Інструкція для медичного застосування препарату ПРОГРАФ

міжнародна та хімічна назва: такролімус;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий безбарвний розчин;

склад:

• 1 мл

розчину містить 5 мг такролімусу;

допоміжні речовини: олія рицинова, гідрогенізована поліоксиетиленом 60; спирт безводний.

Форма випуску.

• Концентрат для приготування розчину для

внутрішньовенного введення.

Фармакотерапевтична група.

• Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A

A05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію

В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Розподіл

Характер поведінки такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення розподілу в нерозведеній крові/плазмових концентрацій становить близько 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (andgt; 98,8%) з білками, в основному із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметру становить 4,1 л/годину та 6,7 л/годину, відповідно. У дорослих з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 годин та 12,4 години, відповідно, порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирок.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, серед яких лише один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503А4 ізоензимом (CYP3A4).

Елімінація

Після введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводилось з фекаліями. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Показання для застосування.

Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок та серця, у тому числі резистентне до стандартних режимів імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування та дози.

• Дозування препарату необхідно коригувати

залежно від індивідуальних потреб пацієнта, враховуючи результати моніторингу рівнів препарату в крові.

програф концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення застосовують лише внутрішньовенно. Не слід вводити препарат нерозведеним. Перед застосуванням його необхідно розвести 5% розчином декстрози або фізіологічним сольовим розчином у скляних, поліетиленових або поліпропіленових флаконах. Слід використовувати лише прозорі та безбарвні розчини.

Не рекомендується струминне введення препарату.

Концентрація розчину для інфузій повинна варіювати в межах 0,004–0,1 мг/мл. Загальний об’єм інфузії за 24 години повинен коливатися в межах 20–500 мл.

Невикористаний концентрат для інфузії у відкритій ампулі або невикористаний відновлений розчин необхідно відразу ж викинути для того, щоб уникнути його забруднення (контамінації).

Трансплантація печінки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Застосування препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), проводять внутрішньовенну терапію, починаючи з дозування 0,01–0,05 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Первинна імуносупресія – діти.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), проводять внутрішньовенну терапію, починаючи з дозування 0,05 мг/кг/добу, у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії доза прографу як правило знижується. В деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи програф як монотерапію. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі “Особливості застосування”: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація нирки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 години після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), внутрішньовенну терапію необхідно розпочинати з дози 0,05–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Первинна імуносупресія – діти.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), внутрішньовенну терапію необхідно розпочинати з дози 0,075–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози прографу знижуються. В деяких випадках, можливо, відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф як базовий компонент подвійної терапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу, разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози як і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивись інформацію в розділі “Особливості застосування”: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Трансплантація серця

Первинна імуносупресія – дорослі.

ПРОГРАФ застосовується разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії ПРОГРАФом). Після індукції антитілами прийом препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), проводять внутрішньовенну терапію, розпочинаючи з дози 0,01–0,02 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Первинна імуносупресія – діти.

Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія ПРОГРАФом може проводитись як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, ПРОГРАФ вводиться внутрішньовенно в початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату (ПРОГРАФ капсули) в початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яка призначається через 8-12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози прографу знижуються. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці та ввечері).

При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ викладена в розділі “

Особливості застосування.

• Коригування дози

препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Рекомендовані дози після алотрансплантації інших органів

Рекомендації щодо дозування ПРОГРАФу для пацієнтів після алотрансплантації легені, підшлункової залози та кишки основані на даних окремих проспективних клінічних досліджень. Після трансплантації легені ПРОГРАФ застосовується в початковій дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, алотрансплантації підшлункової залози – в початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. У пацієнтів після алотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3 мг/кг/добу.

Побічна дія.

• Більшість із наведених нижче небажаних реакцій

оборотні та/або зменшуються при зниженні дози. При пероральному прийомі частота розвитку небажаних реакцій нижча, ніж при внутрішньовенному введенні. Нижченаведені реакції наведені в порядку, залежно від частоти розвитку:

Дуже часто (andgt; 1/10); часто (andgt; 1/100, andlt; 1/10); іноді (andgt; 1/1000, andlt; 1/100); рідко (andgt; 1/10000, andlt; 1/1000); дуже рідко (andlt; 1/10000, у тому числі одиничні випадки).

Серцево-судинна система

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: гіпотензія, тахікардія, серцеві аритмії та порушення провідності, тромбоемболічні та ішемічні прояви, стенокардія, захворювання судин.

Іноді: відхилення в параметрах ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність, шок, гіпертрофія міокарда, зупинка серця.

Захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та печінки

Дуже часто: діарея, нудота та/або блювання.

Часто: дисфункція ШКТ (наприклад, диспепсія), відхилення в рівнях ферментів печінки, біль у животі, запор, зміна ваги та апетиту, запалення та виразки в ШКТ, жовтяниця, захворювання жовчних шляхів та жовчного міхура.

Іноді: асцит, кишкова непрохідність (ілеус), ураження тканини печінки, панкреатит.

Рідко: печінкова недостатність.

Кров та лімфатична система

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, геморагія, лейкоцитоз, порушення коагуляції.

Іноді: недостатність гематопоетичної системи, у тому числі панцитопенія, тромботична мікроангіопатія.

Нирки

Дуже часто: порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові).

Часто: ураження тканини нирок, ниркова недостатність.

Іноді: протеїнурія.

Метаболізм та електроліти

Дуже часто: гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет.

Часто: гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіпокальціємія, ацидоз, гіпонатріємія, гіповолемія, інші порушення електролітного балансу, дегідратація.

Іноді: гіпопротеїнурія, гіперфосфатемія, підвищення рівня амілази, гіпоглікемія.

М’язово-скелетна система

Часто: судоми.

Іноді: міастенія, захворювання суглобів.

Нервова система

Дуже часто: тремор, головний біль, безсоння.

Часто: порушення чутливості (наприклад, парестезія), порушення зору, сплутаність свідомості, депресія, запаморочення, збудження, нейропатія, судоми, дискоординація, психоз, тривожність, нервозність, порушення сну, порушення свідомості, емоційна лабільність, галюцинації, отологічні порушення, порушення мислення, енцефалопатія.

Іноді: підвищення м'язового тонусу, захворювання очей, амнезія, катаракта, порушення мови, параліч, кома, глухота.

Дуже рідко: сліпота.

Система дихання

Часто: порушення респіраторної функції (наприклад, задишка), плевральний випіт.

Іноді: ателектазія, астма.

Шкіра

Часто: свербіж, алопеція, висипи, пітливість, акне, фоточутливість

Іноді: гірсутизм.

Рідко: синдром Лайелла.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Змішані прояви

Дуже часто: локалізований біль (наприклад, артралгія).

Часто: жар, периферичний набряк, астенія, порушення сечовипускання.

Іноді: набряк та інші порушення з боку геніталій у жінок.

Новоутворення

Пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, входять до групи підвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, у тому числі вірусу Епштейн-Барр - асоційованих (EBV) лімфопроліферативних захворювань та раку шкіри.

Реакції гіперчутливості

У пацієнтів, які отримують такролімус, були відзначені алергічні та анафілактичні реакції.

Інфекції

У пацієнтів, які отримують такролімус, як і при лікуванні іншими імуносупресивними препаратами, ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) підвищується. Може погіршитись перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

В одиничних випадках спостерігався розвиток гіпертрофії шлуночка або гіпертрофії міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих, як кардіоміопатії. В більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись, в основному, у дітей, у яких мінімальні концентрації такролімусу в крові набагато перевищували рекомендовані максимальні рівні. Іншими факторами, які підвищують ризик розвитку таких клінічних станів, були: раніш існуючі захворювання серця, прийом кортикостероїдів, гіпертензія, дисфункція нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі та набряки.

Як і при застосуванні інших потенційних імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які отримували ПРОГРАФ, відзначено розвиток EBV лімфопроліферативних порушень. У хворих, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, це може бути спричинено надлишковою імуносупресією до початку застосування даного препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію ПРОГРАФом, був заборонений супутній прийом антилімфоцитарної терапії. У дуже маленьких EBV-серо-негативних дітей (у віці від 2 років) відзначений підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування ПРОГРАФу необхідно серологічне визначення вірусу EBV).

Протипоказання.

• Відома гіперчутливість до такролімусу або інших

макролідів.

Відома гіперчутливість до олії рицинової, гідрогенізованої поліоксиетиленом 60 (НСО-60), або структурно зв'язаних компонентів.

Передозування.

• Клінічний досвід лікування передозування обмежений.

Відзначені декілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткових концентрацій креатиніну, та збільшення рівнів аланін амінотрансферази.

Специфічний антидот до ПРОГРАФу – відсутній. Якщо розвилось передозування, необхідно прийняти стандартні засоби підтримки та провести симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді та зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові значною мірою, очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові, гемофільтрація та діафільтрація виявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадках розвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогти промивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля).

Особливості застосування.

• Коригування дози препарату в особливих популяціях

пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібно зменшення дози для того, щоб підтримати мінімальний рівень препарату в рамках градацій, що рекомендуються.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусу не змінюється залежно від функції нирок, коригування дози не потрібно. Однак, у зв’язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатиніну в сироватці крові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові, дітям, як правило, потрібні дози в 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Пацієнти літнього віку. На даний час відсутні дані щодо необхідності коригування дози для пацієнтів літнього віку.

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину та прографу може збільшити період напіввиведення циклоспорину та посилити токсичні ефекти. Тому необхідно дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію прографом. Лікування прографом слід розпочинати після оцінки концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта. Прийом препарату слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові хворого. На практиці, лікування прографом розпочиналось через 12–24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта необхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого у зв’язку з можливістю порушення в кліренсі циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові.

Вибір дози препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально. З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно два рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові.

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату в нерозведеній крові важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові звичайно коливались в межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату в крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Під час початкового періоду після проведення трансплантації необхідно проводити рутинний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний та візуальний статус, рівні глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), функцію печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків у плазмі крові.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, внаслідок потенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі, слід обмежити вплив сонячних променів та УФ–випромінювання, захищаючи шкіру одягом та використовуючи креми з високим фактором захисту.

При випадковому введенні в артерію або периваскулярно відновлений концентрат ПРОГРАФу для внутрішньовенних ін'єкцій може спричинити подразнення в місці введення.

ПРОГРАФ, концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 5 мг/мл, містить поліоксиетильовану гідрогенізовану олію рицинову, яка, як відзначено, може спричинити анафілактичну реакцію. Ризик розвитку анафілактичної реакції може бути зменшений, якщо вводити відновлений концентрат ПРОГРАФу з низькою швидкістю або завчасно ввести антигістамінний препарат.

Такролімус абсорбується полівінілхлоридною пластмасою. Трубки, шприци та інше обладнання, яке використовується для приготування та введення ПРОГРАФу, концентрату для приготування розчину для внутрішньовенних ін'єкцій, який містить 5 мг/мл, не повинні містити полівінілхлорид.

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення. Пацієнти, у яких розвились такі порушення, не повинні керувати автомобілем або працювати з механізмами. Цей вплив може посилюватись при одночасному прийомі ПРОГРАФу з алкоголем.

Застосування в періоди вагітності та лактації.

Препарат може проникати крізь плаценту. Оскільки безпека застосування ПРОГРАФу у вагітних жінок достатньо не встановлена, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода.

Такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки не можна виключити негативний вплив на немовлят, жінки, які приймають препарат, повинні припинити годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р450 3А4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє застосування лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, і таким чином знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними до білків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє застосування такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або може посилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

надлишкового прийому калію,

застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, тріамтерен або спіронолактон).

Інші взаємодії.

Під час застосування такролімусу, ефективність вакцин зменшується, тому не слід вводити живі атенуйовані вакцини.

Клінічно значущі взаємодії.

Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапії спостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, які помічені зірочкою, потребують змін дози такролімусу практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, які наведені нижче, можуть вимагати корекції дози в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівні такролімусу в крові:

кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;

ніфедипін, нікардипін;

еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;

інгібітори ВІЛ протеаз;

даназол, етинілестрадіол;

омепразол;

антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусу в крові:

рифампіцин* (рифампін);

фенітоїн*;

фенобарбітал;

звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалось посилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:

амфотерицин В;

ібупрофен.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому Р450 3А. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен, (триацетил) олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому Р450 3А. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р450 3А.

Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системою цитохрому Р450 3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню про заходи щодо захисту від вагітності.

У лужному середовищі такролімус не є стабільним. Слід уникати застосування ПРОГРАФу, концентрату для приготування розчину для внутрішньовенного введення, з іншими лікарськими засобами, які істотно підлужнюють розчин (наприклад, ацикловір та гацикловір).

Умови та термін зберігання.

• Зберігати в захищеному від світла,

недоступному для дітей місці при температурі не вище +25°С. Термін придатності – 2 роки.

Після розведення концентрату для внутрішньовенних ін’єкцій: зберігати в скляних, поліетиленових або поліпропіленових флаконах при температурі 2–8°С. Відновлений концентрат використовувати протягом 24 годин.