилася летально. Вона характеризується симптомами, що вказують на залучення багатьох органів та систем організму. Майже у всіх пацієнтів з реакціями гіперчутливості розвиваються гарячка та/або висип (звичайно плямисто-папульозний або кропив’янка) як складова частина синдрому, однак інколи спостерігаються реакції без висипу та гарячки.

Симптоми можуть спостерігатися у будь-який момент лікування абакавіром, однак звичайно вони проявляються протягом перших 6 тижнів лікування (середній час до початку симптомів – 11 днів).

Явища та симптоми реакції гіперчутливості розглядаються нижче.

Явища, що спостерігаються не менш ніж у 10 % пацієнтів з реакцією гіперчутливості, виділені в тексті жирним шрифтом.

Шкіра: висип (звичайно плямисто-папульозний або кропив’янка).

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки в ротовій порожнині.

Дихальна система: задишка, кашель, біль в горлі, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Різне: гарячка, втомлюваність, загальне нездужання, набряки, лімфоаденопатія, гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Неврологія/психіатрія: головний біль, парестезії.

Гематологія: лімфопенія.

Печінка/підшлункова залоза: підвищення показників функції печінки, печінкова недостатність.

Скелетно-м’язова система: міалгії, рідко міоліз, артралгії, підвищення рівня креатинфосфокінази.

Урологія: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Деяким пацієнтам з гіперчутливістю раніше ставили діагноз захворювань дихальної системи (пневмонія, бронхіт, фарингіт), грипоподібних захворювань, гастроентериту або реакцій на інші препарати. Затримка визначення діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати абакавір або відновлювали його приймання; це викликало появу більш тяжкої реакції гіперчутливості або смерть.

Таким чином, слід завжди мати на увазі можливість реакції гіперчутливості, якщо у пацієнтів спостерігаються вищевказані симптоми. Якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити, застосування Тризивіру або будь-якого іншого препарату, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), не слід розпочинати знову.

При продовженні терапії симптоми реакції гіперчутливості погіршуються, а після відміни абакавіру звичайно проходять.

Повторне призначення абакавіру після реакції гіперчутливості призводить до швидкого поновлення симптомів у межах декількох годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя гіпотензії та смерті. Пацієнти, у яких розвилася реакція гіперчутливості, повинні припинити застосування Тризивіру і більше ніколи не приймати його або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса).

Є поодинокі повідомлення про реакції гіперчутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли припиненню застосування передував один ключовий симптом (наприклад, висип, гарячка, втомлюванність/загальне нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми).

У дуже рідких випадках були описані реакції гіперчутливості при відновленні терапії у пацієнтів, у яких не було раніше симптомів гіперчутливості.

 

Побічні явища, описані у зв’язку із застосуванням окремих компонентів Тризивіру

(Побічні явища, які спостерігаються не менш ніж у 5 % пацієнтів, виділені у тексті.)

Важливо: гіперчутливість до абакавіру описана вище.

 

  
 
 
 Абакавір 
 
 
 Ламівудин 
 
 
 Зидовудин 
 


 
 Серцево-судинна система
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 Кардіоміопатія 
 


 
 Шлунково-кишковий тракт
 
 
 Нудота, блювання, діарея
 
 
 Нудота, блювання, діарея, біль у верхній половині живота
 
 
 Нудота, блювання, анорексія, діарея, біль у животі, пігментація
 слизової оболонки рота, диспепсія та метеоризм
  
 


 
 Кров 
 
 
  
 
 
 Анемія, істинна еритроцитарна аплазія, нейтропенія, тромбоцитопенія
 
 
 Анемія, нейтропенія та лейкопенія
 та апластична анемія (докладно див. нижче), тромбоцитопенія та панцитопенія з
 гіпоплазією кісткового мозку, істинна еритроцитарна аплазія
  
 


 
 Печінка/підшлункова залоза
 
 
 Панкреатит 
 
 
 Транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ),
 підвищення амілази сироватки, панкреатит
 
 
 Захворювання печінки (наприклад,
 тяжка гепатомегалія зі стеатозом), підвищення рівня печінкових ферментів та
 білірубіну в крові, панкреатит
  
 


 
 Метаболічна/ ендокринна системи
  
 
 
 Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/ акумуляція
 жирових відкладень на тілі2
 
 
 Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/акумуляція
 жирових відкладень на тілі2
 
 
 Лактоацидоз1, гіперлактатемія, перерозподіл/акумуляція
 жирових відкладень на тілі2
 


 
 Скелетно-м’язова система
  
 
 
  
 
 
 М’язові розлади, рідко рабдоміоліз, артралгія
 
 
 Міалгія, міопатія
 


 
 Неврологія/ психіатрія
 
 
 Головний біль
 
 
 Головний біль, периферична нейропатія, парестезії
 
 
 Головний біль, безсоння,парестезії, запаморочення, сонливість, втрата
 гостроти розуму, судоми, дратівливість, депресія
  
 


 
 Дихальна система
  
 
 
  
 
 
  
 
 
 Кашель, задишка
 


 
 Шкіра 
 
 
 Висип без системних проявів. Дуже рідко поліморфна ерітема, синдром
 Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз 
 
 
 Висип, алопеція
 
 
 Висип, пігментація нігтів та шкіри, кропив’янка, свербіж, пітливість
  
 


 
 Різне 
 
 
 Гарячка, летаргія, втомлюваність, анорексія
 
 
 Гарячка, нездужання, втомлюваність
 
 
 Нездужання, гарячка, часте сечовипускання, зміни смаку,
 генералізований біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром,
 гінекомастія, астенія
 

 

1 Лактоацидоз – див. “Спеціальні застереження”

 

2Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. “Спеціальні застереження”). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Побічні дії, пов’язані з абакавіром

Багато з наведених вище симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворі з будь-яким із цих симптомів повинні бути ретельно обстежені на наявність у них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Тризивіром через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування Тризивіром можливе лише під безпосереднім контролем лікаря.

Гематологічні побічні явища, пов’язані з зидовудином.

Анемія (що може потребувати трансфузій), нейтропенія, лейкопенія та апластична анемія частіше спостерігаються при застосуванні високих доз (1 200 – 1 500 мг/добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби (особливо з низьким резервом кісткового мозку до початку лікування), а особливо у пацієнтів з кількістю CD4 клітин менше 100/мм3, може виникнути необхідність у зниженні дози або відміні лікування (див. “Спеціальні застереження”).

Нейтропенія частіше спостерігається у тих пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці були низькими на початку лікування зидовудином.

 

Протипоказання.

Застосування Тризивіру протипоказане пацієнтам з відомою гіперчутливістю до препарату або будь-якого з його компонентів (абакавіру, ламівудину чи зидовудину), а також до будь-якого допоміжного складника препарату.

Тризивір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Враховуючи наявність у складі препарату зидовудину, Тризивір протипоказаний пацієнтам з рівнем нейтрофілів нижче 0,75 х 109/л або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л.

 

Передозування.

• Тризивіру не описане. Після гострого передозування

зидовудину або ламівудину не спостерігалося специфічних симптомів або явищ, крім тих, що описані в розділі побічних ефектів. Смертельних випадків не було, всі пацієнти одужали. Одноразові дози до 1200 мг і добові дози до 1800 мг абакавіру застосовувалися у пацієнтів в ході клінічних досліджень. Жодних несподіваних побічних реакцій не було описано. Вплив більш високих доз не відомий.

У випадку передозування пацієнт повинен бути під наглядом з метою виявлення токсичності, при необхідності проводиться стандартна підтримуюча терапія. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча цей метод достатньо не вивчений. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. Невідомо, чи виводиться абакавір за допомогою перитонеального діалізу та гемодіалізу.

За більш детальною інформацією лікар може звернутись до інструкцій для медичного застосування ламівудину, абакавіру та зидовудину.

 

Особливості застосування.

Гіперчутливість до абакавіру (див. “

Побічна дія.

• ).

У клінічних дослідженнях приблизно у 5 % хворих, що отримували абакавір, розвивалися реакції гіперчутливості, що в одиничних випадках завершилися летально.

Прояви

Реакція гіперчутливості характеризується проявом симптомів поліорганного ураження. У більшості пацієнтів частиною синдрому є гарячка та/або висип. Деякі інші симптоми гіперчутливості можуть включати втомлюваність, нездужання, шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, а також симптоми з боку дихальної системи, такі як задишка, біль у горлі або кашель та поява змін при рентгенологічному обстеженні (головним чином, локалізованих інфільтратів). Симптоми реакції гіперчутливості можуть проявитися в будь-який момент лікування абакавіром, однак звичайно вони спостерігаються протягом перших шести тижнів терапії. При продовженні лікування симптоми погіршуються і можуть бути небезпечними для життя. Після відміни абакавіру явища звичайно проходять.

Лікування

Пацієнти, у яких розвинулися явища або симптоми гіперчутливості, повинні негайно звернутися до лікаря. Якщо діагностована реакція гіперчутливості, Тризивір необхідно негайно відмінити. Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), ні в якому разі не можна призначати знову після реакції гіперчутливості, оскільки протягом декількох годин можуть розвинутися більш тяжкі симптоми, що призведуть до небезпечної для життя гіпотензії та смерті.

Щоб уникнути затримки у постановці діагнозу і звести до мінімуму ризик небезпечної для життя реакції гіперчутливості, Тризивір завжди слід відміняти у випадках, коли не можна виключити гіперчутливість, навіть якщо можливий інший діагноз (захворювання дихальної системи, грипоподібні хвороби, гастроентерит або реакція на інші препарати). Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), не можна призначати знову, навіть якщо після повторного призначення альтернативних препаратів спостерігається рецидив симптомів.

Упаковка Тризивіру містить попереджуючу карту з інформацією для пацієнтів про реакцію гіперчутливості.

Окремі міркування щодо припинення терапії Тризивіром

Якщо лікування Тризивіром було відмінене і розглядається питання про відновлення лікування, слід оцінити причину відміни для того, щоб переконатися, що у пацієнта не було симптомів реакції гіперчутливості. Якщо не можна виключити реакцію гіперчутливості до Тризивіру або будь-якого іншого препарату, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), лікування відновлювати не можна.

Отримані окремі повідомлення про реакцію гіперчутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли відміні передував окремий ключовий симптом (наприклад, висип, гарячка, втомлюваність/нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми). Якщо приймається рішення про відновлення застосування Тризивіру у цих пацієнтів, це можна робити лише під безпосереднім контролем лікаря.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передували симптоми гіперчутливості. Поновлення лікування Тризивіром цих пацієнтів можливо лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно.

Фактори ризику

Аналіз клінічних факторів ризику розвитку реакцій гіперчутливості до абакавіру показав, що цей ризик у пацієнтів негроїдної раси наполовину менший, ніж у представників інших расових груп разом. Додатково, за даними ретроспективного фармакодинамічного дослідження методом випадок-контроль були ідентифіковані генетичні ризик-фактори, пов’язані з виникненням гіперчутливості до абакавіру. У хворих з підозрою на реакції гіперчутливості до абакавіру частіше виявлявся алельний ген HLA-B5701 порівняно з тими, хто такої реакції не мав.

 

Розподіл пацієнтів за наявністю у них алельного гену HLA-B5701.

 

 Раса або
 етнічна група пацієнта
 
 
 Випадки з
 підозрою на реакції гіперчутливості
 
 
 Контрольна
 група без реакцій гіперчутливості
 


 
 Европейська
 
 
 222/444 (50 %)
 
 
 11/486 (2 %)
 


 
 Африканська
 
 
 4/50 (8 %)
 
 
 1/67 (2 %)
 


 
 Латиноамериканська
 
 
 14/63 (22 %)
 
 
 0/70 (0 %)
 

 

Ця генетична асоціація не вивчалась у проспективних клінічних дослідженнях. Клінічний діагноз очікуваної гіперчутливості до абакавіру залишається основою для прийняття клінічного висновку. Тому дуже важливим є постійна відміна застосування абакавіру та не відновлення його застосування у разі, якщо неможливо виключити розвиток гіперчутливості, незалежно від наявності або вітсутності алельного гену HLA-B5701.

Обов’язкова інформація для пацієнтів

Особа, що призначає препарат, повинна переконатися, що пацієнт володіє наступною інформацією відносно реакції гіперчутливості:

пацієнти повинні знати про можливу реакцію гіперчутливості до абакавіру, яка може призвести до небезпечних для життя наслідків або смерті;

пацієнти, у яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть бути пов’язані з реакцією гіперчутливості, повинні негайно звернутися до лікаря;

пацієнти, що страждають на гіперчутливість до абакавіру, повинні знати, що вони ні в якому випадку не повинні приймати Тризивір або будь-який інший препарат, що містить абакавір (Зіаген, Ківекса), знову;

щоб уникнути повторного приймання Тризивіру, пацієнтів, у яких спостерігалася реакція гіперчутливості, слід попросити повернути решту таблеток в аптеку;

пацієнти, які припинили приймання Тризивіру з будь-якої причини, особливо через можливі побічні реакції або захворювання, повинні проконсультуватися з лікарем перед відновленням лікування;

кожному пацієнту слід нагадати прочитати інструкцію, вкладену в упаковку Тризивіру. Пацієнтів слід попросити вийняти попереджувальну карту, що міститься в упаковці, і завжди мати її при собі.

Лактатоацидоз/ тяжка гепатомегалія із стеатозом.

Лактат-ацидоз і тяжка гепатомегалія із стеатозом аж до летальних випадків описані у зв’язку з застосуванням антиретровірусних нуклеозидних аналогів у вигляді монотерапії або комбінації, в тому числі абакавіру, ламівудину та зидовудину, для лікування ВІЛ-інфекції. Більшість з цих випадків спостерігалася у жінок.

Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактоацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове немотивоване зменшення маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (задишка і тахіпное).

Тризивір слід з обережністю застосовувати для лікування всіх хворих, особливо хворих з підвищеним ризиком захворювання печінки. Лікування Тризивіром слід припинити при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак, які навіть ймовірно можуть бути пов’язані з розвитком лактоацидозу або гепатотоксичності (що може включати гепатомегалію та стеатоз навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ).

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона), зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи – різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні не відомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Гематологічні побічні реакції

Анемія, нейтропенія та лейкопенія (звичайно вторинна відносно нейтропенії) можуть розвиватися у пацієнтів, що отримують зидовудин. Це частіше спостерігається при застосуванні високих доз зидовудину (1 200 – 1 500 мг/добу) та у пацієнтів з поганим резервом кісткового мозку до початку захворювання, особливо при пізніх стадіях ВІЛ-хвороби. Тому необхідно ретельно стежити за гематологічними показниками (див. “

Протипоказання.

• ) пацієнтів, що отримують Тризивір.

Гематологічні явища звичайно спостерігаються не раніше четвертого – шостого тижня лікування. У пацієнтів з пізніми симптоматичними стадіями ВІЛ-хвороби звичайно рекомендують проводити аналізи крові не рідше одного разу на два тижні в перші три місяці лікування і не рідше одного разу на місяць згодом. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні явища спостерігаються рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна проводити рідше, наприклад, раз на один – три місяці.

Якщо під час лікування Тризивіром розвиваються тяжка анемія або мієлосупресія, або у випадку виснаження резервів кісткового мозку (наприклад, гемоглобін andlt;9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів andlt;1,0 х 109/л), може бути необхідна додаткова корекція дози зидовудину (див. “Спосіб застосування та дози”). Оскільки корекція дози Тризивіру неможлива, слід застосовувати окремі препарати зидовудину, абакавіру та ламівудину.

Панкреатит

У пацієнтів, що застосовували абакавір, ламівудин та зидовудин, зрідка реєструвалися випадки панкреатиту. Однак залишається невідомим, чи були ці випадки пов’язані з застосуванням препаратів, чи з самим ВІЛ-захворюванням. Лікування Тризивіром слід негайно припинити, якщо клінічні явища, симптоми чи лабораторні показники вказують на можливість панкреатиту.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В

Клінічні дослідження та досвід затосування ламівудину показують, що у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В можуть спостерігатися клінічні чи лабораторні ознаки рецидиву гепатиту після відміни ламівудину; це може мати більш тяжкі наслідки у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки. Якщо Тризивір відміняють у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, слід розглянути питання про періодичне моніторування показників функції печінки та маркерів реплікації вірусу гепатиту В.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загостреня симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та розпочати їх лікування за необхідності.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на застосування Тризивіру або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Передача інфекції

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зіаген, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Супутні препарати

Пацієнтів слід застерегти від одночасного самостійного застосування інших препаратів (див. “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• ).

Корекція дози

У разі необхідності корекції дози слід призначити окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину. У цьому випадку лікар повинен звернутися до окремої інформації про ці препарати.

Вагітність

Безпека застосування Тризивіру в період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах застосування ламівудину, абакавіру і зидовудину асоціювалося з рядом змін. Тому застосування Тризивіруу в період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялось про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих подій з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за можливості не годувати груддю своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. Ламівудин та зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці. Вважають, що абакавір також секретується в грудне молоко, однак цей факт не підтверджений. Матерям, що лікуються Тризивіром, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.

Фертильність

Немає даних про вплив абакавіру, ламівудину та зидовудину на жіночу фертильність. Було встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вплив на здатність керувати автомобілем та управляти іншими механізмами

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який шкідливий вплив. Але для визначення здатності виконувати ці функції треба брати до уваги клінічний стан пацієнта та профіль побічних ефектів Тризивіру.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Клінічні дослідження свідчать, що не існує клінічно значущих взаємодій між абакавіром, зидовудином та ламівудином. Оскільки Тризивір містить абакавір, ламівудин та зидовудин, будь-які взаємодії, виявлені для кожного з цих препаратів, можуть спостерігатися і для Тризивіру.

Взаємодії, перераховані нижче, не можуть вважатися вичерпними, однак представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Взаємодії стосовно абакавіру.

Судячи з результатів експерименту in vitro та відомих шляхів метаболізму абакавіру, можливість взаємодій абакавіру з іншими препаратами, пов’язаних з Р450, незначна. Абакавір не виявляє здатності пригнічувати метаболізм, що здійснюється ферментом цитохрому Р450 3А4. In vitro було також встановлено, що абакавір не пригнічує ферменти CYP 3A4, CYP 2C9 або CYP 2D6. Індукція печінкового метаболізму в клінічних дослідженнях не спостерігалася. Таким чином, існує незначна можливість взаємодій з антиретровірусними інгібіторами протеаз та іншими препаратами, що метаболізуються більшістю ферментів Р450.

Етанол. Метаболізм абакавіру порушується при одночасному застосуванні етанолу, що призводить до збільшення AUC абакавіру приблизно на 41%. Ці дані не вважаються клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 600 мг абакавіру два рази на добу з метадоном призвело до зниження Cmax абакавіру на 35% і затримки tmax на одну годину, однак AUC залишалася незмінною. Зміни фармакокінетики абакавіру не вважаються клінічно значущими. У цьому дослідженні абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Ця зміна не розглядається як клінічно значуща для більшості пацієнтів, проте у деяких випадках може бути необхідною корекція дози метадону.

Ретиноїди. Ретиноїдні сполуки, такі як ізотретиноїн, виводяться за участю алкогольдегідрогенази. Взаємодії з абакавіром можливі, але не вивчені.

Взаємодії стосовно ламівудину.

Вірогідність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину у незміненому стані. Можливість взаємодій з іншими одночасно застосовуваними препаратами слід мати на увазі, особливо у випадках, коли основним шляхом виведення є нирковий.

Триметоприм. Використання триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг (ко-тримоксазолу) збільшує на 40 % рівень ламівудину завдяки триметоприму. Але, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ). Ламівудин не впливає на фармакокінетику

триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчався.

Залцитабін. Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Тризивір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Взаємодії стосовно зидовудину.

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Ламівудин. Одночасне застосування зидовудину з ламівудином призводить до збільшення концентрації зидовудину на 13% та Сmax на 28 %. Однак його загальний рівень суттєво не змінюється. Ці зміни не впливають на безпеку пацієнта, тому корекція дози не потрібна. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн. При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений його рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну у крові хворих, що приймають Тризивір та фенітоїн.

Пробенецид. Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину через пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) у присутності пробенециду зменшується.

Рибавірин. Нуклеозидний аналог рибавірин in vitro є антагоністом противірусної активності зидовудину, тому слід уникати одночасного застосування Тризивіру з цим медичним препаратом.

Рифампіцин. Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34%. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин. Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні цих препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з Тризивіром.

Інші препарати, включаючи, але не вичерпно, ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон і ізопринозин, можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому треба з обережністю застосовувати ці препарати у комбінації з Тризивіром, особливо для тривалого лікування.

Одночасне застосування, здебільшого в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад, пентамідин для системного застосування, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Тризивіру та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторування функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи декількох складників терапії.

Враховуючи, що у пацієнтів, які одержують Тризивір, можуть розвиватись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

 

Умови та термін зберігання.

Термін зберігання – 2 роки. Зберігати при температурі не вище 30° С у недоступному для дітей місці.