Інструкція для медичного застосування препарату РОГЛІТ

міжнародна назва: розиглітазон;

основні фізико-хімічні властивості:

• круглі двоопуклі таблетки білого або майже

білого кольору, вкриті оболонкою, відповідно:

таблетки по 2 мг: приблизно 6 мм у діаметрі з написом “А 03” на одному боці;

таблетки по 4 мг: приблизно 8 мм у діаметрі з написом “А 04” на одному боці;

таблетки по 8 мг: приблизно 10 мм у діаметрі з написом “А 05” на одному боці;

склад:

• кожна таблетка, покрита оболонкою, містить відповідно:

2 мг розиглітазону (2,213 мг у вигляді розиглітазону калію);

4 мг розиглітазону (4,426 мг у вигляді розиглітазону калію);

8 мг розиглітазону (8,852 мг у вигляді розиглітазону калію);

допоміжні речовини:

 ядро: магнію стеарат, повідон, натрію карбоксиметилкрохмаль, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат.

 оболонка: опадрай II. 85F28751 білий, тальк, макрогол 3000, титану діоксид C.I. 77891, E171, спирт полівініловий.

 

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

• Пероральні гіпоглікемізуючі препарати.

Тіазолідиндіони. Код АТС А10 BG 02.

 

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Антидіабетичний засіб із

групи тіазолідиндіонів, селективний агоніст PPARand#947; (активатор пероксисомальної проліферації) ядерних рецепторів. Зменшує глікемію за рахунок зниження резистентності до інсуліну в жировій тканині, кістякових м’язах та в печінці.

Має захисну дію на функцію and#946;-клітин підшлункової залози: зростає маса острівцевих клітин підшлункової залози і вміст інсуліну; перешкоджає розвиткові гіперглікемії. Основний метаболіт (пара-гідрокси-сульфат) проявляє порівняно високу спорідненість з розчинним Аand#947;РПА людини.

Гіпоглікемічна дія розвивається поступово: максимальне зниження цукру натще спостерігається через 8 тижнів лікування. Лікування супроводжується збільшенням маси тіла.

При застосуванні розиглітазону у комбінації із сульфонілсечовиною або метформіном знижується резистентність до інсуліну і поліпшується функція and#946;-клітин підшлункової залози. При цьому істотно знижується концентрація вільних жирних кислот. У результаті різних, але разом з тим доповнюючих однин одного механізмів дії комбінування розиглітазону із сульфонілсечовиною або метформіном призводить до адитивного ефекту і забезпечує контроль глікемії в хворих на цукровий діабет 2 типу. Одно-дворазовий прийом розиглітазону на добу в комбінації з метформіном або сульфонілсечовиною забезпечує тривалий контроль глікемії: зниження цукру крові натще і гемоглобіну-А1с. У хворих з надлишковою масою тіла гіпоглікемічний ефект більш виражений.

Порівняльних випробувань комбінацій розиглітазону з метформіном або сульфонілсечовиною або з метформіном та сульфонілсечовиною не проводили, як і тривалих спостережень за кардіоваскулярним статусом при прийомі цих комбінацій.

Фармакокінетика.

Всмоктування: біодоступність при пероральному застосуванні 4 мг і 8 мг розиглітазону становить 99%. Максимальна концентрація виникає через 1 годину після прийому внутрішньо. При терапевтичних дозах концентрація в плазмі знаходиться в пропорційній залежності від дози.

Їжа не впливає на площу під кривою концентрація/час (АUС) та концентрації розиглітазону в плазмі, хоча максимальна концентрація (Сmax) трохи знижується (на 22–28%), час досягнення максимальної концентрації (tmax) в незначній мірі зростає (1,75 година) у порівнянні зі станом натще. Ці зміни практично не мають клінічного значення. Збільшення рН шлункового соку не впливає на усмоктуваність розиглітазону.

Розподіл: об’єм розподілу 14 л. Зв’язок з білками крові дуже добрий (~ 99,8%) і не залежить ні від віку, ні від концентрації розиглітазону. Здатність до вступу в зв’язок з білками основного метаболіту (парагідроксисульфату) дуже висока (andgt; 99,99%).

Метаболізм: піддається інтенсивному метаболізму й у незмінному стані не виділяється з організму. Основні шляхи метаболізму це N-деметилювання і гідроксилювання, що призводять до утворення сульфатних або глюкуронових кон’югатів. Роль основного метаболіту розиглітазону в прояві антидіабетичної дії не цілком вивчена, і не виключено, що він також має антидіабетичну активність.

У метаболізмі розиглітазону бере участь головним чином CYP2C8 і незначною мірою CYP2C9. Не має вираженої блокуючої дії на CYP1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А и 4А. Має виражену блокуючу дію на CYP2С8 (IC50 18 and#956;М) і майже не впливає на CYP2С9 (IC50 50 and#956;М). Не вступає у взаємодію із субстратами CYP2С9.

Виведення: загальний плазменний кліренс розиглітазону ~ 3л/год, кінцевий період напіврозпаду препарату становить ~ 3–4 години. При одно-дворазовому прийомі на добу не кумулюється. Виводиться винятково в зміненому вигляді, головним чином із сечею (2/3 дози) – з каловими масами 25%. Елімінація метаболітів дуже повільна: кінцевий час напіврозпаду ~ 130 годин. При повторних прийомах інколи можлива 8-кратна кумуляція метаболітів у плазмі, насамперед парагідроксисульфату.

Особливі групи хворих: стать та вік істотно не впливають на фармакокінетику.

Ураження печінки: при цирозі середнього ступеня тяжкості (В стадія по Чайлд-Паг) Cmax і AUC вільного препарату в 2–3 рази вище, ніж у середньостатистичній популяції. Індивідуальні розходження значні: різниця в показнику AUC вільного препарату може досягати 7-кратного розміру.

Ниркова недостатність: фармакокінетика розиглітазону при зниженні ниркової функції не відрізняється від кінцевої стадії недостатності, що підлягає хронічному діалізові.

 

Показання для застосування.

• Цукровий діабет ІІ типу – як монотерапія у

пацієнтів при недостатній ефективності дієтотерапії, а також в комбінації з сульфонілсечовиною та метформіном.

 

Спосіб застосування та дози.

• Дозу визначають індивідуально. Призначають

внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Рекомендована початкова доза 4мг на добу. При недостатній ефективності після 6–8 тижнів лікування дозу підвищують до 8 мг на добу у 1–2 прийоми.

Хворим літнього віку корекція дози не потрібна.

Пацієнтам з порушеннями функції печінки (середнього степеня тяжкості та тяжкими) препарат призначають в початковій дозі 2 мг на добу, а потім при необхідності її поступово підвищують. При легкому та середньому ступені ниркової недостатності корекції дози непотрібно, при тяжкому ступені недостатності – розиглітазон не застосовують.

 

Побічна дія.

Часті побічні дії спостерігаються у співвідношеннях and#8805;1/100 andlt; 1/10, нечасті: and#8805;1/1000 andlt; 1/100. При застосуванні в комбінації з метформіном:

З боку органів кровотворення: часто анемія.

З боку обміну речовин: часто гіпоглікемія; в одиничних випадках – гіперліпідемія, погіршення перебігу цукрового діабету, гіперхолестеринемія.

З боку ЦНС: часто головний біль.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто підвищене утворення газів, нудота, біль в животі, диспепсія; рідко блювання, анорексія, запор.

У ході клінічних випробувань як побічна дія спостерігалися набряки, підвищення рівня печінковних ензимів і порушення гепатоцелюлярної функції спостерігалася рідко, надзвичайно рідко розвивалася серцева недостатність і набряк легень; збільшення маси тіла, ангіодема і кропив’янка – дуже рідко.

При застосуванні в комбінації із сульфонілсечовиною:

З боку органів кровотворення: рідко анемія.

З боку обміну речовин: часто гіпоглікемія, збільшення маси тіла; рідко- гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

З боку ЦНС: рідко- підвищена сонливість, запаморочення, парестезія.

З боку органів дихання: рідко задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: рідко підвищене утворення газів, нудота, болі в животі, підвищений апетит.

З боку шкіри і шкірних покривів: рідко облисіння, шкірні висипання.

Інші: рідко підвищена утома, астенія.

У ході клінічних випробувань як побічна дія рідко спостерігалися набряки, підвищення рівня печінковних ензимів і порушення гепатоцелюлярної функції; в поодиноких випадках розвивалася серцева недостатність і набряк легень, збільшення маси тіла, ангіоедема і кропив’янка.

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до розиглітазону або до

будь-якого з компонентів препарату; серцева недостатність у I–IV ст. по NYHA (у т.ч. в анамнезі); у комбінації з інсуліном; вагітним та жінкам, що годують груддю.

Не рекомендовано призначати препарат хворим з ознаками гострого захворювання печінки, а також у випадку підвищення рівня ALT, що в 2,5 разу перевищує верхню межу норми.

 

Передозування.

• Даних про передозування небагато, одноразовий

прийом 20 мг дози не супроводжувався симптомами передозування.

При передозуванні, у разі потреби, проводять відповідну підтримуючу терапію.

Діаліз неефективний через велику спорідненість розиглітазону з білками крові.

 

Особливості застосування.

Дані про потрійну комбінацію розиглітазону з антидіабетичними препаратами відсутні.

Застосування розиглітазону у вигляді монотерапії протипоказано.

Затримка рідини в організмі і серцевій недостатності. Розиглітазон може викликати затримку рідини в організмі і привести до розвитку або погіршення перебігу серцевої недостатності. Під час лікування розиглітазоном необхідно контролювати масу тіла і спостерігати за ознаками, що вказують на затримку рідини. У кожному окремому випадку необхідно з’ясувати причину збільшення маси тіла і роль у цьому рідини. Швидке і значне збільшення маси тіла, викликане затримкою в організмі рідини, зустрічається рідко.

Спостереження за появою ознак серцевої недостатності особливо важливо при знижених резервних можливостях серця. При будь-якій ознаці погіршення серцевого статусу лікування розиглітазоном варто припинити.

Протипоказане застосування розиглітазону в комбінації з інсуліном через збільшення частоти випадків розвитку серцевої недостатності. Серцева недостатність частіше розвивається в хворих, які мали серцеву недостатність в анамнезі, у літніх і у хворих, що страждають на ниркову недостатність в легкому або середньому ступені тяжкості.

Нестероїдні протизапальні засоби сприяють затримці рідини в організмі при одночасному прийомі їх разом з розиглітазоном.

Моніторинг функції печінки необхідний під час лікування розиглітазоном, оскільки в поодиноких випадках можливий розвиток гепатоцелюлярної дисфункції. Перш ніж почати лікування розиглітазоном, варто визначити початковий рівень печінкових ензимів. При їхньому підвищенні (збільшення верхньої норми аланін-амінотрансферази в 2,5 разу) або розвитку інших ознак захворювання печінки проводити лікування розиглітазоном не можна. У перший рік лікування розиглітазоном функцію печінки необхідно контролювати кожні 2 місяці, пізніше з іншою періодичністю. У разі підвищення рівня аланін-амінотрансферази під час лікування до рівня, що у 3 рази перевищує верхню межу, слід негайно провести позачерговий контроль і у випадку, якщо симптом персистує лікування розиглітазоном варто припинити.

У разі розвитку будь- якого симптому, що вказує на захворювання печінки, у т.ч. нудоти невідомої етіології, блювання, болю у животі, підвищеної стомлюваності, анорексії та/або темного забарвлення сечі, необхідно повторно визначити рівень печінкових ензимів. Щодо можливості продовження лікування розиглітазоном рішення приймають на підставі показників лабораторних аналізів. Жовтяниця є показанням для припинення лікування.

Збільшення маси тіла. Під час лікування необхідно періодично визначати масу тіла хворого через можливу затримку рідини в організмі.

Анемія. Лікування супроводжується зниженням рівня гемоглобіну. При постійно низькому рівні гемоглобіну імовірність розвитку анемії більша.

Інше. У жінок, що знаходяться в пременопаузі, побічних дій не зареєстрували, незважаючи на те, що в доклінічних дослідженнях спостерігали порушення гормонального статусу.

З підвищенням чутливості до інсуліну в жінок з ановуляцією, викликаною резистентністю до інсуліну, можливе відновлення овуляції. Необхідно попереджати таких хворих про можливість зачаття і при бажанні хворої зберегти вагітність лікування розиглітазоном необхідно перервати.

Застосовувати розиглітазон хворим з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендують, оскільки випробування у цій групі хворих не проводили.

Одночасне застосування паклітакселу вимагає обережності.

У випадку непереносимості лактози варто врахувати, що 2 мг, 4 мг і 8 мг таблетки розиглітазону містять відповідно 54,403 мг, 108,806 мг і 217,612 мг лактози.

Дитячий вік. У зв’язку відсутністю даних про застосування препарату дітьми до 18 років, застосування розиглітазону не рекомендується.

Застосування під час вагітності і лактації. Дані про застосування розиглітазону під час вагітності і лактації в людини відсутні. Застосовувати розиглітазон під час вагітності протипоказано.

Проникає в молоко тварин. Прийом розиглітазону в період годування груддю протипоказаний, оскільки його дія на немовля невідомо.

Під час вагітності та годування груддю рекомендують інсулінотерапію.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами.

Не впливає на здатність, необхідну для керування автомобілем та іншими робочими машинами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• В дослідженнях in vitro встановлено, що

метаболізм розиглітазону здійснюється головним чином за участю CYP2C8, роль CYP2C9 менш значна. Досліджень in vivo щодо взаємодії із субстратами CYP2C8 (наприклад, з церивастатином, паклітакселем) не проводили. Імовірність взаємодії з церивастатином можна вважати клінічно малозначимою. Незважаючи на те, що розиглітазон не впливає на фармакокінетику паклітакселу, одночасне застосування препаратів вимагає обережності, оскільки паклітаксел блокує метаболізм розиглітазону.

Взаємодія розиглітазону із субстратами й інгібіторами CYP2C9 не мають клінічного значення.

Взаємодія з іншими пероральними антидіабетичними препаратами не має клінічного значення (метформін, глібенкламід, акарбоза).

Помірне вживання алкоголю не впливає на глікемічний контроль.

Клінічно значимої взаємодії з варфарином (субстрат CYP2C9), ніфедипіном (субстрат CYP3А4), етинілестрадіолом і норетиндролоном не виявлено.

 

Умови і термін зберігання. Зберігати при температурі 15 – 30 С0.

Термін придатності – 2 роки.