Інструкція для медичного застосування препарату ТОБРАДЕКС®

основні фізико-хімічні властивості: суспензія від білого до майже білого кольору;

склад:

• 1 мл суспензії містить тобраміцину 3 мг та дексаметазону 1 мг;

допоміжні речовини: бензалконію хлорид, динатрію едетат, натрію хлорид, натрію сульфат безводний (Е514), тилоксапол, гідроксіетилцелюлоза, кислота сірчана та/або натрію гідроксид (для регулювання рН), вода очищена.

 

Форма випуску.

• Краплі очні.

 

Фармакотерапевтична група.

• Засоби, що застосовуються в офтальмології.

Комбіновані препарати, які містять протизапальні та протимікробні засоби. Код АТС S01C A01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексаметазон

Ефективність кортикостероїдів для лікування протизапальних станів ока добре відома. Кортикостероїди досягають своєї протизапальної дії шляхом пригнічення судинних адгезивних молекул ендотеліальних клітин, циклооксигенази І або ІІ, та виділення цитокінів. В результаті цього зменшується формування медіаторів запалення та пригнічується адгезія лейкоцитів до судинного ендотелію, запобігаючи таким чином їх проникненню у запалені тканини ока. Дексаметазон має протизапальну дію із зменшеними мінералокортикоїдними ефектами порівняно з деякими іншими стероїдами, та є одним з найбільш сильнодіючих протизапальних засобів.

Тобраміцин

Тобраміцин – сильний, швидкодіючий бактерицидний антибіотик з групи аміноглікозидів, що протидіє як грампозитивним, так і грамнегативним мікроорганізмам. Його головна дія спрямована на бактеріальні клітини, пригнічуючи комплекс поліпептидів та синтез у рибосомах.

Загалом дія тобраміцину описана in vitro шляхом визначення мінімальної пригнічувальної концентрації (МПК), що вимірює активність антибіотика проти кожного виду бактерій. Так як МПК тобраміцину дуже низька проти більшості очних патогенних організмів, то він вважається антибіотиком широкого спектра дії. Були визначені критичні значення МПК, що визначають чутливість або резистентність бактеріальної культури до певного антибіотика. Однак при місцевому застосуванні антибіотика у високих концентраціях безпосередньо на місце інфекції визначення критичних значень не придатне.

Більшість мікроорганізмів, які можна було б класифікувати як стійкі шляхом визначення критичних значень при системному застосуванні, насправді добре реагують на місцеве лікування, або можливо призупинити розвиток таких мікроорганізмів, які викликають інфекцію, з метою профілактики.

Під час клінічних досліджень розчин тобраміцину, що застосовувався місцево, виявив ефективність проти багатьох штамів існуючих очних патогенних організмів у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях. Вважається, що деякі з цих очних патогенних організмів є “стійкими”, базуючись на визначенні критичних значень при системному застосуванні. Під час клінічних досліджень було продемонстровано, що тобраміцин є ефективним для лікування поверхневих інфекцій ока проти таких патогенних мікроорганізмів:

Грампозитивні бактерії:

Staphylococcus aureus (чутлива до метициліну або – резистентна*);

Staphylococcus epidermidis (чутлива до метициліну або – резистентна*);

Інші коагуляза-негативні види Staphylococcus;

Streptococcus pneumoniaе (чутлива до пеніциліну або – резистентна *);

Інші види Streptococcus.

• Фенотип резистентності бета-лактамів (тобто

метициліну; пеніциліну), непов’язаний із фенотипом резистентності аміноглікозидів та обидва непов’язані з вірулентністю та фенотипами патогенних організмів. Виявлено, що багато стафілококів, стійких до метициліну, є стійкими до тобраміцину (та інших аміноглікозидних антибіотиків). Однак ці стійкі стафілококові культури (як визначено критичними значеннями МПК) зазвичай з успіхом реагують на лікування тобраміцином, що застосовується місцево.

 Грамнегативні бактерії:

Acinetobacter spp;

Citrobacter spp;

Enterobacter spp;

Escherichia coli;

Haemophilus influenzae;

Klebsiella pneumoniae;

Moraxella spp;

Morganella morganii;

Proteus mirabilis;

Pseudomonas aeruginosa;

Serratia marcescens.

Дослідження чутливості бактерій продемонстрували, що у деяких випадках мікроорганізми, стійкі до гентаміцину, залишаються чутливими до тобраміцину. У значної частини мікрофлори резистентність до тобраміцину ще не розвинулася; проте бактеріальна резистентність може розвинутися під час тривалого застосування.

Можливе виникнення перехресної чутливості до інших аміноглікозидних антибіотиків; в разі виникнення підвищеної чутливості при застосування препарату, слід припинити його застосування та провести відповідне лікування.

Результати доклінічного вивчення безпеки

Дані з системної токсичності активних речовин добре вивчені. Системний вплив тобраміцину при токсичних дозах, які набагато перевищують дозу при місцевому застосуванні в око, може бути пов’язаний із нефротоксичністю та ототоксичністю. Системний вплив дексаметазону може бути пов’язаний з ефектами, що мають відношення до глюкокортикостероїдного дисбалансу. Дослідження токсичності повторних доз очних крапель ТОБРАДЕКС(R) у кролів виявили системні ефекти, пов’язані з кортикостероїдами, але навіть у дозах, що істотно перевищують дозу людини, цей прояв має незначну клінічну релевантність. При використанні ТОБРАДЕКСу(R) у рекомендованих дозах виникнення цих ефектів навряд чи ймовірне.

Мутагенність

Дослідження in vitro та in vivo кожної з активних речовин мутагенної дії не виявили.

Тератогенність

Тобраміцин проникає крізь плаценту в кровообіг плоду та навколоплідні води. Дослідження на тваринах при системному застосуванні вагітними тваринами великих доз тобраміцину під час органогенезу виявили ниркову токсичність та ототоксичність плоду. Інші дослідження, які були проведені на щурах та кроликах, із застосуванням тобраміцину у дозах, вищих за 100 мг/кг/день, при парентеральному введенні (andgt;400 разів за максимальну клінічну дозу), не виявили жодних випадків порушення фертильності або шкідливого впливу на плід.

Було встановлено, що під час досліджень на тваринах кортикостероїди мали тератогенний вплив. Застосування в око 0,1% дексаметазону вагітним кролями призвело до збільшення випадків порушення розвитку плоду та затримки внутрішньоутробного розвитку. Затримка розвитку плоду та збільшення випадків смертності спостерігалися у щурів при тривалій терапії дексаметазоном.

Не було проведено будь-яких досліджень для оцінки канцерогенної дії ТОБРАДЕКСу(R).

Фармакокінетика.

Дексаметазон

Системне всмоктування дексаметазону після місцевого офтальмологічного застосування очних крапель ТОБРАДЕКС(R) низьке. Рівні пікових концентрацій у плазмі крові коливаються від 220 до 888 пг/мл (в середньому 555±217 пг/мл) після закапування однієї краплі ТОБРАДЕКСу(R) в кожне око 4 рази на добу протягом двох послідовних днів.

Дексаметазон виводиться з організму шляхом метаболізму. Приблизно 60% дози виділяється у сечу у вигляді 6-and#946;-гідрогідексаметазону. Незмінений дексаметазон у сечі не був виявлений. Період напіввиведення з плазми відносно короткий, 3-4 години. Дексаметазон приблизно на 77%-84% зв’язується з альбуміном сироватки. Кліренс коливається від 0,111 до 0,225 л/год./кг та об’єм розподілу коливається від 0,576 до 1,15 л/кг. Біодоступність при пероральному застосуванні становить приблизно 70%.

Тобраміцин

Системне всмоктування тобраміцину після місцевого офтальмологічного застосування очних крапель ТОБРАДЕКС(R) низьке. Рівні концентрації тобраміцину у плазмі не піддавалися кількісному визначенню у 9 з 12 пацієнтів, що застосовували очні краплі ТОБРАДЕКС(R) у кожне око 4 рази на день протягом двох послідовних днів. Найбільший вимірюваний рівень складав 0,25 мкг/мл, що у 8 разів нижче, ніж концентрація 2 мкг/мл, яка, як відомо, знаходиться нижче межі ризику виникнення нефротоксичності.

Тобраміцин швидко та екстенсивно екскретується у сечу шляхом гломерулярної фільтрації, головним чином, у незмінному стані. Період напіввиведення з плазми приблизно становить 2 години з кліренсом 0,04 л/год./кг та об’ємом розподілу 0,26 л/кг. Зв’язування білка плазми з тобраміцином незначне, менше 10%. Біодоступність при пероральному застосуванні тобраміцину - низька (andlt;1%).

 

Показання для застосування.

• Запалення очей, чутливі до стероїдів, при

яких показано застосування кортикостероїдів та існує поверхнева бактеріальна інфекція або ризик розвитку бактеріальної інфекції ока (такі, як запалення пальпебральної та бульбарної кон’юнктиви, рогівки та переднього сегмента очного яблука, хронічний увеїт переднього відрізка та ураження рогівки, спричинені хімічними, радіаційними або тепловими опіками, або попаданням сторонніх тіл).

Лікування запальних процесів та профілактика виникнення інфекції після операції видалення катаракти.

 

Спосіб застосування та дози.

• Препарат призначений тільки для

офтальмологічного застосування.

Застосування підлітками та дорослими, включаючи людей похилого віку

Одна або дві краплі закапується у кон’юнктивальний мішок (-ки) кожні 4-6 годин. Під час перших 24-48 годин, дозу можна збільшувати до однієї або двох крапель кожні дві години. Частоту вживання препарату слід поступово зменшувати при поліпшенні клінічних ознак. Слід бути уважним та не припиняти терапію передчасно.

При тяжких захворюваннях – закапати одну або дві краплі кожну годину доти, доки запалення не буде під контролем, та поступово зменшити частоту застосування до однієї або двох крапель кожні дві години протягом 3 днів; після цього, закапувати одну-дві краплі кожні 4 години протягом 5-8 днів, та наприкінці, одну-дві краплі кожного дня протягом 5-8 останніх днів, в разі необхідності.

Після операції по видаленню катаракти, доза складає одну краплю, що закапується чотири рази на день, починаючи від дня здійснення операції та продовжуючи протягом 24 днів. Лікування можна розпочати на день раніше операції з однієї краплі 4 рази на день, продовжуючи закапувати по одній краплі після операції, та потім 4 рази на день протягом 23 днів. Якщо необхідно, частоту застосування препарату можна збільшити до однієї краплі кожні дві години протягом перших двох днів терапії.

Рекомендується постійно контролювати внутрішньоочний тиск.

Після інстиляції рекомендується щільне закриття повік або нососльозова оклюзія. Це знижує системну абсорбцію ліків, введених в око, що знижує вірогідність виникнення системних побічних ефектів.

 

Побічна дія.

• У клінічних дослідженнях понад 600 пацієнтів

лікувалися очними краплями ТОБРАДЕКС(R), які вводили до 6 разів на день. Під час проведення клінічних досліджень не було повідомлень про будь-які серйозні офтальмологічні або системні побічні дії, пов’язані із застосуванням препарату. Найчастішою побічною дією, пов’язаною з лікуванням, про яку повідомлялося, було відчуття дискомфорту в очах (1,7%).

При проведенні клінічних досліджень очних крапель ТОБРАДЕКС(R) були отримані повідомлення про наступні побічні дії, які оцінювалися як безперечно, ймовірно або можливо пов’язані з лікуванням. Їхнє виникнення було або частим (1,7%), або незначним (менш ніж 1,0%-0,5%).

Офтальмологічні ефекти

Часті: дискомфорт в очах (тимчасове печіння або поколювання після закапування).

Рідкі: свербіж очей, підвищення внутрішньоочного тиску, гіперемія очей, точковий кератит, еритема, підвищене сльозовиділення, набряк та свербіж повік.

Системні ефекти

Не було повідомлень про будь-які часті або поодинокі побічні ефекти, пов’язані із застосуванням очних крапель ТОБРАДЕКС(R).

Аналіз усіх спонтанних повідомлень про побічні дії у постмаркетинговий період з часу виведення очних крапель ТОБРАДЕКС(R) на ринок, продемонстрував, що непотрібно вносити жодних змін до даних з безпеки, які ґрунтуються на оцінці усіх офтальмологічних, системних та фармакологічних класифікованих ефектах.

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активних речовин або до

будь-якого з компонентів препарату.

Епітеліальний кератит, спричинений вірусом herpes simplex (деревоподібний кератит); коров’яча та вітряна віспа та інші вірусні захворювання рогівки та кон’юнктиви. Мікобактеріальні інфекції ока, спричинені, але які не обмежуються, кислотостійкими бактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae або Mycobacterium avium.

Грибкові захворювання структур ока.

Нелікована гнійна інфекція ока.

 

Передозування.

• Можливі клінічні ознаки та симптоми передозування

ТОБРАДЕКСу(R) (точковий кератит, еритема, підвищене сльозовиділення, набряк та свербіж повік) можуть бути подібними до побічних дій, що спостерігалися у деяких пацієнтів.

У разі передозування ТОБРАДЕКСу(R) при місцевому застосуванні вимити надлишок препарату з ока (очей) теплою водою.

 

Особливості застосування.

• Тривале застосування (тобто

довше, ніж максимальна тривалість лікування, що здійснювалось при клінічних дослідженнях [24 дні]) або збільшення частоти прийому може призвести до очної гіпертензії/глаукоми з ушкодженням зорового нерва та погіршенням гостроти зору та поля зору, а також до утворення субкапсулярної катаракти задньої камери ока. У чутливих пацієнтів може підвищитися внутрішньоочний тиск навіть після застосування звичайних доз.

Спостерігався розвиток вторинної інфекції після використання комбінації стероїдів та протимікробних засобів. Грибкові інфекції рогівки особливо активно розвиваються при тривалому застосуванні стероїдів. Слід враховувати можливість грибкової інвазії при будь-якому стійкому утворенні виразок рогівки, де використовувалося лікування стероїдами. Вторинна бактеріальна інфекція ока може також виникнути у разі пригнічення реакції організму на інфекцію. Присутність кортикостероїдного лікування може маскувати або посилювати активність гострих гнійних інфекцій ока. Відомо, що при наявності захворювань, що призводять до витончення рогівки або склери, застосування місцевих стероїдів може спричинити перфорацію.

У деяких пацієнтів може з’явитися чутливість до аміноглікозидів, що застосовуються місцево, яка зазвичай проявляється свербежем повік, припухлістю, еритемою кон’юнктиви. У разі виникнення реакції підвищеної чутливості, слід припинити застосування препарату .

Кортикостероїди, що застосовуються місцево в очі, можуть уповільнювати загоєння ран рогівки.

Так як ТОБРАДЕКС(R) очні краплі містять бензалконію хлорид в якості консерванту, це може призвести до подразнення, а також відомо, що даний консервант може знебарвити м’які контактні лінзи. Таким чином, перед застосуванням препарату ТОБРАДЕКС(R), пацієнти повинні зняти контактні лінзи та повинні бути проінформовані про те, що необхідно зачекати 15 хвилин після інстиляції ТОБРАДЕКСу(R), перш ніж вставляти контактні лінзи.

Пацієнтам слід порадити не носити контактні лінзи при наявності очної інфекції.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Як і у випадку застосування інших очних крапель, тимчасова нечіткість зору або інші порушення зору можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або механізмами. Якщо нечіткість зору виникає під час закапування, пацієнту необхідно зачекати доти, доки зір проясниться, перш ніж керувати автотранспортом або механізмами.

Вагітність та лактація. Безпека застосування препарату протягом періоду вагітності та лактації у людей не була встановлена.

Вагітність

Не проводилося будь-яких адекватних добре контрольованих досліджень ТОБРАДЕКСу(R) на вагітних жінках. Дослідження аміноглікозидів (включаючи тобраміцин) вагітними жінками при пероральному та парентеральному введенні не виявило будь-якого ризику для плоду. Однак, незважаючи на це, аміноглікозиди проникають крізь плаценту, тому у випадку застосування аміноглікозидів під час вагітності слід взяти до уваги їх вплив на плід або на новонародженого малюка. Хоча й немає переконливих доказів, що аміноглікозиди мають тератогенний, ототоксичний або нефротоксичний вплив на плід, слід зважити на можливість виникнення цих ефектів. Див. розділ “Результати доклінічного вивчення безпеки” відносно досліджень на вагітних тваринах.

ТОБРАДЕКС(R) слід застосовувати під час вагітності тільки тоді, коли потенційна користь від застосування препарату переважатиме над потенційним ризиком для плоду.

Жінки, що годують груддю

При системному лікуванні тобраміцин потрапляє у молоко людини у кількості, що становить ризик виникнення шкідливого впливу на дитину. Системне введення кортикостероїдів призводить до їх появи в грудному молоці людини і може пригнічувати ріст, впливати на продукцію ендогенних кортикостероїдів або викликати інші небажані ефекти.

 Невідомо, чи може місцеве застосування крапель ТОБРАДЕКС(R) спричинювати системну абсорбцію, достатню для появи визначених кількостей препарату в грудному молоці.

При місцевому застосуванні ТОБРАДЕКСу(R) системний прояв низький, тому ризик вважається малим, але його слід брати до уваги при призначенні цього препарату жінкам, що годують груддю.

Оскільки більшість лікарських засобів потрапляє у молоко людини, слід розглянути можливість тимчасового припинення годування груддю на час застосування ТОБРАДЕКСу(R).

Застосування у дітей.

Були отримані дані, підтверджуючі безпеку та ефективність застосування препарату у дітей віком від 1 року, яким закапували препарат протягом 7 днів для лікування зовнішніх запалень ока, що мали бактеріальне походження. Можна застосовувати у дітей, що потребують операції по видаленню катаракти.

Застосування при порушеннях функції печінки та нирок.

ТОБРАДЕКС(R) не досліджувався для цієї категорії пацієнтів. Однак, через низьку системну абсорбцію тобраміцину та дексаметазону після місцевого застосування препарату, немає необхідності в коректуванні дози.

 

ІНСТРУКЦІЯ для застосування.

Перед використанням флакон слід добре струснути.

Щоб попередити забруднення кінчика крапельниці та суспензії, необхідно бути обережним і не торкатися повік, прилеглих ділянок або інших поверхонь кінчиком флакона-крапельниці.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Не було проведено будь-яких спеціальних

досліджень очних крапель ТОБРАДЕКС(R) щодо їх взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Були повідомлення про взаємодію окремих компонентів після системного застосування. Проте системна абсорбція тобраміцину та дексаметазону настільки низька, що ризик будь-якої взаємодії мінімальний.

У разі супутньої терапії з використанням інших місцевих офтальмологічних препаратів слід дотримуватись інтервалу 10 хвилин між їх застосуванням.

 

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі не вище 250С.

Не заморожувати. Термін придатності – 2 роки. Зберігати флакон у вертикальному положенні у місцях, недоступних для дітей. Тримати флакон щільно закритим. Термін зберігання після першого відкриття флакону - 4 тижні.