Інструкція для медичного застосування препарату ТРАВАТАН®

міжнародна та хімічна назви:

• травопрост; ізопропіл (Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-дигідрокси-2-[(1

E,3R)-3-гідрокси-4-[a,a,a-трифлуоро-m-толіл)окси]-1-бутеніл]циклопентил]-5-гептеноат;

основні фізико-хімічні властивості:

• безбарвний прозорий розчин;

склад:

1 мл розчину містить 40 мкг травопросту;

допоміжні речовини: бензалконію хлорид, поліоксіетильована гідрогенізована касторова олія 40 (HCO-40), трометамол, динатрію едетат, кислота борна (E284), маніт (E421), натрію гідроксид та/або кислота соляна (для регулювання рН), вода очищена.

Форма випуску.

• Краплі очні.

Фармакотерапевтична група.

• Антиглаукомні препарати. Код АТС S01EX.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Травопрост, аналог F2a простагландину, є його повним агоністом, який має високу селективність та високий ступінь спорідненості з FP рецепторами простагландину, він знижує внутрішньоочний тиск, збільшуючи відтік внутрішньоочної рідини. Зниження внутрішньоочного тиску починається через 2 години після введення препарату, а максимальний ефект досягається через 12 годин. Гіпотензивна дія зберігається протягом як мінімум 24 годин.

Точний механізм дії, завдяки якому травопрост знижує внутрішньоочний тиск, не був цілком вивчений. Як і при застосуванні інших аналогів простагландинів, травопрост здатний збільшувати увеосклеральний відтік.

Потенційна дія травопросту на приплив крові до очного нерва була вивчена на кроликах, оскільки знижений приплив крові може бути компонентом етіології глаукоми. Травопрост, навпаки, істотно збільшував приплив крові до очного нерва у кроликів після 7 днів місцевого застосування в око (1,4 мкг один раз на добу).

Ніяких змін функції сітківки не було виявлено при оцінці електроретинограми при введенні разової підшкірної дози (100 мкг/кг) травопросту кроликам, яким вона проводилась через годину або через тиждень після введення дози.

Офтальмологічна і системна токсичність травопросту була вивчена на декількох видах тварин. У цілому, травопрост добре переносився із запасом безпеки між клінічною офтальмологічною дозою і системною токсичністю як мінімум 250 разів.

Токсичність разової дози низька, були відсутні будь-які істотні фармакотоксичні ефекти у щурів при внутрішньовенній дозі 10 мг/кг, що приблизно у 2500 разів перевищує терапевтичну дозу і більш ніж у 13000 разів можливий вплив вмісту одного флакона препарату. Шестимісячне дослідження токсичності на щурах при підшкірному введенні встановило гіперостоз та/або ендостальний фіброз від слідів до слабого прояву при 30 і 100 мкг/кг та відсутність ефектів при дозі, яка становить 10 мкг/кг на добу (перевищує у 200 разів терапевтичну дозу). Аналогічні результати були отримані при 100 мкг/кг на добу після дворічного дослідження препарату на щурах. Місцеве введення травопросту в праве око мавпи в концентраціях більше 0,012% двічі на день протягом року не спричинювало системної токсичності.

Дослідження токсичного впливу на репродуктивну функцію були проведені на щурах, мишах і кроликах при системному способі введення. Результати відносилися до активності агоністу FP рецепторів у матці, пов’язаної з ранньою смертністю ембріона, втратою плоду після імплантації, токсичністю для плоду. У вагітних щурів системне введення травопросту в дозах, що у 200 разів перевищували терапевтичну, у період органогенезу призвело до збільшення числа пороків розвитку. Низькі рівні радіоактивності були виміряні в амніотичній рідині і тканинах плоду вагітних самок щурів, яким вводили 3Н-травопрост. Дослідження репродуктивної функції і розвитку продемонстрували сильний вплив на втрату плоду з високим відсотком випадків у самок щурів і мишей (180 пг/мл і 30 пг/мл у плазмі крові відповідно) при дозах, що у 1,2 – 6 разів перевищували терапевтичну (більше 25 пг/мл).

У дослідженнях офтальмологічної токсичності на мавпах введення травопросту в дозі 0,45 мкг двічі на добу спричинювало збільшення очної щілини.

Канцерогенність

Дворічне біодослідження, в якому щурам і мишам вводили травопрост підшкірно в дозах 100 мкг/кг на добу (у 2500 разів вище терапевтичної дози), не дало доказів канцерогенної дії. Спостерігалося деяке статистичне збільшення числа пухлин, однак вони були визнані випадковими і такими, що не пов'язані із застосуванням травопросту.

Мутагенність

Травопрост не чинив мутагенного впливу на бактерії у тесті з лімфомою мишей ні в мікронуклеарних тестах на мишах, ні в тесті на хромосомну аберацію у щурів. В іншому тесті з лімфомою мишей мутагенність була сумнівною в одному з двох експериментів у присутності, а не за відсутності активуючих ферментів.

Фармакокінетика. Травопрост належить до ефірних проліків. Він абсорбується через рогівку, де ізопропіловий ефір гідролізується до активної вільної кислоти. Дослідження на кроликах показали, що пікові концентрації 20 нг/мл вільної кислоти у внутрішньоочній рідині досягаються через 1 – 2 години після місцевого введення ТРАВАТАНу®. Концентрації лікарської речовини у внутрішньоочній рідині знижуються з періодом напіввиведення приблизно 1,5 години.

Метаболізм є основним шляхом виведення як травопросту, так і активної вільної кислоти. Шляхи системного метаболізму паралельні шляхам метаболізму ендогенного простагландину F2a, які характеризуються відновленням подвійного зв'язку 13–14, окисленням 15-гідроксильної і b-оксидативної ланок верхнього бічного ланцюга.

Місцеве введення травАтану® в око здоровим добровольцям продемонструвало низький системний вплив активної вільної кислоти. Через 10 – 30 хвилин після введення дози спостерігалися пікові концентрації вільної активної кислоти в плазмі крові на рівні 25 пг/мл або менше. Таким чином, рівні речовини в плазмі крові швидко падають до вмісту, який нижчий кількісної межі 10 пг/мл протягом 1 години після введення. Через низькі концентрації у плазмі крові і швидке виведення після місцевого застосування період напіввиведення вільної активної кислоти у людини не визначався.

травАтан® був досліджений на пацієнтах із порушеннями функції печінки (від слабких до серйозних), а також на пацієнтах із порушеннями функції нирок (від слабких до серйозних) - кліренс креатиніну нижчий за 14 мл/хв. Коректувати дозу таким хворим немає необхідності.

Показання для застосування.

• Для зниження підвищеного внутрішньоочного

тиску у хворих на очну гіпертензію або відкритокутову глаукому.

Спосіб застосування та дози.

• Для офтальмологічного застосування.

Дози

Застосування для лікування дорослих, включаючи пацієнтів похилого віку.

По 1 краплі ТРАВАТАНу® в кон’юнктивальний мішок ураженого ока (очей) один раз на день. Оптимальний ефект досягається при введенні дози ввечері.

Після закапування рекомендується нососльозна оклюзія або щільне закриття повіки. Це знижує системну абсорбцію ліків, введених в око, що зменшує ймовірність системних побічних ефектів.

Якщо застосовується більше одного місцевого офтальмологічного засобу, інтервал між їхнім застосуванням повинен становити не менше 5 хвилин.

Якщо відбувається заміна іншого офтальмологічного антиглаукомного засобу на ТРАВАТАН®, застосування іншого препарату припиняють і наступного дня починають застосування ТРАВАТАНу®.

Застосування при порушеннях функції печінки та нирок.

ТРАВАТАН® був досліджений на хворих із порушеннями функції печінки (від слабких до серйозних), а також на пацієнтах із порушеннями функції нирок (від слабких до серйозних) - кліренс креатиніну нижчий за 14 мл/хв.Немає необхідності в коректуванні дози таким пацієнтам.

Спосіб введення

Пацієнт повинен розірвати верхню захисну упаковку безпосередньо перед першим застосуванням. Щоб попередити контамінацію кінчика крапельниці і розчину, необхідно бути обережними та не торкатися повік, прилеглих ділянок або інших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці.

Побічна дія.

• У клінічних дослідженнях на більш ніж 1100 пацієнтах

ТРАВАТАН® вводили двічі на день як монотерапію або допоміжний засіб одночасно з тимололом 0,5%. У жодному з проведених клінічних досліджень не було повідомлень про будь-які серйозні офтальмологічні або системні небажані ефекти, пов'язані із застосуванням ТРАВАТАНу®. Найчастіше надходили повідомлення про таку небажану дію, пов’язану із застосуванням препарату, як гіперемія ока (36,6%), що була слабко вираженою у 92,4% пацієнтів, які повідомили про цей ефект. Число випадків відміни препарату внаслідок гіперемії ока становило 2,3%. У 3-й фазі клінічних досліджень тривалістю від 6 до 12 місяців гіперемія зменшувалася з часом.

При проведенні клінічних досліджень ТРАВАТАНу® були отримані повідомлення про нижченаведені небажані ефекти, які оцінювалися як безперечно, ймовірно або можливо пов'язані з застосуванням препарату. Їхнє виникнення було чи дуже частим (більше 10%), частим (від 1% до 10%; максимальна кількість випадків 4,7%) або поодиноким (від 0,2% до менш 1%). Повідомлення про всі інші ефекти були одиничними, у жодному з них не йшлося про серйозні побічні ефекти та побічні ефекти, пов'язані із застосуванням препарату.

Офтальмологічні ефекти

Дуже часті: гіперемія ока.

Часті: свербіж, дискомфорт (печіння, що минає, або поколювання після закапування), біль в оці, сухість очей, світлобоязнь, відчуття стороннього тіла в оці, опалесценція, знебарвлення райдужної оболонки, преципітати і кератит.

Поодинокі: сльозотеча, помутніння зору, зміна структури вій, кон’юнктивіт, подразнення ока, зниження гостроти зору, ірит, набряк повік, відчуття злипання, блефарит, біль у надбрівних дугах, кон’юнктивальні фолікули, кон’юнктивальні сосочки, утворення лусочок по краям повік, втома очей і увеїт.

Системні ефекти

Організм у цілому

Часті: головний біль.

Серцево-судинна система

Поодинокі: гіпотензія, брадикардія.

Шкіра і придатки:

Рідкі: знебарвлення шкірних покривів періорбітальної ділянки.

Як і при застосуванні інших аналогів простагландинів (дія даного класу), ТРАВАТАН® може поступово змінювати структуру вій того ока, в який інстилюється; подібні зміни спостерігались у більш ніж половини пацієнтів при проведенні клінічних досліджень і містили в собі: збільшення довжини, товщини, пігментації та/або кількості вій. Механізм зміни структури вій і віддалені наслідки цього ефекту на даний час не вивчені.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до травопросту або інших

компонентів препарату.

Передозування.

• При передозуванні ТРАВАТАНу® повинно

бути проведено симптоматичне лікування.

Особливості застосування.

• ТРАВАТАН® може поступово

змінювати колір очей за рахунок збільшення числа меланосом (пігментних гранул) у меланоцитах. Перед початком лікування пацієнти повинні бути проінформовані про можливість необоротної зміни кольору очей. Лікування одного ока може призвести до минущої гетерохромії. Наслідки довготривалого впливу на меланоцити на даний час не відомі. Зміна кольору райдужної оболонки відбувається повільно і може бути непомітною протягом місяців або років. Зміни кольору ока, перш за все, були відмічені у пацієнтів із змішаним кольором райдужної оболонки, наприклад блакитно-карим, сіро-карим, жовто-карим і зелено-карим; однак це явище спостерігалося також і у хворих з карими очима. Як правило, коричнева пігментація навколо зіниці концентрично розходилася до периферії райдужки ураженого ока, однак уся райдужна оболонка або її частина могли набути більш інтенсивного коричневого кольору. Після припинення лікування подальшого збільшення коричневого пігменту в райдужній оболонці не спостерігалося.

У контрольованих клінічних дослідах у 0,4% пацієнтів було відмічено потемніння шкіри повік та/або періорбітальної ділянки у зв'язку із застосуванням ТРАВАТАНу®.

ТРАВАТАН® може поступово змінювати структуру вій ока, в яке застосовується; такі зміни спостерігались у половини пацієнтів при проведенні клінічних дослідів і включали в себе збільшення довжини, густоти і пігментації та/або кількості вій. Механізм зміни структури вій і віддалені наслідки цього ефекту на даний час не відомі.

ТРАВАТАН®, як було продемонстровано в дослідженнях, спричинював незначне розширення очної щілини у мавп. Однак даний ефект не спостерігався при проведенні клінічних дослідів і розглядається як видоспецифічний.

Немає досвіду застосування ТРАВАТАНу® при запальних захворюваннях ока, при неоваскулярній глаукомі, глаукомі з вузьким кутом, закритокутовій або уродженій глаукомі, є лише обмежений досвід застосування при екзофтальмі, пов’язаному із захворюваннями щитовидної залози, при відкритокутовій глаукомі у пацієнтів з псевдофакією, при пігментній або псевдоекзофоліативній глаукомі.

Рекомендується з обережністю призначати ТРАВАТАН® хворим з афакією, псевдофакією та з розривом задньої капсули кришталика і передньокамерною лінзою або у пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку макулярного набряку.

Слід уникати контакту шкіри з ТРАВАТАНом®, оскільки в дослідах на кроликах була продемонстрована трансдермальна абсорбція травопросту.

Бензалконію хлорид, який звичайно використовується як консервант в офтальмологічних препаратах, згідно з повідомленнями, може спричинювати точкову кератопатію та/або токсичну виразкову кератопатію. Оскільки ТРАВАТАН® містить бензалконію хлорид, потрібний ретельний контроль при частому або тривалому лікуванні препаратолм хворих із сухістю очей в ситуаціях, коли ушкоджена рогівка.

Слід з обережністю призначати ТРАВАТАН® пацієнтам з відомими факторами ризику розвитку іриту/увеїту.

Оскільки ТРАВАТАН® містить як консервант бензалконію хлорид, останній може спричинювати подразнення і, як відомо, знебарвлювати м'які контактні лінзи. Тому хворі повинні зняти контактні лінзи, перш ніж закапувати ТРАВАТАН®, і бути проінформовані про те, що необхідно зачекати 15 хвилин після закапування ТРАВАТАНу® і лише тоді вставити контактні лінзи.

Вагітність і лактація.

Вагітність

Відсутні адекватні дані про застосування травопросту вагітними жінками. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну функцію. Потенційний ризик для людини не вивчений. Отже, ТРАВАТАН® не рекомендується застосовувати в період вагітності без очевидної необхідності.

Жінки дітородного віку

ТРАВАТАН® не слід застосовувати жінкам дітородного віку, якщо вони не користуються контрацептивними засобами.

Період лактації

Дослідження на тваринах показали, що травопрост і його метаболіти здатні проникати в грудне молоко, тому застосовувати ТРАВАТАН® у період годування груддю не рекомендується.

Застосування для лікування дітей та підлітків

Ефективність і безпека ТРАВАТАНу® у пацієнтів до 18 років не була доведена, тому не рекомендується його застосування у цих хворих до одержання нових даних.

Вплив на здатність керувати автомобілем або іншими механічними засобами. Як і при застосуванні інших очних крапель, тимчасове затуманення зору або інші візуальні розлади можуть вплинути на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Якщо затуманення зору настає в момент закапування, хворий повинен зачекати, доки зір не стане ясним, лише потім керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Інструкції для застосування

Пацієнт повинен розірвати захисну упаковку безпосередньо перед застосуванням.

Простагландини та їх аналоги є біологічно активними матеріалами і можуть абсорбуватися через шкіру. Тому вагітні або жінки, які мають намір завагітніти, повинні дотримуватись відповідних застережних заходів, щоб запобігти прямому впливу вмісту флакона. При випадковому потраплянні істотної кількості вмісту флакона необхідно негайно ретельно очистити уражену ділянку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Взаємодія ТРАВАТАНу® з іншими

лікарськими засобами не оцінювалась. Дослідження специфічної взаємодії in vitro були проведені з ТРАВАТАНом® і препаратами, які містять тіомерсал. Доказів преципітації не спостерігалось.

Дані щодо застосування ТРАВАТАНу® в комбінації з 0,5% тимололом і обмежені дані щодо застосування в комбінації з бримонідином 0,2%, отримані при проведенні клінічних досліджень, продемонстрували додаткову дію ТРАВАТАНу® при використанні його з цими антиглаукомними препаратами. Відсутні клінічні дані одночасного застосування його з іншими гіпотензивними лікарськими засобами.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати ліки у недоступних для дітей

місцях. Знищити через 4 тижні після першого розкриття флакона. Термін придатності – 3 роки.