Інструкція для медичного застосування препарату ТЕГРЕТОЛ®

міжнародна та хімічна назви:

• carbamazepine;

5-карбамоїл-5Н-дибенз[b,f]азепін;

основні фізико-хімічні властивості:

• круглі, плоскі таблетки білого кольору зі

скошеними краями; на одній стороні маркування “CG” на іншій – “G/K”, (є риска);

склад:

• 1 таблетка містить 200 мг карбамазепіну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію карбоксиметилцелюлоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

Форма випуску.

• Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

• Протиепілептичні засоби. Похідні карбоксаміду.

Код АТС N03 AХ01.

Фармакологічні властивості.

• Як протисудомний засіб Тегретол ефективний при

фокальних (парціальних) судомних нападах (простих і комплексних), що супроводжуються або не супроводжуються вторинною генералізацією, при генералізованих тоніко-клонічних судомних нападах, а також при комбінації вказаних типів нападів.

У клінічних дослідженнях при застосуванні Тегретолу як монотерапії у пацієнтів з епілепсією (особливо у дітей і підлітків), була відзначена психотропна дія препарату, яка частково проявлялася позитивним впливом на симптоми тривожності і депресії, а також зниженням роздратованості та агресивності. За даними ряду досліджень, вплив Тегретолу на когнітивну функцію і психомоторні показники залежав від дози і був або сумнівними, або негативними. В інших дослідженнях був відзначений позитивний вплив препарату на показники, що характеризують увагу, здатність до навчання і запам’ятовування.

Як нейротропний засіб Тегретол ефективний при низці неврологічних захворювань: так, наприклад, він запобігає больовим нападам при ідіопатичній і вторинній невралгії трійчастого нерва. Крім того, Тегретол застосовується для полегшення нейрогенного болю при різних станах, у тому числі при сухотці спинного мозку, посттравматичних парестезіях і постгерпетичній невралгії. При синдромі алкогольної абстиненції Тегретол підвищує поріг судомної готовності (який при цьому стані знижений) і зменшує вираженість клінічних проявів синдрому, таких як збудливість, тремор, порушення ходи. У хворих на нецукровий діабет центрального генезу Тегретол зменшує діурез і відчуття спраги.

Як психотропний засіб Тегретол ефективний при афективних порушеннях, а саме: для лікування гострих маніакальних станів, для підтримуючого лікування біполярних афективних (маніакально-депресивних) розладів (як монотерапія, так і в поєднанні з нейролептичними засобами, антидепресантами або препаратами літію), при шизоафективних психозах, маніакальних психозах, при яких він застосовується у комбінації з нейролептиками, а також при гострій поліморфній шизофренії (rapid cycling episodes). Механізм дії карбамазепіну - активної речовини Тегретолу - з’ясований лише частково. Карбамазепін стабілізує мембрани надто збуджених нервових волокон, інгібує виникнення повторних нейрональних розрядів і знижує синаптичне проведення збуджувальних імпульсів. Встановлено, що головним механізмом дії Тегретолу є запобігання повторному утворенню натрій-залежних потенціалів дії в деполяризованих нейронах шляхом блокади натрієвих каналів. Протисудомна дія препарату в основному зумовлена зниженням вивільнення глутамату і стабілізацією мембран нейронів, у той час як антиманіакальний ефект може бути зумовлений пригніченням метаболізму допаміну і норадреналіну.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після приймання внутрішньо карбамазепін всмоктується майже повністю, хоча і відносно повільно. Після одноразового приймання звичайної таблетки максимальна концентрація у плазмі (Сmax) досягається через 12 годин. Не відзначається клінічно значущих відмінностей у ступені всмоктування активної речовини після застосування різних лікарських форм препарату для приймання внутрішньо. Після одноразового приймання внутрішньо таблетки препарату, що містить 400 мг карбамазепіну, середнє значення Сmax незмінної активної речовини досягає близько 4,5 мкг/мл.

Прийом їжі істотно не впливає на швидкість і ступінь всмоктування карбамазепіну, яка б лікарська форма Тегретолу не застосовувалася.

Рівноважні концентрації препарату в плазмі досягаються в межах 1 - 2 тижнів, що залежить від індивідуальних особливостей метаболізму (аутоіндукція ферментних систем печінки карбамазепіном, гетероіндукція іншими лікарськими засобами, які застосовуються одночасно), а також від стану хворого, дози препарату і тривалості лікування. Спостерігаються суттєві міжіндивідуальні відмінності значень рівноважних концентрацій у терапевтичному діапазоні: у більшості хворих ці значення коливаються від 4 до 12 мкг/мл (17 - 50 мкмоль/л). Концентрації карбамазепін-10,11-епоксиду (фармакологічно активного метаболіту) досягає близько 30% від концентрації карбамазепіну.

Розподіл

Зв’язування карбамазепіну з білками плазми крові досягає 70 - 80%. Концентрація незмінного карбамазепіну у спинномозковій рідині і слині пропорційна частці незв’язаної з білками активної речовини (20 - 30%). Концентрація карбамазепіну у грудному молоці становить 25 - 60% від рівня його у плазмі крові. Карбамазепін проникає через плацентарний бар’єр. Якщо вважати абсорбцію карбамазепіну повною, уявний об’єм розподілу становить 0,8 - 1,9 л/кг.

Метаболізм

Карбамазепін метаболізується в печінці, переважно епоксидним шляхом, внаслідок чого утворюються основні метаболіти - 10,11-трансдіолове похідне та його кон’югат з глюкуроновою кислотою. Основним ізоферментом, який забезпечує біотрансформацію карбамазепіну в карбамазепін-10,11-епоксид, є цитохром Р450 3А4. Внаслідок цих метаболічних реакцій утворюється також і малозначущий метаболіт 9-гідрокси-метил-10-карбамоїлакридан.

Виведення

Після одноразового приймання препарату внутрішньо період напіввиведення незміненого карбамазепіну становить в середньому близько 36 годин, а після повторного приймання препарату - у середньому 16 - 24 години (внаслідок аутоіндукції монооксигеназної системи печінки) залежно від тривалості лікування. У пацієнтів, які одночасно приймають інші препарати, що індукують ту ж саму ферментну систему печінки (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал), період напіввиведення карбамазепіну становить у середньому 9 - 10 годин. Після одноразового приймання внутрішньо 400 мг карбамазепіну 72% прийнятої дози виводиться з сечею і 28% - з калом. Близько 2% прийнятої дози виводяться з сечею у вигляді незмінного карбамазепіну, близько 1% - у вигляді фармакологічно активного 10,11-епоксидного метаболіту і близько 30% - у вигляді кінцевих метаболітів, що утворилися внаслідок епоксидного шляху метаболізму.

Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів

У дітей, внаслідок більш швидкої елімінації карбамазепіну, може знадобитися застосування більш високих доз препарату, із розрахунку на кг маси тіла, у порівнянні з дорослими.

Немає даних, які свідчили б про те, що фармакокінетика карбамазепіну змінюється у пацієнтів похилого віку (у порівнянні з дорослими особами молодого віку).

Даних про фармакокінетику карбамазепіну у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки поки що немає.

Показання для застосування.

Епілепсія

Складні або прості парціальні судомні напади (із втратою або без втрати свідомості) із вторинною генералізацією або без неї.

Генералізовані тоніко-клонічні судомні напади. Змішані форми судомних нападів.

Тегретол звичайно неефективний при малих нападах (petit mal, абсанс) та міоклонічних нападах.

Тегретол можна застосовувати як монотерапію, так і у складі комбінованої терапії.

Гострі маніакальні стани і підтримуюча терапія біполярних афективних розладів з метою профілактики загострень або ослаблення клінічних проявів загострення.

Синдром алкогольної абстиненції.

Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова і нетипова). Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.

Діабетична нейропатія з больовим синдромом.

Нецукровий діабет центрального генезу. Поліурія і полідипсія нейрогормональної природи.

Спосіб застосування і дози. Препарат можна приймати під час, після їди або в проміжках між прийманнями їжі разом з невеликою кількістю рідини.

Епілепсія

У тих випадках, коли це можливо, Тегретол слід призначати у вигляді монотерапії.

Лікування розпочинають із застосування невеликої добової дози, яку в подальшому повільно підвищують до досягнення оптимального ефекту.

Для підбору оптимальної дози препарату може виявитися корисним визначення рівня активної речовини в плазмі крові.

У тому випадку, коли Тегретол додають вже до існуючої протиепілептичної терапії, це слід робити поступово, при цьому дози препаратів, що застосовуються, не змінюють або, при необхідності, коригують.

Для дорослих початкова доза Тегретолу становить по 100 - 200 мг один або два рази на добу. Потім дозу повільно підвищують до досягнення оптимального лікувального ефекту; звичайно він досягається при дозі 400 мг/добу, що розподіляється на 2 - 3 прийоми. Деяким хворим може знадобитися доза Тегретолу, що досягає 1600 мг або навіть 2000 мг на добу.

Для дітей віком 4 роки і молодших рекомендується розпочинати лікування із застосування 20 - 60 мг/добу і підвищувати дозу на 20 - 60 мг через день. У дітей старших 4 років лікування можна розпочинати із застосування 100 мг/добу; дозу підвищують поступово - кожного тижня на 100 мг.

Підтримуючі дози: 10 - 20 мг/кг маси тіла на добу ( у декілька прийомів).

 Вік дитини
 
 
 Добова доза
 


 
 1 - 5 років
 
 
 200 - 400 мг (в 1 - 2 прийоми)
 


 
 6 - 10 років
 
 
 400 - 600 мг ( в 2 - 3 прийоми)
 


 
 11 - 15 років
 
 
 600 - 1000 мг (в 2 - 3 прийоми).
 

Невралгія трійчастого нерва

Початкова доза Тегретолу становить 200 - 400 мг на день. Її повільно підвищують до зникнення больових відчуттів (звичайно до дози по 200 мг 3 - 4 рази на день). Потім дозу поступово знижують до мінімальної підтримуючої. Рекомендована початкова доза для пацієнтів похилого віку становить по 100 мг 2 рази на день.

Синдром алкогольної абстиненції

Середня доза – по 200 мг 3 рази на день. У тяжких випадках протягом перших декількох днів дозу можна підвищити (наприклад, до дози по 400 мг 3 рази на день). При тяжких проявах алкогольної абстиненції лікування розпочинають комбінацією Тегретолу з седативно-снодійними препаратами (наприклад, з клометіазолом, хлордіазепоксидом). Після завершення гострої фази лікування Тегретолом можна продовжувати у вигляді монотерапії.

Нецукровий діабет центрального генезу

Середня доза для дорослих становить по 200 мг 2 - 3 рази на день. У дітей доза препарату повинна бути зменшена відповідно до віку і маси тіла дитини.

Діабетична нейропатія з больовим синдромом

Середня доза Тегретолу становить по 200 мг 2 - 4 рази на день.

Гострі маніакальні стани і підтримуюче лікування афективних (біполярних)

розладів

Добові дози становлять 400 - 1600 мг. Середня добова доза - 400 - 600 мг ( у 2 - 3 прийоми). При гострому маніакальному стані дозу Тегретолу слід підвищувати досить швидко. У разі підтримуючої терапії біполярних розладів з метою забезпечення оптимальної переносимості рекомендується поступове збільшення дози на незначну величину.

Побічна дія.

• Певні типи небажаних реакцій, наприклад, з боку ЦНС

(запаморочення, головний біль, атаксія, сонливість, загальна слабкість, диплопія), шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання) або алергічні шкірні реакції, виникають більш або менш часто, особливо на початку лікування Тегретолом, при застосуванні надто великої початкової дози препарату або при лікуванні хворих похилого віку.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: “дуже часто” - =andgt;10%, “часто” - від =andgt;1% до andlt;10%, “іноді” - від =andgt;0,1% до andlt;1%, “рідко” - від =andgt;0,01% до andlt;0,1%, “дуже рідко” - andlt; 0,01%.

Дозозалежні побічні реакції звичайно минають протягом декількох днів як спонтанно, так і після тимчасового зниження дози препарату. Розвиток побічних реакцій з боку ЦНС може бути наслідком відносного передозування препарату або значних коливань концентрацій активної речовини в плазмі крові. У таких випадках рекомендується моніторувати рівень активної речовини в плазмі крові.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, атаксія, сонливість, загальна слабкість; часто - головний біль, диплопія, порушення акомодації зору (наприклад, затуманення зору); іноді - аномальні мимовільні рухи (наприклад, тремор, “пурхаючий” тремор, дистонія, тик); ністагм; рідко - орофаціальна дискінезія, окорухові порушення, порушення мови (наприклад, дизартрія або нерозбірлива мова), хореоатетоїдні розлади, периферичний неврит, парестезії, м’язова слабкість та симптоми парезу. Роль карбамазепіну як препарату, що викликає або сприяє розвитку злоякісного нейролептичного синдрому, особливо коли він призначається сумісно з нейролептиками, залишається нез’ясованою.

З боку психічної сфери: рідко - галюцинації (зорові або слухові), депресія, втрата апетиту, неспокій, агресивна поведінка, збудження, дезорієнтація; дуже рідко - активація психозу.

З боку шкіри: дуже часто - алергічні шкірні реакції, кропив’янка, яка може бути значно вираженою; іноді - ексфоліативний дерматит, еритродермія; рідко - вовчакоподібний синдром, свербіж; дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, фоточутливість, мультиформна та вузлувата еритема, порушення пігментації шкіри, пурпура, акне, пітливість, випадання волосся. Повідомлялося про окремі випадки гірсутизму, однак причинний зв’язок цього ускладнення з прийманням Тегретолу залишається нез’ясований.

З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія; часто - тромбоцитопенія, еозинофілія; рідко - лейкоцитоз, лімфоаденопатія, дефіцит фолієвої кислоти; дуже рідко - агранулоцитоз, апластична анемія, істинна еритроцитарна аплазія, мегалобластна анемія, гостра переміжна порфірія, ретикулоцитоз і, можливо, гемолітична анемія.

З боку печінки: дуже часто - підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (внаслідок індукції цього ферменту у печінці), що звичайно не має клінічного значення; часто -підвищення рівня лужної фосфатази; іноді - підвищення рівня трансаміназ; рідко - гепатит холестатичного, паренхіматозного (гепатоцелюлярного) або змішаного типів, жовтяниця; дуже рідко - гранулематозний гепатит.

З боку ШКТ: дуже часто - нудота, блювання; часто - сухість у роті; іноді - діарея або запор, біль у животі; дуже рідко - глосит, стоматит, панкреатит.

Реакції гіперчутливості: рідко - мультіорганна гіперчутливість уповільненого типу з пропасницею, шкірними висипами, васкулітом, лімфаденопатією, ознаками, що нагадують лімфому, артралгіями, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією і зміненими показниками функції печінки (вказані прояви зустрічаються у різних комбінаціях). Можуть також залучатися інші органи (наприклад, легені, надниркова, підшлункова залоза, міокард, товста кишка); дуже рідко - асептичний менінгіт з міоклонусом і периферичною еозинофілією; анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк.

При виникненні вказаних вище реакцій гіперчутливості застосування препарату необхідно припинити.

З боку серцево-судинної системи: рідко - порушення внутрішньосерцевої провідності; артеріальна гіпертензія або гіпотензія; дуже рідко - брадикардія, аритмії, AV блокада з непритомністю, колапс, застійна серцева недостатність, загострення ішемічної хвороби, тромбофлебіт, тромбоемболічний синдром.

З боку ендокринної системи і обміну речовин: часто - набряки, затримка рідини, збільшення маси тіла, гіпонатріємія і зниження осмолярності плазми внаслідок ефекту, схожого з дією антидіуретичного гормону, що рідко призводить до гіпонатріємії розведення, яка супроводжується летаргією, блюванням, головним болем, дезорієнтацією і неврологічними порушеннями; дуже рідко - підвищення рівня пролактину, що супроводжується або не супроводжується такими проявами, як галакторея, гінекомастія; зміни показників функції щитовидної залози - зниження рівня L-тироксину (FT4, T4, T3) і підвищення рівня тиреостимулюючого гормону, що, як правило, не супроводжується клінічними проявами; порушення метаболізму кісткової тканини (зниження рівня кальцію і 25-ОН-холекальциферолу в плазмі крові), що призводить до остеомаляції; в окремих випадках - підвищення концентрації холестерину, включаючи холестерин ліпопротеїдів високої щільності і тригліцеридів.

З боку сечостатевої системи: дуже рідко - інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, порушення функції нирок (наприклад, альбумінурія, гематурія, олігурія, підвищення сечовини/азотемія), прискорене сечовипускання, затримка сечі, розлади статевої функції/імпотенція.

З боку органів відчуття: дуже рідко - порушення смакових відчуттів, помутніння кришталика, кон’юнктивіт; розлади слуху, у т. ч. шум у вухах, гіперакузія, гіпоакузія, зміна сприйняття висоти звуку.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже рідко - артралгії, м’язовий біль або судоми.

З боку органів дихання: дуже рідко - реакції гіперчутливості з боку легенів, що характеризуються пропасницею, задишкою, пневмонітом або пневмонією.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до карбамазепіну або схожих у хімічному відношенні лікарських препаратів (наприклад, трициклічних антидепресантів), або будь-якого іншого компонента препарату;

атріовентрикулярна блокада;

наявність в анамнезі епізодів пригнічення кістковомозкового кровотворення або відомостей про гостру переміжну порфірію;

Передозування.

Симптоми

Симптоми і скарги, що виникають при передозуванні, звичайно відображають ураження центральної нервової, серцево-судинної і дихальної систем.

Центральна нервова система: пригнічення функцій ЦНС; дезорієнтація, сонливість, збудження, галюцинації, кома; затуманення зору, нерозбірлива мова, дизартрія, ністагм, атаксія, дискінезія, гіперрефлексія (спочатку), гіпорефлексія (пізніше); судоми, психомоторні розлади, міоклонус, гіпотермія, мідріаз.

Дихальна система: пригнічення дихання, набряк легенів.

Серцево-судинна система: тахікардія, гіпотензія, іноді гіпертензія, порушення провідності з розширенням комплексу QRS; зупинка серця, що супроводжується втратою свідомості.

Шлунково-кишковий тракт: блювання, затримка проходження їжі із шлунка, зниження моторики товстої кишки.

Сечовидільна система: затримка сечі, олігурія або анурія; затримка рідини; гіпонатріємія розведення, зумовлена ефектом карбамазепіну, схожим з дією антидіуретичного гормону.

Зміни з боку лабораторних показників: гіпонатріємія, можливий метаболічний ацидоз, гіперглікемія, підвищення м’язової фракції креатинінфосфокінази.

Лікування

Специфічний антидот відсутній. Спочатку лікування повинне грунтуватися на клінічному стані хворого; показана госпіталізація. Проводиться визначення концентрації карбамазепіну в плазмі для підтвердження отруєння цим засобом і оцінки ступеня передозування.

Здійснюється евакуація вмісту шлунка, промивання шлунка, застосування активованого вугілля. Пізня евакуація шлункового вмісту може призвести до відстроченого всмоктування і повторної появи симптомів інтоксикації в період одужання. Застосовується симптоматичне підтримуюче лікування у відділенні інтенсивної терапії, моніторування функцій серця, пильна корекція електролітних розладів.

Особливі рекомендації

При розвитку гіпотензії показане внутрішньовенне введення допаміну або добутаміну; при розвитку порушень ритму серця лікування підбирають індивідуально; при розвитку судом - введення бензодіазепінів (наприклад, діазепаму) або інших протисудомних засобів, наприклад, фенобарбіталу (з обережністю, у зв’язку з підвищеним ризиком розвитку пригнічення дихання) або паральдегіду; при розвитку гіпонатріємії (водної інтоксикації) - обмеження введення рідини, повільна, обережна внутрішньовенна інфузія 0,9% розчину натрію хлориду. Ці заходи можуть бути корисними для запобігання набряку мозку.

Рекомендується проведення гемосорбції на вугільних сорбентах. Повідомлялося про неефективність форсованого діурезу, гемодіалізу і перитонеального діалізу.

Необхідно передбачити можливість повторного посилення симптомів передозування на 2-й і 3-й день після її початку, що зумовлено уповільненим всмоктуванням препарату.

Особливості застосування.

• Під час приймання Тегретолу можуть розвинутися

агранулоцитоз та апластична анемія. Однак у зв’язку з тим, що такі стани виникають дуже рідко, важко розрахувати конкретні значення їх ризику. Відомо, що сумарний ризик розвитку агранулоцитозу у загальній популяції, яка не отримувала лікування, досягав 4,7 випадків на 1 млн населення на рік, а апластичної анемії - 2 випадки на 1 млн населення на рік.

Під час застосування Тегретолу з різною частотою відзначається скороминуще або стійке зниження числа тромбоцитів або лейкоцитів. Однак у більшості випадків ці побічні явища минущі і звичайно не є провісниками початку апластичної анемії або агранулоцитозу. Тим більше, перед початком лікування, а також періодично у процесі лікування слід проводити клінічні аналізи крові, включаючи підрахунок числа тромбоцитів і, можливо, ретикулоцитів, а також визначати рівень заліза в сироватці крові.

У тих випадках, коли під час лікування відзначений низький рівень числа лейкоцитів або тромбоцитів (або має місце тенденція до їх зниження), слід уважно спостерігати за станом пацієнта і показниками розгорнутого клінічного аналізу крові. Якщо виявлено ознаки значного пригнічення кісткового мозку, Тегретол потрібно відмінити.

Тегретол необхідно негайно відмінити у тому випадку, якщо спостерігаються ознаки і симптоми, які свідчать про розвиток тяжких дерматологічних реакцій - наприклад, синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайела.

Тегретол повинен застосовуватися тільки за умови забезпечення медичного спостереження. Слід з обережністю застосовувати Тегретол для лікування хворих зі змішаними формами судомних нападів, включаючи абсанси (типові і атипові). У всіх цих випадках Тегретол може викликати посилення нападів. Якщо це станеться, Тегретол необхідно відмінити.

Перед призначенням Тегретолу і в процесі лікування необхідне дослідження функції печінки, особливо у пацієнтів, в анамнезі яких є відомості про захворювання печінки, а також у пацієнтів похилого віку. У разі посилення існуючих порушень функції печінки або при проявах активного захворювання печінки Тегретол слід негайно відмінити.

Необхідно довести до відома пацієнтів інформацію про ранні ознаки токсичності, властиві можливим гематологічним порушенням, а також про симптоми з боку шкірних покривів і печінки. Пацієнта інформують про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі появи таких небажаних реакцій, як пропасниця, біль у горлі, висип, виразки у порожнині рота, безпричинне виникнення синців, геморагій у вигляді петехій або пурпури.

Пацієнтам, у яких в анамнезі є відомості про захворювання серця, печінки, нирок, побічні гематологічні реакції на інші лікарські засоби або про відміну лікування, що проводилося раніше, препарат повинен призначатися тільки після ретельного аналізу співвідношення між очікуваним ефектом лікування і можливим ризиком терапії та при забезпеченні уважного і регулярного контролю.

Перед початком лікування Тегретолом і періодично у процесі терапії рекомендується дослідження загального аналізу сечі і рівня сечовини в крові.

Слабко виражені шкірні реакції, наприклад, ізольована макулярна або макулопапульозна екзантема, у більшості випадків є транзиторними і нетяжкими, звичайно минають протягом декількох днів або тижнів навіть при продовженні лікування або після зниження дози препарату. Однак пацієнт у цей час повинен перебувати під ретельним наглядом лікаря.

Тегретол має слабку холінергічну активність. Тому у разі застосування препарату для лікування пацієнтів з підвищеним внутрішньоочним тиском необхідний постійний контроль цього показника.

Слід брати до уваги можливість активації психозів, які мають латентний перебіг, а у пацієнтів похилого віку - можливість розвитку дезорієнтації або збудження.

На цей час зареєстровані окремі повідомлення про порушення чоловічої фертильності та/або порушення сперматогенезу. Проте причинного зв’язку цих порушень з прийманням Тегретолу поки що не встановленио.

Існують повідомлення про виникнення у жінок кровотеч у період між менструаціями у випадках, коли одночасно застосовувалися оральні контрацептиви. Тегретол може негативно впливати на надійність пероральних контрацептивних препаратів, тому жінкам дітородного віку в період лікування Тегретолом слід застосовувати альтернативні методи запобігання вагітності.

Хоча взаємозв’язок між величиною дози препарату і рівнем карбамазепіну в плазмі крові, а також між рівнем карбамазепіну в плазмі крові і його клінічною ефективністю або переносимістю дуже незначний, регулярне визначення рівня карбамазепіну може виявитися корисним у таких ситуаціях:

при різкому підвищенні частоти нападів;

щоб перевірити, чи приймає пацієнт препарат належним чином;

під час вагітності;

при лікуванні дітей або підлітків;

при підозрі на порушення всмоктування препарату;

при підозрі на розвиток токсичних реакцій у випадку, якщо пацієнт приймає декілька лікарських засобів.

Раптове припинення приймання Тегретолу може спровокувати судомні напади. Якщо доводиться різко переривати лікування Тегретолом хворого на епілепсію, у цьому випадку необхідно здійснювати перехід на інший протиепілептичний засіб під прикриттям показаного у таких випадках препарату (наприклад, діазепаму, який вводиться внутрішньовенно чи ректально, або фенітоїну, що вводиться внутрішньовенно).

Описано декілька випадків судомних нападів та/або пригнічення дихання у новонароджених, матері яких приймали Тегретол одночасно з іншими протисудомними препаратами. Крім того, у зв’язку з прийманням Тегретолу матерями, повідомлялося також про декілька випадків блювання, діареї та/або зниженого апетиту у новонароджених. Можливо, ці реакції є проявом у новонароджених синдрому відміни.

Вплив на здатність керувати автомобілем та механізмами

Здатність пацієнта, що приймає Тегретол, до швидкої реакції, особливо на початку терапії або в період підбору дози, може бути порушена внаслідок виникнення запаморочення і сонливості. Тому при керуванні автомобілем або механізмами пацієнту слід бути обережним.

Вагітність і лактація

Лікування Тегретолом вагітних жінок, що страждають на епілепсію, повинно здійснюватися з особливою обережністю.

У жінок дітородного віку Тегретол повинен при можливості застосовуватися як монотерапія, оскільки частота вроджених аномалій плода у жінок, яким проводилося лікування комбінацією протиепілептичних засобів, вища, ніж у тих, які отримували кожен з цих засобів у вигляді монотерапії.

Слід призначати мінімальну ефективну дозу Тегретолу. Рекомендується регулярний контроль рівня активної речовини в плазмі крові.

У тому випадку, якщо жінка, що отримує Тегретол, завагітніла, або якщо питання про призначення Тегретолу постає в період вагітності, необхідно пильно співставити очікувані переваги терапії і можливі її ускладнення, особливо у перші три місяці вагітності.

Відомо, що діти, які народжуються у матерів, що страждають на епілепсію, частіше від інших схильні до порушень внутрішньоутробного розвитку, включаючи вади розвитку.

Повідомлялося про те, що карбамазепін, як і всі інші протиепілептичні засоби, здатний підвищувати ризик виникнення цих порушень, хоча остаточного підтвердження до цього часу немає. Є одиничні повідомлення про випадки уроджених захворювань і вад розвитку, включаючи незарощення дужок хребців (spina bifida) а також інші аномалії розвитку, такі як краніофаціальні дефекти, кардіоваскулярні мальформації, які спостерігалися у пацієнтів, що приймали Тегретол. Пацієнткам повинна надаватися інформація про можливість підвищення ризику вад розвитку і можливість пройти антенатальну діагностику.

Відомо, що під час вагітності розвивається дефіцит фолієвої кислоти. Повідомлялося про те, що протиепілептичні засоби посилюють цей дефіцит. Це може сприяти збільшенню частоти уроджених дефектів у дітей, що народилися у жінок, які приймали протиепілептичні засоби. Тому до і під час вагітності рекомендується додаткове приймання фолієвої кислоти.

З метою профілактики підвищеної кровоточивості у новонароджених жінкам в останні тижні вагітності, а також новонародженим рекомендується призначати вітамін К1.

Карбамазепін проникає у грудне молоко, концентрації у ньому дорівнюють 25 - 60% від рівня в плазмі крові. Тому слід співставити переваги і можливі небажані наслідки грудного вигодовування за умов терапії Тегретолом. Матері, що приймають Тегретол, можуть годувати своїх дітей груддю, але за умови, що за дитиною буде встановлено спостереження відносно розвитку можливих побічних реакцій (наприклад, вираженої сонливості, алергічних шкірних реакцій).

Переведення хворого з приймання таблеток на приймання таблеток ретард. Клінічний досвід показує, що у деяких хворих при застосуванні таблеток ретард може виникнути необхідність у підвищенні дози препарату.

Враховуючи лікарські взаємодії і різну фармакокінетику протиепілептичних препаратів, пацієнтам похилого віку дози Тегретолу слід підбирати з обережністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Цитохром Р4503А4 (CYP 3A4) є основним

ферментом, який забезпечує утворення карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування з Тегретолом інгібіторів CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрації карбамазепіну в плазмі, що, у свою чергу, може спричинити

появу побічних реакцій. Сумісне застосування індукторів CYP 3A4 може призвести до прискорення метаболізму Тегретолу і, таким чином, до можливого зниження концентрації карбамазепіну в плазмі і тому - до можливого зменшення вираженості терапевтичного ефекту.

Оскільки Тегретол має структурну схожість з трициклічними антидепресантами, його не рекомендується призначати у комбінації з інгібіторами МАО; перед призначенням Тегретолу інгібітори МАО потрібно відмінити як мінімум за 2 тижні або, якщо дозволяє клінічна ситуація, навіть за більший строк.

Препарати, які можуть підвищити рівні Тегретолу у плазмі: верапаміл, дилтіазем, декстропропоксифен, вілоксазин, флуоксетин, флувоксамін; можливо - циметидин, ацетазоламід, даназол, дезипрамін, нікотинамід (у дорослих, тільки у високих дозах); нефазодон, макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин, тролеандоміцин, джозаміцин, кларитроміцин); азоли (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, грейпфрутовий сік, інгібітори протеаз, рітонавір.

Оскільки підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові може призвести до виникнення побічних реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксії, диплопії), у цих випадках слід коригувати дозу Тегретолу і/або регулярно досліджувати рівні карбамазепіну в плазмі крові.

Препарати, які можуть знизити рівні Тегретолу у плазмі: фенобарбітал, фенітоїн, примідон, прогабід або теофілін, метсуксимід, фенсуксимід, рифампіцин, цисплатин або доксорубіцин і, хоча дані частково суперечливі, можливо також клоназепам, вальпроєва кислота або вальпромід. З іншого боку, є повідомлення про те, що вальпроєва кислота, вальпромід і примідон підвищують плазмову концентрацію фармакологічно активного метаболіту - карбамазепін-10,11-епоксиду. Однак може знадобитися корекція дози Тегретолу.

При одночасному призначенні з фелбаматом можливе зменшення концентрації карбамазепіну у сироватці, пов’язане з підвищенням концентрації карбамазепін-епоксиду, при цьому можливе зниження концентрації у сироватці фелбамату.

Повідомлялося, що ізотретиноїн змінює біодоступність і/або кліренс карбамазепіну і карбамазепін-10,11-епоксиду; у цьому випадку потрібне моніторування концентрації карбамазепіну у плазмі.

Вплив Тегретолу на концентрацію у плазмі препаратів, що застосовуються як супровідна терапія

Карбамазепін може знизити концентрацію або зменшити і навіть повністю нівелювати ефекти деяких препаратів. Може бути необхідною корекція доз таких препаратів: клобазам, клоназепам, етосуксимід, примідон, вальпроєва кислота, алпразолам,: кортикостероїди (наприклад, преднізолон, дексаметазон); циклоспорин, дигоксин, доксициклін, фелодипін, галоперидол, іміпрамін, метадон, пероральні контрацептивні засоби (необхідний підбір альтернативних методів контрацепції), теофілін, пероральні антикоагулянти (варфарин, фенпрокумон, дикумарол), фелбамат, ламотриджин, зонисамід, тіагабін, топірамат, трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін, кломіпрамін), клозапін, окскарбазепін, інгібітори протеази при противірусній терапії (індінавір, рітонавір, саквінавір); блокатори кальцієвих каналів, (група дігідропірідіну- фелодіпін); інтраконазол, левотіроксін, мідозалм. оланзапрін; продукти які мають у своєму складі естрогени, пргестерони; празіквантел, рісперідон, трамадол, зіпразідон.

Є повідомлення про те, що на фоні приймання карбамазепіну рівень фенітоїну у плазмі крові може як підвищуватися, так і знижуватися, а рівень мефенітоїну - підвищуватися (у окремих випадках).

Комбінації, які слід брати до уваги

При сумісному застосуванні карбамазепіну і парацетамолу (ацетамінофену) можливе зниження біодоступності останнього.

Існують повідомлення про посилення гепатотоксичності, спричиненої ізоніазидом, у тих випадках, коли він приймався одночасно з карбамазепіном.

Комбіноване застосування карбамазепіну і літію або метоклопраміду, а також карбамазепіну і нейролептичних засобів (галоперидолу, тіоридазину) може призвести до підвищення частоти небажаних неврологічних реакцій (у разі останньої комбінації - навіть при терапевтичних концентраціях активних речовин у плазмі крові).

Одночасне застосування Тегретолу з деякими діуретичними засобами (гідрохлортіазидом, фуросемідом) може призводити до гіпонатріємії, що супроводжується клінічними проявами.

Карбамазепін може протидіяти ефектам недеполяризуючих м’язових релаксантів (наприклад, панкуронія). У випадку застосування такої комбінації лікарських засобів може виникнути необхідність підвищення дози вказаних міорелаксантів; слід уважно спостерігати за пацієнтами, оскільки можливе більш швидке, ніж очікувалося, припинення дії міорелаксантів.

Тегретол, як і інші психотропні засоби, може знижувати переносимість алкоголю. У зв’язку з цим пацієнту рекомендується відмовитися від вживання алкоголю.

Умови та строки зберігання. Зберігати при температурі нижче 300С, запобігати дії вологи. Зберігати у місці, недоступному для дітей.

Термін придатності - 5 років.