Інструкція для медичного застосування препарату СЕЛЛСЕПТ

міжнародна та хімічна назви: мофетилу мікофенолат, 2-морфоліноетил(Е)-6-(1,3-

дигідро-4-гідрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-5-ізобензофураніл)-4-метил-4-гексенат;

основні фізико-хїмічні властивості: тверді желатинові капсули, корпус - непрозорий,

коричневого, кольору, ковпачок - непрозорий, синього кольору; чорною фарбою

надруковано: andquot;CellCept 250andquot; - на ковпачку та andquot;Rocheandquot; - на корпусі;

склад:

• 1 капсула містить мофетилу мікофенолату 250

мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний желатинізований, натрію кроскармельоза,

полівідон (К90), магнію стеарат, вода очищена, желатин, натрію лаурилсульфат, натрію

карбоксиметил, целюлоза, кремнію діоксид, титану діоксид, індигокармін, заліза оксид

червоний, заліза оксид жовтий.

Форма випуску.

• Капсули для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група.

• Імунодепресивні препарати (імуносупресори).

Код АТС L04AA06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Мофетилу мікофенолат - 2-морфоліноетиловий ефір мікофенольної кислоти (МФК). МФК - могутній селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. МФК має більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів сильно залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний передсистемний метаболізм мофетилу мікофенолату з утворенням активного метаболіту. Біодоступність мофетилу мікофенолату при пероральному прийомі, відповідно до величини AUCМФК (площа під кривою andquot;концентрація-часandquot;), становить у середньому 94% від такої ж при його внутрішньовенному введенні. Після перорального прийому концентрації мофетилу мікофенолату в плазмі не визначаються у зв'язку з його швидким перетворенням в активні метаболіти - МФК та інші.

У ранньому посттрансплантаційному періоді (до 40 днів після пересадження нирок, серця або печінки) середні величини AUCМФК були приблизно на 30%, а максимальні концентрації - приблизно на 40% нижчими, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3 - 6 місяців після пересадження).

Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мофетілу мікофенолату (AUCМФК) при

його призначенні по 1.5 г два рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак

максимальна концентрація МФК при прийомі препарату під час їжі знижується на 40%.

Розподіл.

Як правило, приблизно через 6-12 годин після прийому препарату спостерігається

вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі, що свідчить про ентерогепатичну

циркуляцію препарату.

У клінічно значимих концентраціях МФК на 97% зв'язується з альбуміном плазми.

Метаболізм.

МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням

фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ). In vivo МФКГ

перетворюється у вільну МФК у ході ентерогепатичної циркуляції.

Виведення.

Незначні кількості препарату (andlt; 1% дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Після

перорального прийому радіоактивно міченого мофетілу мікофенолату 93% отриманої

дози виділяється із сечею, а 6% - з калом. Велика частина (близько 87%) введеної дози

виводиться із сечею у вигляді МФКГ.

Показання для застосування.

• Профілактика гострого відторгнення органа та

лікування

рефрактерного до терапії відторгнення органа у хворих після алогенного пересадження

нирки.

Профілактика гострого відторгнення органа та поліпшення виживаності трансплантата і

виживаності пацієнтів після алогенного пересадження серця.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих після алогенного пересадження

печінки.

Спосіб застосування та дози.

Профілактика відторгнення нирки.

Перша доза Селлсепту повинна бути прийнята в межах 72 годин після трансплантації.

Хворим з нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1 г двічі на добу

(добова доза 2 г). У клінічних дослідженнях використовувалася доза в 1,5 г двічі на добу

(добова доза З г), що не давала переваги у плані ефективності, хоча також була

безпечною. У хворих, що одержували 2 г Селлсепту на добу, профіль безпеки був у

цілому краще, ніж у тих, що отримували добову дозу 3 г. Селлсепт повинен призначатися

одночасно зі стандартною терапією циклоспорином і кортикостероїдами.

Лікування рефрактерного відторгнення нирки.

Як для початкового лікування рефрактерного до терапії іншими імуносупресорами

гострого клітинно-опосердкованого відторгнення, так і для підтримуючої терапії хворим

рекомендується добова доза в 3 г (1,5 г 2 рази на добу). Селлсепт повинен призначатися

одночасно зі стандартною терапією циклоспорином і кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення серця.

Перша доза Селлсепту повинна бути прийнята в межах 5 днів після пересадження.

Рекомендований режим дозування - по 1,5 г 2 рази на добу.

Профілактика відторгнення печінки.

Перша доза Селлсепту повинна бути прийнята якомога швидше після пересадження.

Рекомендований режим дозування - по 1,5 г 2 рази на добу.

Побічна дія.

• Профіль побічних дій, пов'язаних із

застосуванням імунодепресантів, часто важко встановити через наявність основного захворювання та одночасного застосування багатьох інших лікарських засобів. Основними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням Селлсепту в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея,

лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти деяких видів

інфекцій.

Профіль безпеки Селлсепту при лікуванні рефрактерного відторгнення нирки був

аналогічний у трьох контрольованих дослідженнях із профілактики відторгнення нирки

при використанні препарату в дозі 3 г на добу. Діарея і лейкопенія з наступною анемією,

нудота, блювання, диспепсія, біль у животі та сепсис були переважними побічними

реакціями, що зустрічалися у хворих, які приймали Селлсепт частіше, ніж у хворих, що

внутрішньовенно одержували стероїди.

У контрольованих дослідженнях з профілактики відторгнення нирки протягом З років

після пересадки лімфопроліферативні захворювання або лімфоми розвилися у 1,6%

хворих, що одержували Селлсепт у дозі 3 г на добу, і в 0,6% - у дозі 2 г на добу, у той час

як у групі плацебо цей показник становив 0%, а в групі азатіоприну - 0,6%. У

контрольованих дослідженнях з лікування рефрактерного відторгнення нирки частота

лімфом при середньому періоді спостереження до 42 місяців становила 3,9%.

Після пересадження серця частота лімфопроліферативних захворювань при прийомі

Селлсепту в дозі 3 г на добу дорівнювала 0,7%, при лікуванні азатіоприном - 2,1%. Після

пересадження серця частота раку шкіри (крім меланоми) при прийомі Селлсепту в дозі З

г на добу становила 5,5%, при лікуванні азатіоприном - 6,9%. Після пересадження серця

пацієнтів максимально спостерігали протягом 3 років, причому 26% пацієнтів

спостерігали менше року, а 34% — більше 2 років.

Після пересадження печінки в ході спостереження тривалістю не менш 1 року частота

лімфопроліферативних захворювань або лімфом при прийомі Селлсепту в дозі 3 г на

добу дорівнювала 0.4%, при прийомі азатіоприну - 0%. Карциноми шкіри розвилися у

2,2% пацієнтів, що приймали Селлсепт, і в 2,1% що одержували азатіоприн.

Ризик опортуністичних інфекцій був підвищений у всіх пацієнтів і зростав із

збільшенням сумарної дози імунодепресантів. Загальна частота опортуністичних

інфекцій після пересадження нирки і печінки у хворих, що одержували Селлсепт і

азатіоприн, була однаковою. Після пересадження серця загальна частота

опортуністичних інфекцій при лікуванні Селлсептом була приблизно на 10% вище, ніж

при прийомі азатіоприну, однак смертність від інфекцій або сепсису у хворих, що

одержували Селлсепт, не збільшувалася. При прийомі Селлсепту після пересадження

серця частіше відзначалися герпесвірусні інфекції, викликані H.simplex, H.zoster,

цитомегаловірусом. У пацієнтів після пересадження печінки кількість випадків інфекції,

обумовленої H.simplex, також була більше, ніж у групі лікованих азатіоприном.

У хворих похилого віку при лікуванні Селлсептом у рамках комбінованої терапії ризик

деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми маніфестної цитомегаловірусної

інфекції), а також, можливо, шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень вище, ніж у

пацієнтів більш молодшого віку.

У міру накопичення досвіду клінічного застосування препарату спостерігалися такі

небажані явища, як коліт (іноді цитомегаловірусної етіології), панкреатит, підвищення

частоти тяжких інфекцій (менінгіту, інфекційного ендокардиту, туберкульозу та

атипічних мікобактеріальних інфекцій).

Інші небажані явища в ході застосування Селлсепту у рутинній практиці аналогічні тим,

що спостерігалися в контрольованих дослідженнях з пересадженням нирок, серця і

печінки.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до мофетилу мікофенолату, мікофенольної

кислоти та інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Ацикловїр. При призначенні мофетилу мікофенолату разом з ацикловіром спостерігалися більш високі концентрації МФКГ та ацикловіру в плазмі, ніж при призначенні кожного препарату окремо. Оскільки плазменні концентрації МФКГ, як і ацикловіру, підвищуються при нирковій недостатності, є ймовірність, що ці два препарати

конкурують відносно канальцевої секреції, що може призводити до подальшого підвищення концентрації обох лікарських препаратів.

Антациди, що містять гідроокис магнію та алюмінію: при прийомі разом з антацидами всмоктування мофетилу мікофенолату зменшується.

Холестирамін: після призначення разової дози мофетилу мікофенолату в 1,5 г здоровим добровольцям, що попередньо приймали по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40%.

Циклоспорин А: мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. Азатіоприн: одночасне призначення із Селлсептом не рекомендується, тому що їхній сумісний прийом не вивчався.

Ганцикловір: за результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мофетилу мікофенолату і внутрішньовенним введенням ганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мофетилу мікофенолату і ганцикловіру, можна припустити, що одночасне застосування цих препаратів (що конкурують у процесі канальцевої секреціїandquot;) приведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коректувати дозу мофетилу мікофенолату не потрібно. Якщо мофетилу микофенолат і ганцикловір призначають хворим з нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати хворих.

Пероральні контрацептиви: Селлсепт не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів. Дослідження з одночасним призначенням Селлсепту у дозі 1 г 2 рази на добу і комбінованих пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол (0,02 -0,04 мг) і левоноргестрел (0,05 - 0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестродин (0,05 - 0,1 мг), 18 жінкам із псоріазом протягом 3 менструальних циклів не виявило клінічно значимого впливу Селлсепту на сироваткові концентрації прогестерону, лютеїнізувального та фолікулостимулювального гормонів. Це свідчить про відсутність впливу Селлсепту на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Триметоприм/сульфаметоксазол: не впливають на біодоступність МФК. Такролімус: після того, як циклоспорин заміняли на такролімус у хворих зі стабільно функціонуючим нирковим трансплантатом, AUCМФК збільшувалася на 30%, а AUCМФКГ зменшувалася приблизно на 20%. Максимальна концентрація МФК не змінювалась, а МФКГ - знижувалася на 20%. Механізм цього ефекту не цілком ясний. Частково він може бути обумовлений посиленням біліарної секреції МФКГ у поєднанні з посиленням ентерогепатичної циркуляції МФК, оскільки підвищення концентрацій МФК після призначення такролімусу було більш вираженим ближче до кінця кривої «концентрація— час» (через 4-12 годин після прийому). У хворих, що приймають такролімус, доза Селлсепту не повинна перевищувати 1 г 2 рази на добу. Пацієнтів слід ретельно спостерігати. В іншому дослідженні у хворих після пересадження нирки Селлсепт не впливав на концентрацію такролімусу.

Дані з фармакокінетики МФК у хворих після пересадки печінки при одночасній терапії Селлсептом і такролімусом дуже обмежені. У дослідженні ефекту Селлсепту на фармакокінетику такролімусу у хворих зі стабільним печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового прийому Селлсепту в дозі 1,5 г 2 рази на добу зростала приблизно на 20%.

Інші_взаємодії: при одночасному призначенні пробенециду і мофетилу мікофенолату мавпам відзначалося збільшення AUCМФКГ у плазмі в 3 рази. Таким чином, інші лікарські засоби, що піддаються канальцевій секреції, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення плазматичної концентрації МФКГ або іншого препарату, який також підлягає канальцевій секреції.

Живі вакцини: не повинні вводитися пацієнтам у стані імунодепресії. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижено.

Передозування.

• Даних про передозування мофетилу

мікофенолату у людини немає.

МФК не можна видалити з організму методом гемодіалізу, однак при високих концентраціях МФКГ у плазмі (andgt;100 мкг/моль) невеликі його кількості все-таки

виводяться. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, наприклад, холестирамін, можуть сприяти виведенню МФК з організму, збільшуючи його екскрецію.

Особливості застосування.

• При нейтропенії (абсолютне число

нейтрофілів andlt; 1300 в

1 мкл) необхідно перервати лікування Селлсептом або зменшити його дозу і ретельно

спостерігати за станом пацієнта.

У хворих з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової

фільтрації менш ніж 25 моль/хв./1,73 м2) поза найближчим посттрансплантаційним

періодом або після терапії з приводу гострого або рефрактерного відторгнення варто

уникати доз вище 2 г на добу. Цих хворих потрібно ретельно спостерігати.

Дані про ефективність препарату у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, що

перенесли пересадку серця або печінки, відсутні.

Корекція дози хворим із затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна.

Хворим, що перенесли пересадження нирки і печінки з тяжкими ураженнями, корекція

дози не потрібна. Дані про ефективність препарату у пацієнтів з тяжкими ураженнями

печінки, що перенесли пересадження серця, відсутні.

Для хворих похилого віку (and#8805; 65 років), що перенесли пересадку нирки, серця або печінки,

рекомендується доза 1 г 2 рази на добу.

Діти: безпечність та ефективність препарату у хворих дитячого віку не встановлена.

Фармакокінетичні дані, отримані у дітей, які перенесли трансплантацію нирки, досить

обмежені, а у дітей після пересадження серця або печінки відсутні.

Вагітність та період лактації,

Адекватних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося. Оскільки препарат має тератогенну дію у тварин, він може несприятливо вплинути і на плід людини. Селлсепт можна призначати вагітним тільки у тих випадках, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Терапію Селлсептом не слід починати доти, доки не отриманий негативний результат обстеження на вагітність. До початку терапії Селлсептом, у ході лікування і протягом 6 тижнів після його закінчення обов'язковим є використання ефективних методів контрацепції, навіть якщо в анамнезі жінки зазначена безплідність (за винятком перенесеної гістеректомії). Якщо утримання від статевого життя неможливе, необхідно використовувати два надійних методи контрацепції одночасно. У разі вагітності в ході терапії необхідно обговорити бажаність її збереження з лікарем.

У щурів мофетилу мікофенолат виділяється з молоком. Чи виділяється Селлсепт із жіночим молоком, невідомо. Оскільки з жіночим молоком екскретуються багато препаратів, а також у зв'язку з можливістю серйозних побічних реакцій на мофетилу мікофенолат у немовлят, вибір між продовженням годування груддю або прийомом препарату роблять з урахуванням важливості лікування для матері.

Поводження з препаратом

Оскільки мофетилу мікофенолат в експерименті на щурах і кролях виявив тератогенну дію, капсули Селлсепту не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах Селлсепту, або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а око - просто водою.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі до 30°С, у

недоступному для дітей місці. Термін зберігання - 3 роки.