Інструкція для медичного застосування препарату СТАЛЕВО

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою, по 50/12,5/200 мг: коричнево-червоного,

сірувато-червоного кольору, круглі, двоопуклі, з позначкою LCE 50 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 100/25/200 мг: коричнево-червоного,

сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 100 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 150/37,5/200 мг: коричнево-червоного,

сірувато-червоного кольору, продовгуватий еліпс, з позначкою LCE 150 з одного боку.

склад:

• 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 мг леводопи, 12,5 мг карбідопи, 200 мг

ентакапону; або 100 мг леводопи, 25 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 150 мг леводопи, 37,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, манітол, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, цукроза, тітану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний, полісорбат 80, гліцерол 85%.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Допамінергічні засоби. ДОФА та його

похідні.

Код АТС N04BA03.

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Згідно з сучасною уявою,

симптоми хвороби Паркінсона пов’язані з заміщенням допаміну в полосатому тілі. Допамін не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Леводопа, попередник допаміну, проходить гематоенцефалічний бар’єр та пом’якшує симптоми хвороби. Коли леводопа приймається без інгібіторів метаболічних ферментів, вона надзвичайною мірою метаболізується на периферії і лише невелика частина прийнятої дози досягає центральної нервової системи. Карбідопа та бенсеразид, інгібітори периферійної ДОФА (L-дигідроксифенілаланін)-декарбоксилази (ДДК), зменшують периферійний метаболізм леводопи до допаміну. Таким чином, більша кількість леводопа досягає мозку.

У випадку пригнічення декарбоксилази інгібітором ДДК, катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) стає основним периферійним метаболічним шляхом, що прискорює перетворення леводопи у 3-О-метилдопу (3-ОМД), яка є потенційно шкідливим метаболітом леводопи. Ентакапон є зворотним специфічним інгібітором КОМТ, який, головним чином, діє периферійно та який був розроблений для прийому разом з леводопою. Ентакапон уповільнює кліренс леводопи з кровообігу, що призводить до збільшення площі під кривою “концентрація-час” (AUC) у фармакокінетичному профілі леводопи. Отже, клінічна відповідь на кожну дозу леводопи посилюється та стає тривалішою.

Фармакокінетика

а) Загальні характеристики активних компонентів

Всмоктування/розподіл: Існують істотні міжгрупові та внутрішньогрупові відмінності у всмоктуванні леводопи, карбідопи та ентакапону. Леводопа та ентакапон швидко всмоктуються та виводяться. Порівняно з леводопою карбідопа всмоктується та виводиться дещо повільніше. Біодоступність леводопи становила 15 - 33% у разі прийому окремо від двох інших активних компонентів, біодоступність карбідопи становила 40 - 70%, а ентакапону 29 - 36% (35% після прийому дози 200 мг перорально). Їжа, багата на численні нейтральні амінокислоти, може призводити до затримки та зниження абсорбції леводопи. На всмоктування ентакапону їжа значно не впливає. Об’єм розподілу леводопи (0,36 - 1,6 л/кг) та ентакапону (0,27 л/кг) незначний, дані про об’єм розподілу карбідопи відсутні.

При застосуванні Сталево здоровими добровольцями – жінками та чоловіками – віком від 45 до 75 років, максимальна концентрація ентакапону досягалась приблизно через одну годину, а максимальна концентарція карбідопи – приблизно через 2 - 3 години після перорального прийому дози. Фармакокінетичні характеристики леводопи підсумовані у Таблиці 1.

Таблиця 1. Фармакокінетичні характеристики леводопи в таблетках різної концентрації, які приймали здорові суб’єкти похилого віку (середнє ±SD)

 Концентрація таблетки *
 
 
 AUC-and#8734; (нг х год./мл)
 
 
 Сmax (нг/мл)
 
 
 tmax (год.)
 


 
 12,5 – 50 – 200 мг
 25 – 100 – 200 мг
 37,5 – 150 – 200 мг 
 
 
 1044 ± 314
 2906 ± 715
 3773 ± 1118 
 
 
 437 ± 154
 975 ± 247
 1272 ± 329 
 
 
 1,1 ± 0,5
 1,4 ± 0,6
 1,5 ± 0,9
 

• Карбідопа/ леводопа /ентакапон

Леводопа зв’язується з білками плазми лише незначною мірою, приблизно на 10 - 30%, а карбідопа – приблизно на 36%, тоді як ентакапон значно зв’язується з білками плазми (приблизно 98%), головним чином, з альбуміном сироватки. В терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщує інші ліки, які зв’язуються екстенсивно (напр., варфарин, саліцилова кислота, бутадіон або діазепам), і не заміщується значною мірою ніяким з цих препаратів у терапевтичних або більш високих концентраціях.

Метаболізм та виведення: леводопа екстенсивно метаболізується з утворенням різних метаболітів, найважливіші шляхи – це декарбоксилювання ДОФА-декарбоксилазою (ДДК) та О-метилювання катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ). Карбідопа метаболізується до двох основних метаболітів (and#945;–метил–3–метокси–4–гідроксифенілпропіонової кислоти та and#945;–метил-3,4-дигідроксифенілпропіонової кислоти), які виводяться із сечею у вигляді глюкуронідів та незв’язаних сполук. Незмінена карбідопа становить 30% загального виведення з сечею. Ентакапон перед виведенням майже повністю метаболізується, у незмінному вигляді з сечею виводиться приблизно 0,2%. Основний метаболітичний шлях - глюкуронізація ентакапону, а його активний метаболіт - цис-ізомер - становить приблизно 5% від загальної кількості в плазмі. 10% дози ентакапону виводиться із сечею і 90% з фекаліями при біліарній екскреції. Із метаболітів ентакапону, знайдених у сечі, лише 1% утворюються шляхом окислення. Загальний кліренс леводопи перебуває у межах 0,55-1,38 л/кг/год., а ентакапону – в межах 0,70 л/кг/год. Період напіввиведення (t1/2el) леводопи становить 0,6-1,3 годин, карбідопи – від 2 до 3 годин та ентакапону – від 0,4 до 0,7 годин, для кожного інгредієнта окремо.

Завдяки короткому періоду напіввиведення при повторному прийомі стабільного накопичення леводопи або ентакапону не відбувається.

Дані досліджень in vitro з використанням мікросомальних препаратів печінки людини вказують на те, що ентакапон пригнічує цитохром Р450 2С9 (ІС50 ~ 4 мкМ). Ентакапон мало пригнічує або зовсім не пригнічує інші типи ізоферментів (CYP1 A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A та CYP2C19), дивись розділ 4.5 “Взаємодія з іншими лікарськими препаратами та інші форми взаємодії)”.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку: якщо леводопа приймається без карбідопи та ентакапону, її всмоктування у пацієнтів похилого віку інтенсивніше, а виведення повільніше, ніж у молодих суб’єктів. Однак при комбінації карбідопи з леводопою всмоктування леводопи у молодих суб’єктів та людей похилого віку є подібним, хоча AUC у суб’єктів похилого віку у 1,5 рази вище завдяки зниженій активності інгібітора ДДК та більш низькому кліренсу, на що впливає вік. Фармакокінетика ентакапону не залежить від віку.

У фармакокінетичних дослідженнях зі Сталево не було значної різниці між AUC леводопи, карбідопи або ентакапону між молодшими пацієнтами (45-60 років) та суб’єктами похилого віку (60-75 років).

Стать: на біодоступність леводопи та карбідопи стать не впливає.

Печінкова недостатність: метаболізм ентакапону повільніший у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів тяжкості (Child-Pugh клас А та Б), що призводить до підвищених концентрацій ентакапону в плазмі у фазах всмоктування та виведення. Не повідомлялося про особливі дослідження фармакокінетики карбідопи та леводопи у пацієнтів з печінковою недостатністю, але попереджається, що пацієнти з непрохідністю жовчних шляхів або важкою печінковою хворобою мають приймати Сталево з обережністю.

Ниркова недостатність: ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику ентакапону. Не повідомлялося про спеціальні дослідження фармакокінетики леводопи та карбідопи у пацієнтів з нирковою недостатністю. Однак для пацієнтів, які отримують діаліз, можна розглянути довші інтервали дозування Сталево.

Показання для застосування.

• Хвороба Паркінсона.

Спосіб застосування та дози.

• Таблетки Сталево слід

приймати під час їди або у перервах між прийомами їжі. В одній таблетці міститься одна лікувальна доза, необхідно приймати цілу таблетку.

Оптимальна добова доза Сталево для кожного пацієнта має бути ретельно підібрана. Добова доза Сталево має бути оптимізована, використовуючи одну з таких концентрацій Сталево - 50/12,5/200мг, 100/25/200мг або 150/37,5/200мг леводопи/карбідопи/ентакапону.

Пацієнтів слід попередити про прийом тільки однієї таблетки Сталево з підібраною дозою. Досвід застосування сукупної добової дози більшою ніж 200 мг карбідопи обмежений. У пацієнтів, які отримують менше ніж 70-100 мг карбідопи на добу найвірогідніше будуть виникати нудота та блювання. Максимальна рекомендована добова доза ентакапону становить 2000 мг, тому максимальна добова доза Сталево становить 10 таблеток.

Режим переведення пацієнтів, які приймають препарати з леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразид) та таблетки з ентакапоном, на Сталево.

а. Пацієнти, які у даний момент приймають ентакапон та леводопу/карбідопу зі стандартним вивільненням у дозах, еквівалентних концентраціям таблеток Сталево, можуть бути прямо переведені на відповідні таблетки Сталево. Наприклад, хворий, який приймає одну таблетку 50/12,5 мг леводопи/карбідопи та одну таблетку ентакапону 200 мг чотири рази на день, може приймати одну 50/12,5/200 мг таблетку Сталево чотири рази на день замість своїх звичайних доз леводопи/карбідопи та ентакапону.

б. Починаючи лікування пацієнтів, які на даний момент приймають дози ентакапону та леводопи/карбідопи, які нееквівалентні таблеткам Сталево 50/12,5/200 мг (або 100/25/200 мг, або 150/37,5/200 мг), доза Сталево має бути ретельно підібрана для отримання оптимальної клінічної відповіді. Спочатку необхідно відкоригувати дозу Сталево так, щоб вона якнайбільше відповідала загальній добовій дозі леводопи, яку приймають.

в.Починаючи лікування пацієнтів, які нині приймають ентакапон та леводопу/бенсеразид у лікарських формах зі стандартним вивільненням, прийом леводопи/бенсеразиду необхідно припинити напередодні увечері і почати прийом Сталево наступного ранку. Почніть з дози Сталево, яка містить таку саму кількість леводопи або трохи більшу (5-10%).

г. Оскільки досвід з переведенням на препарат Сталево пацієнтів, які нині приймають сполуки леводопи/ДДК інгібіторів з контрольованим вивільненням, обмежений, для досягнення оптимальної клінічної відповіді рекомендується ретельний підбір дози.

Режим переведення на Сталево пацієнтів, які зараз не лікуються ентакапоном

Починати терапію Сталево можна з доз, відповідних лікуванню, що його зараз приймають пацієнти з хворобою Паркінсона та порушеннями рухів, пов’язаними із закінченням ефекту дози та, стан яких не стабілізується поточним лікуванням із застосуванням інгібіторів леводопи/ДДК зі стандартним вивільненням, особливо у пацієнтів без раніше існуючої дискінезії та з дозами леводопи, меншими, ніж 800 мг на день.

Оскільки ентакапон подовжує та підсилює дію леводопи, деяким пацієнтам для досягнення терапевтичної відповіді знадобиться підбір дози Сталево.

Коригування дози протягом курсу лікування

Якщо потрібна більша доза леводопи, потрібно розглянути збільшення частоти прийому доз та/або використання альтернативної концентрації Сталево у межах рекомендацій із дозування.

Якщо потрібна менша доза леводопи, загальна добова доза Сталево має бути знижена шляхом зменшення частоти прийому, збільшуючи час між прийомами дози, або шляхом зменшення концентрації Сталево, який приймається.

Якщо разом із таблетками Сталево приймаються інші препарати леводопи, слід дотримуватись рекомендацій стосовно максимального дозування.

Припинення терапії препаратом Сталево

Якщо лікування Сталево (леводопа/карбідопа/ентакапон) припиняється і пацієнт переводиться на терапію леводопа/ДДК інгібіторами без ентакапону, для адекватного контролю за паркінсонічними симптомами необхідно збільшити дозу інших протипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи.

Застосування для лікування дітей

Безпека та ефективність застосування Сталево для лікування пацієнтів, які не досягли 18 років, не встановлені. Таким чином, не рекомендується використання цього медичного препарату пацієнтами, яким не виповнилося 18 років.

Застосування для лікування літніх пацієнтів

Пацієнти похилого віку не потребують спеціального підбору дози Сталево.

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю

Ниркова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на фармакокінетику ентакапону. Хворим з нирковою недостатністю важкого ступеня тяжкості терапію Сталево потрібно призначати з обережністю.

Побічна дія.

Вперше в одному лікарському препараті Сталево поєднали леводопу/карбідопу та ентакапон. В наступному розділі міститься опис небажаних ефектів, викликаних леводопою/карбідопою та ентакапоном у поєднанні з леводопою/ інгібітором ДДК.

Леводопа / карбідопа

Небажані ефекти, які часто виникають під впливом леводопи/карбідопи, є такими, що пов’язані з центральною нейрофармакологічною активністю допаміну. Ці реакції можуть бути зменшені зі зниженням дози леводопи. Найбільш часто виникають такі небажані ефекти, як дискінезія, включаючи хореєформну, дистонічну та інші мимовільні рухи. М’язові рухи та блефароспазм можуть бути початковими ознаками того, щоб розглянути зменшення дози леводопи. Нудота, як прояв посиленої центральної дофамінергічної активності, є поширеним небажаним ефектом, викликаним леводопою/карбідопою.

Іншими небажаними ефектами, пов’язаними з лікуванням леводопою/карбідопою, є психічні зміни, включаючи параноїчне мислення та психотичні епізоди; депресія з або без розвитку суїцидальних тенденцій; когнітивна дисфункція. Додавання ентакапону до терапії леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразід), тобто початок лікування з препаратом Сталево хворого, який ніколи не приймав ентакапон, може сприяти появі деяких з цих психічних змін.

Менш частими небажаними ефектами терапії леводопи/карбідопи є аритмії та/або сильне серцебиття, епізоди ортостатичної гіпотензії, брадикінетичні епізоди (on-off феномен), анорексія, блювання, запаморочення та сонливість.

Інколи при лікуванні леводопою/карбідопою виникали шлунково-кишкові кровотечі, розвиток виразки дванадцятипалої кишки, гіпертензія, флебіт, лейкопенія, гемолітична і негемолітична анемії, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, біль у грудях, задишка та парестезія.

Під час лікування леводопою/карбідопою рідко трапляються судоми.

Інші небажані ефекти, про які повідомлялось у зв’язку з прийомом леводопи, і які можуть також бути потенційними побічними ефектами Сталево, включають:

Неврологічні: атаксія, заціпеніння, підвищене тремтіння рук, рухи м’язів, спазми м’язів, тризм, активізація латентного синдрому Горнера. Також потенційними небажаними ефектами є порушення ходи та падіння під час ходи.

Психіатричні явища: сплутаність свідомості, безсоння, нічні кошмари, галюцинації, марення, ажитація, тривожність, ейфорія.

Шлунково-кишкові розлади: сухість у роті, відчуття гіркоти, слюновиділення, дисфагія, бруксизм (скреготання зубами, особливо під час сну), гикавка, біль у животі та шлунку, запор, діарея, метеоризм, відчуття печіння язика.

Метаболічні розлади: збільшення або втрата ваги, набряк.

Розлади шкіри: гіперемія, підвищене потовиділення, темний піт, висипка, випадіння волосся.

Сечостатеві розлади: затримка сечовиділення, нетримання сечі, темна сеча, приапізм.

Розлади органів чуття: диплопія, розпливчастий зір, розширені зіниці, криза обертання очей.

Різні: слабкість, млявість, втомленість, головний біль, захриплість, нездужання, приливи, відчуття збудження, ненормальне дихання, злоякісний нейролептичний синдром, злоякісна меланома.

Ентакапон

Найчастіші небажані реакції, викликані ентакапоном, пов’язані з підвищенням допамінергічної активності і у більшості випадків виникають на початку лікування. Зменшення дози леводопи призводить до зниження важкості та частоти реакцій.

Зазвичай небажані реакції, викликані ентакапоном разом з леводопою/інгібітором ДДК, є слабкими та помірними. Під час клінічних досліджень найбільш поширеними небажаними реакціями, які призводили до припинення лікування ентакапоном, були шлунково-кишкові симптоми (напр., діарея) та підсилені допамінергічні небажані реакції леводопи (напр., дискінезія).

При прийомі ентакапону було значно більше повідомлень про дискінезію, нудоту, діарею, біль у животі та сухість у роті, ніж при прийомі плацебо, із сукупності даних з клінічних досліджень, до яких було залучено 406 пацієнтів, які приймали леводопу/ДДК інгібітор та ентакапон, та 296 пацієнтів, які приймали леводопу/ДДК інгібітор та плацебо.

Деякі з цих небажаних реакцій, такі як дискінезія, нудота та біль у животі можуть бути більш частими при більших дозах ентакапону (від 1400 до 2000 мг на добу), ніж при прийомі менших доз ентакапону.

Дані про небажані реакції, наведені нижче, були накопичені під час проведення клінічних досліджень з ентакапоном, а також за час впровадження у медичну практику ентакапону для комбінованого використання з леводопою/ДДК інгібітором.

Психічні порушення:

Часті: безсоння, галюцинації, сплутаність свідомості, нічні кошмари.

Поодинокі, включаючи окремі повідомлення: ажитація.

Розлади центральної та периферичної нервової системи:

Дуже часті: дискінезія.

Часті: загострення паркінсонізму, запаморочення, дистонія, гіперкінезія.

Розлади шлунково-кишкової системи:

Дуже часті: нудота.

Часті: діарея, біль у животі, сухість у роті, запор, блювання.

Розлади печінки та біліарної системи:

Поодинокі: зміна показників печінкової функції.

Розлади з боку шкіри та її придатків:

Поодинокі: еритематозна або плямисто-папульозна висипка.

Розлади сечової системи:

Дуже часті: зміна кольору сечі.

Загальні розлади:

Часті: втомлюваність, збільшене потовиділення.

Вторинні симптоми:

Часті: падіння під час ходи.

• Небажані реакції класифікуються під заголовками

частоти, найчастіші ідуть першими, з використанням такого позначення: дуже часті (andgt; 1/10); часті (andgt;1/100, andlt;1/10); нечасті (andgt; 1/1000, andlt;1/100); поодинокі (andgt;1/10 000, andlt;1/1000); дуже поодинокі( andlt;1/10 000), включаючи окремі повідомлення.

Повідомлялося про окремі випадки гепатиту з ознаками холестазу.

Лабораторні тести:

При лікуванні леводопою/карбідопою можливі такі зміни лабораторних тестів, що необхідно брати до уваги, лікуючи пацієнтів препаратом Сталево.

У більшості випадків під час прийому леводопи/карбідопи рівні азоту сечовини та креатиніну у крові та сечової кислоти є нижчими, ніж коли приймають тільки леводопу. Минущі відхилення від норми включають підвищені показники сечовини крові, AST (SGOT), ALT (SGPT), лактатдегідрогенази, білірубіну та лужної фосфатази.

Зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, підвищення рівня глюкози сироватки та білих клітин крові, поява бактерій та крові у сечі.

Повідомлялось про позитивні тести Кумбса як під час прийому леводопи/карбідопи, так і при прийомі однієї леводопи, але гемолітична анемія виникає надзвичайно рідко.

Леводопа/карбідопа можуть бути причиною помилкового позитивного результату експрес тесту кетонів у сечі, під час кип’ятіння зразка сечі ця реакція не змінюється. Використання методики оксидази глюкози може дати помилкові негативні результати щодо глюкозурії.

Протипоказання.

Підвищенна чутливість до леводопи, карбідопи, ентакапону або будь-якого компонента препарату.

Вагітність та годування груддю.

Печінкова недостатність.

Вузькокутова глаукома.

Підозрілі недіагностовані ураження шкіри або меланома в анамнезі.

Феохромоцитома внаслідок підвищеного ризику гіпертензивного кризу.

Супутній прийом препарату Сталево разом з неселективними інгібіторами моноамінооксидази (МАО-А та МАО-В) (напр., фенелзіном, транилципроміном).

Супутній прийом селективних інгібіторів МАО-А та МАО-В із Сталево.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) та/або нетравматичний рабдоміоліз.

Передозування.

• Не було повідомлень про випадкове або навмисне

передозування леводопою/карбідопою/ентакапоном.

Терапія при гострому передозуванні препаратом Сталево подібна до терапії при гострому передозуванні леводопою. Однак пирідоксин неефективний для припинення дії Сталево. Рекомендується госпіталізація, і мають бути вжиті загальні підтримуючі заходи з негайним промиванням шлунка та з прийомом активованого вугілля. Це може прискорити виведення ентакапону, зокрема знижуючи його всмоктування/повторне всмоктування зі шлунково-кишкового тракту. Необхідно ретельно наглядати за дихальною, серцево-судинною та нирковою системами, мають бути вжиті відповідні підтримуючі заходи. Необхідно розпочати ЕКГ моніторинг, уважно спостерігати за можливим розвитком аритмій. У разі необхідності має бути застосована необхідна протиаритмічна терапія. Слід взяти до уваги, що, крім Сталево, хворий можливо приймав інші препарати. Значення діалізу при лікуванні передозувань невідоме.

Особливості застосування.

• Як лікарський засіб, який

містить леводопу, Сталево не рекомендується для лікування медикаментозних екстрапірамідних реакцій.

Оскільки препарат Сталево містить леводопу, терапію препаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з важкою серцево-судинною або легеневою патологією, бронхіальною астмою, хворобами нирок, печінки або залоз внутрішньої секреції, або виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки чи судомами в анамнезі.

Необхідно бути обережними при призначенні лікування леводопою пацієнтам з перенесеним інфарктом міокарда з ушкодженим атріальним вузлом або пацієнтам з шлуночковою аритмією. Протягом періоду підбору дози необхідно пильно слідкувати за функцією серця.

У всіх пацієнтів, які лікуються леводопою, необхідно контролювати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями та іншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікувати хворих, у яких був психоз або є наявним нині.

Необхідно вживати заходи безпеки при супутньому прийомі з леводопою та карбідопою антипсихотичних засобів, таких як фенотіазини та бутирофенони, та спостерігати за пацієнтом на випадок втрати протипаркінсонічного ефекту.

Потрібно обережно застосовувати Сталево для лікування хворих з хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньоочний тиск має бути добре контрольованим, а за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення змін внутрішньоочного тиску.

Леводопа може викликати ортостатичну гіпотензію, а ентакапон може призвести до ускладнень цього явища, викликаного леводопою. Тож необхідно бути обережними, призначаючи Сталево пацієнтам, які приймають інші лікарські препарати, які можуть викликати ортостатичну гіпотензію.

Під час клінічних досліджень небажані допамінергічні ефекти, такі як дискінезія, частіше виникали у пацієнтів, які отримували агоністи ентакапону та допаміну (такі як бромокриптин), селегілін або амантадин, порівняно з тими, які приймали плацебо з цією комбінацією. Можливо, виникне необхідність корегування доз інших протипаркінсонічних препаратів, при призначенні Сталево пацієнтам, які у даний момент не приймають ентакапон.

Сталево можна приймати з селегіліном (селективним інгібітором МАО-В), але добова доза селегіліну не повинна перевищувати 10 мг.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), включаючи рабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (напр., збудливість, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкий артеріальний тиск) та підвищеним рівнем креатин фосфокінази в сироватці. Ранній діагноз важливий для належної терапії ЗНС. Після різкого припинення прийому протипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром подібний нейролептичному злоякісному синдрому, включаючи м’язову ригідність, підвищену температуру тіла, психічні зміни та підвищення рівня креатин- фосфокінази в сироватці. У пацієнтів з хворобою Паркінсона інколи спостерігався рабдоміоліз, вторинний щодо важкої дискінезії або ЗНС. Таким чином, необхідно спостерігати за будь-яким різким зменшенням дози або припиненням прийому леводопи, особливо у тих хворих, які також приймають нейролептики. У контрольованих дослідженнях не повідомлялося ані про НЗС, ані про рабдоміоліз у зв’язку з різким припиненням лікуванням ентакапоном. Лікар, який призначає препарат, повинен бути обережним у випадку заміни терапії леводопи/інгібітора ДДК без ентакапону для пацієнта, який у даний момент приймає Сталево. У випадку необхідності заміна Сталево на леводопу та інгібітор ДДК повинна відбуватися повільно, може знадобитися збільшення дози леводопи.

Сталево слід призначати з обережністю тим пацієнтам, які лікуються лікарськими засобами, що метаболізуються катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ), або тими, що вивільняють катехоламіни, наприклад, римітерол, ізопреналін, ефедрин, адреналін, норадреналін, допамін, добутамін, and#940;-метилдопа та апоморфін.

У випадку необхідності загальної анестезії, лікування Сталево може тривати доти, доки хворому дозволено перорально приймати рідину та ліки. Якщо необхідно на деякий час призупинити лікування, прийом Сталево можна поновити у тій самій добовій дозі відразу після того, як хворий зможе приймати ліки всередину.

Як і у випадку з леводопою, під час довготривалої терапії зі Сталево рекомендується періодично робити оцінку печінкової, кровотворної, серцево-судинної та ниркової функції.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Прийом ентакапону разом з леводопою пов’язують із сонливістю та випадками несподіваного засинання, які трапляються у пацієнтів з хворобою Паркінсона, тому потрібно бути обережними за кермом автомобіля та у випадках роботи з механізмами

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Слід бути обережними у тому випадку, якщо одночасно з терапією леводопою приймаються такі препарати.

Інші протипаркінсонічні препарати: високі дози ентакапону можуть вплинути на всмоктування карбідопи. Однак при рекомендованому дозуванні взаємодії з карбідопою не спостерігалося (200 мг ентакапону до 10 разів на добу). Під час вивчення взаємодії між ентакапоном та селегідином у пацієнтів з хворобою Паркінсона, які приймали леводопу/інгібітор ДДК, не спостерігалося жодної взаємодії.

Антигіпертензивні препарати: якщо пацієнту, який вже приймає антигіпертензивні препарати, додають леводопу, може розвинутись симптоматична ортостатична гіпотензія. Можливо, буде потрібне корегування дози антигіпертензивного засобу.

Антидепресанти: при супутньому прийомі трициклічних антидепресантів та леводопи/карбідопи інколи повідомлялося про реакції, які включали гіпертензію та дискінезію. Не спостерігалось жодних взаємодій між ентакапоном та іміпраміном та між ентакапоном та моклобемідом. Не спостерігалося жодних взаємодій при лікуванні комбінацією леводопи, карбідопи та ентакапону з кількома препаратами, включаючи МАО-А інгібітори, трициклічні антидепресанти, інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, такі як дезипрамін, мапротилін та венлафаксин та лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою КОМТ (напр., катехол-структуровані сполуки, пароксетин). Але слід бути обережними у тих випадках, коли ці лікарські засоби приймаються одночасно з ентакапоном.

Інші препарати: антагоністи допамінових рецепторів (антипсихотичні засоби, напр., фенотіазини, бутурофенони та протиблювотні, напр. метоклопрамід), дифенін та папаверин можуть послаблювати терапевтичний ефект леводопи. Необхідно стежити, щоб у пацієнтів, які приймають ці препарати разом зі Сталево, не було втрати терапевтичного ефекту.

Сталево потенційно може впливати на препарати, метаболізм яких залежить від ізоферменту цитохрому Р450 2С9, напр., S-варфарин. Таким чином, коли Сталево призначається з варфарином, рекомендується контроль часу зсідання крові.

Інші форми взаємодії: у деяких пацієнтів, які вживають високобілкову дієту, можуть виникнути порушення всмоктування Сталево.

У шлунково-кишковому тракті леводопа та ентакапон можуть утворювати хелатні сполуки із залізом. Тож часова різниця між прийомом Сталево та препаратів заліза має становити щонайменше 2-3 години.

Сталево можуть приймати пацієнти із хворобою Паркінсона, які приймають вітамінні препарати, що містять піридоксину гідрохлорид (вітамін В6).

Дані про взаємодію ентакапону з діазепамом або ібупрофеном відсутні.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі

від 15 до 25 0С у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.