Інструкція для медичного застосування препарату САНДІМУН

міжнародна та хімічна назви:

• ciclosporin;

склад:

• концентрат для приготування розчину для інфузій

містить 50 мг циклоспорину в 1 мл;

допоміжні речовини: олія поліоксіетильована касторова, етанол.

Форма випуску.

• Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантату, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад'ювантом Фройнда, хворобу andquot;трансплантат проти хазяїнаandquot; (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують Сандімун, меншою мірою схильні до інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.

Були проведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів у людини з використанням Сандімуну для запобігання і лікування відторгнення та реакції “трансплантат проти господаря”. Позитивні ефекти Сандімуну також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.

Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється більшою мірою поза кров'яним руслом. У крові 33 - 47% циклоспорину знаходяться у плазмі, 4 - 9% - у лімфоцитах, 5 - 12% - у гранулоцитах і 41 - 58% - в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) досягає приблизно 90%.

Циклоспорин значною мірою зазнає біотрансформації, внаслідок чого утворюються приблизно 15 метаболітів. Препарат виводиться переважно з жовчю і тільки 6% введеної перорально дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться лише 1%).

Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину досить варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Значення кінцевого періоду напіввиведення коливаються від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.

Показання для застосування.

Трансплантація солідних органів

- Запобігання відторгненню алотрансплантатів нирки, печінки, серця, легені, підшлункової залози, а також комбінованого серцево-легеневого трансплантату.

- Лікування відторгнення трансплантату у хворих, які раніше отримували інші імунодепресанти.

Трансплантація кісткового мозку

- Запобігання відторгненню трансплантату і хвороби andquot;трансплантат проти хазяїнаandquot; після пересадки кісткового мозку.

- Лікування розвинутої хвороби andquot;трансплантат проти хазяїнаandquot;.

Спосіб застосування та дози.

Встановлюють індивідуально. Вибір початкової дози, а також корекцію режиму дозування протягом лікування проводять з урахуванням клінічних і лабораторних параметрів, а також значень концентрації циклоспорину в плазмі крові, що визначаються щоденно.

Дорослим при пересадці кісткового мозку в день перед пересадкою Сандімун вводять краплинно, в дозі 3-5 мг/кг/добу. Введення цієї дози продовжують під час безпосереднього посттрансплантаційного періоду протягом майже 2 тижнів; потім переходять на підтримуючу терапію пероральними формами циклоспорину. У випадках, коли порушено всмоктування перпарату, може знадобитися продовження в/в введення.

При пересадці солідних органів за 4-12 годин до операції призначають одноразово в дозі 3-5 мг/кг маси тіла. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно, в тій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові.

При призначенні Сандімуну в комбінації з глюкокортикоїдами чи іншими імунодепресантами можно застосовувати менші дози Сандімуну.

Приготування інфузіонного розчину

Через ризик анафілаксії використання цього приготування застосовують у тих випадках, коли хворий не може приймати препарат внутрішньо чи коли абсорбція внутрішніх форм може призвести до шлунково-кишкових розладів. У таких випадках рекомендують перейти на пероральне застосування, як тільки це стане можливим. Концентрат потрібно розчинити у співвідношенні 1:20-1:100 фізіологічним розчином або 5% розчином глюкози та вводити протягом 2-6 годин. Не використаний приготований розчин через 24 години потрібно викинути. Дозування повинно підбиратись індивідуально. Вибір початкової дози, а також корекцію режиму дозування в процесі лікування проводять з урахуванням клінічних і лабораторних параметрів, а також значень концентрації циклоспорину в плазмі крові, які визначаються щоденно.

Побічна дія.

• Побічні ефекти звичайно залежать від дози і

відповідають на її зниження. Найчастіше спостерігаються гіпертрихоз, тремор, порушення функції нирок, артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки, відчуття втоми, гіпертрофія ясен, шлунково-кишкові розлади (втрата апетиту, нудота, блювання, біль у животі, діарея) і відчуття печіння у кистях і ступнях (звичайно в перший тиждень лікування).

Іноді виникає головний біль, шкірний висип алергічного генезу, слабко виражена анемія, гіперкаліємія, гіперурикемія, гіпомагніємія, збільшення маси тіла, набряки, панкреатит, парестезії, судоми, минуща дисменорея та аменорея.

Є повідомлення про окремі випадки появи м'язових спазмів, м'язової слабкості або міопатії.

Описані прояви енцефалопатії, розлади зору, рухові порушення та порушення свідомості, особливо у хворих з трансплантатами печінки. Однак залишається невизначеним, чи були ці зміни спричинені Сандімуном, основним захворюванням або іншими факторами.

Рідко відмічалася тромбоцитопенія, що супроводжувалася мікроангіопатичною-гемолітичною анемією і нирковою недостатністю (гемолітичний уремічний синдром).

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до циклоспорину та/чи

поліоксиетильованої касторової олії.

Передозування.

• Дані щодо гострого передозування Сандімуну малі.

Можуть виникати порушення функції нирок, які, очевидно, минущі і зникнуть при відміні препарату. За показаннями слід вжити загальних підтримуючих заходів. Препарат можна буде вивести з організму тільки за допомогою неспецифічних заходів, включаючи промивання шлунка, оскільки циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля.

Особливості застосування.

Сандімун повинен використовуватися тільки лікарями, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і мають можливість забезпечити адекватне спостереження за хворим, включаючи регулярне повне фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску і контроль лабораторних показників безпеки. Спостереження за хворими, які перенесли трансплантацію та отримували препарат, слід проводити тільки в тих закладах, які забезпечені спеціальним медичним персоналом, адекватними лабораторіями та іншими ресурсами. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо ведення хворого.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин збільшує ризик розвитку лімфом та інших новоутворень, особливо з боку шкіри. Підвищений ризик може бути пов'язаний як із вживанням специфічних агентів, так і з комплексною імуносупресією. Так, застосування імуносупресантів у комплексі потребує уваги для запобігання лімфопроліферативним розладам і розвітку пухлин солідних органів.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин може впливати на розвиток різних бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій, часто з опортуністичними патогенами. Через те що це може призвести до фатального наслідку, треба застосовувати відповідну терапевтичну стратегію відносно пацієнтів з довготривалою імуносупресією.

Протягом перших декількох тижнів терапії Сандімуном може виникнути часте і потенційно небезпечне ускладнення - підвищення рівня креатиніну і сечовини у сироватці. Ці функціональні зміни минущі і залежать від дози, звичайно реагують на зниження дози. При тривалому лікуванні в деяких хворих можливий розвиток у нирках структурних змін (наприклад, інтерстиціального фіброзу), які у пацієнтів з нирковими трансплантатами слід диференціювати зі змінами при хронічному відторгненні. Сандімун може також спричинити дозозалежне зворотне підвищення білірубіну сироватки і, рідко, ферментів печінки. У цих випадках необхідно пильне спостереження за показниками функції нирок і печінки. У разі відхилень цих показників від норми може знадобитися зниження дози.

При лікуванні циклоспорином треба регулярно контролювати артеріальний тиск, у разі його підвищення треба призначати відповідну антигіпертензивну терапію.

У поодиноких випадках застосування Сандімуну може підвищувати показники ліпідів сироватки , що виникає після першого місяця терапії циклоспорином. У цьому випадку слід призначити дієту зі зменшенням жирового компонента та зменшити дозу циклоспорину.

Пацієнти, які отримують Сандімун, мають уникати надмірного надходження калію з їжею і не повинні отримувати калієвмісні препарати, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, ангіотензин 2 рецептора антагоністи з увагою на рівень калію у сироватці.

Циклоспорин підвищує кліренс магнію, що може призвести до симптоматичної гіпомагнезіємії, особливо у перитрансплантаційний період. Контроль за рівнем магнію рекомендований у перитрансплантаційний період відносно виникнення неврологічних ознак/симптомів. За необхідністі треба призначати препарати магнію.

Оскільки препарат у ряді випадків спричиняє гіперкаліємію або посилює раніше існуючу гіперкаліємію, рекомендується контролювати вміст калію у сироватці, особливо у хворих з вираженим порушенням функції нирок.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні хворих на гіперурикемію.

Щодо поліоксіетильованої олії, яка входить до складу Сандімуну, були описані випадки анафілактоїдних реакцій, які виявлялися припливами крові до лиця та верхньої частини тулуба, бронхоспазмом із задишкою та стридорним диханням, коливаннями артеріального тиску та тахікардією. Особлива обережність потрібна по відношенню до хворих, яким раніше внутрішньовенно вводилися препарати, які містили поліоксіетильовану касторову олію (наприклад, препарати, які містять Cremophor EL), а також по відношенню до хворих, які схильні до алергічних реакцій. Хворі, які отримують Сандімун концентрат для внутрішньовенного введення, повинні знаходитись під безперервним наглядом протягом перших 30 хвилин після початку вливання та через часті проміжки часу надалі. При перших ознаках анафілактоїдної реакції вливання потрібно припинити. Для профілактики анафілактоїдних реакцій можна застосовувати введення антигістамінних препаратів (блокаторів Н1-рецепторів) перед внутрішньовенною інфузією Сандімуну.

Хворі з порушеною функцією нирок, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями і будь-якими видами злоякісних пухлин, за винятком уражень шкіри, не повинні отримувати Сандімун.

Оскільки Сандімун може порушувати функцію нирок, то повинен бути встановлений достовірний початковий рівень креатиніну сироватки як мінімум у двох вимірюваннях, які передували лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших трьох місяців терапії і в подальшому один раз на місяць. Після 6 місяців терапії креатинін сироватки потрібно визначати кожні 4 тижні, залежно від стабільності основного захворювання, наявності супутньої терапії і супутніх захворювань. Частіший контроль необхідний при підвищенні дози Сандімуну, при призначенні супутньої терапії нестероїдними протизапальними препаратами або підвищенні їх дози.

Якщо креатинін сироватки залишається підвищеним понад 30% від вихідних значень (до початку лікування) більше ніж в одному вимірюванні, то необхідно знизити дозу на 25 - 50%. Якщо креатинін сироватки зростає більше ніж на 50%, то необхідно знизити дозу на 50%. Ці рекомендації слід виконувати, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатись у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не приводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то лікування Сандімуном потрібно припинити.

Через зміни функції нирок, зумовлені нефротичним синдромом, у деяких хворих буває важко виявити порушення функції нирок, спричинене Сандімуном. Це пояснює той факт, що у ряді випадків пов'язані із Сандімуном структурні зміни у нирках спостерігалися без підвищення креатиніну сироватки. Біопсія нирки показана хворим із стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які отримували підтримуючу терапію Сандімуном більше року.

Припинення лікування необхідно у тому випадку, коли під час лікування Сандімуном виникає артеріальна гіпертензія, яка не контролюється відповідною антигіпертензивною терапією.

Як і інші імуносупресори, циклоспорин збільшує ризик розвитку лімфом та інших новоутворень, особливо з боку шкіри. У цих випадках потрібно негайно відмінити препарат.

Стосовно хворих на псоріаз, які отримують лікування Сандімуном, як і при іншому тривалому імуносупресивному лікуванні, повідомлялося про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. За наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан, слід провести біопсію до початку лікування Сандімуном. Лікування Сандімуном хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями можливо лише після відповідного лікування цих уражень і за відсутності альтернативної ефективної терапії.

Через потенційний ризик виникнення злоякісних пухлин шкіри при лікуванні препаратом хворих слід попереджувати про необхідність уникати прямого впливу сонячних променів та ультрафіолетового випромінювання типу В або ПУФА терапії.

Простий герпес активного перебігу слід вилікувати до початку лікування Сандімуном, але поява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочато, за винятком тяжких випадків.

Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії Сандімуном, але повинні контролюватися застосуванням відповідних антибактеріальних препаратів. Слід уникати призначення еритроміцину внутрішньо, оскільки він має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, але за відсутності альтернативної терапії рекомендується пильно контролювати концентрацію циклоспорину у крові, ниркову функцію і наявність побічних ефектів циклоспорину.

Вагітність і лактація

Оскільки адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися, Сандімун можна застосовувати при вагітності лише у тому випадку, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінки, які отримують Сандімун, не повинні годувати груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Різні препарати можуть підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину у плазмі або крові за рахунок конкурентного пригнічення або індукції ферментів печінки, які беруть участь у метаболізмі і виведенні циклоспорину, зокрема цитохрому Р450.

Препарати, що підвищують концентрації циклоспорину у плазмі або крові:

кетоконазол, деякі антибіотики-макроліди, включаючи еритроміцин і джозаміцин, доксициклін, пероральні контрацептиви, пропафенон, деякі блокатори кальцієвих каналів, включаючи дилтіазем, нікардипін і верапаміл, даназол, метілпреднізолон (високі дози), алопуринол, аміодарон, інгібітори протеаз.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину у плазмі або крові:

барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол, рифампіцин, нафцилін, сульфадимідин, пробукол, орлістат, препарати звіробою, троглітазон, тиклопідин.

Інші важливі взаємодії

Заслуговоє на увагу застосування циклоспорину водночас з препаратами, що виявляють нефротоксичний синергізм: аміноглікозиди (вкл. гентаміцин, тобраміцин), амфотерицин Б, ципрофлоксацин, вануоміцин, триметоприм (+сульфаметаксазол), нестероїдні протизапальні засоби (диклофенак, напроксен, суліндак), мелфалан.

Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, ловастатину, правастатину, симвастатину, аторвастатину та преднізолону, підвищуючи їх потенційну токсичність, що спричиняє м'язову токсичність - біль, слабкість у м'язах, міозит, рабдоміоліз.

Рекомендації

Коли не можна не призначати терапію з потенційною взаємодією з циклоспорином, треба додержуватись таких рекомендацій:

- при призначенні ліків, що, можливо, спричиняють нефротоксичний синергізм, треба уважно моніторувати ниркові показники (рівень креатиніну). У випадку недостатньої функції нирок дозу препарату, що призначається одночасно з циклоспорином, треба негайно відкоригувати або відмінити з наступними призначенням альтернативного лікування;

- препарати, які зменшують або збільшують біоакумуляцію циклоспорину, що спостерігається у хворих з трансплантацією (вимір рівня циклоспорину у сироватці), негайно відміняються або коригується доза циклоспорину під контролем показників функції нирок;

- нестероїдні протизапальні засоби треба призначати у дозах менших, ніж хворим, які не застосовують циклоспорин;

- разі призначення дигоксину, колхіцину, ловастатину, симвастатину, аторвастатину або правастатину одночасно з циклоспорином треба контролювати клінічне виникнення показників токсичних маніфестацій цих препаратів та адекватно зменшувати їх дозування або відмінити у випадку цих токсичних проявів.

Умови та термін зберігання. Препарат зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 300С.

Термін придатності – 4 роки.