Інструкція для медичного застосування препарату ПРОГІНОВА

міжнародна назва: естрадіол;

основні фізико-хімічні властивості:

• драже голубого кольору;

склад:

• 1 драже містить

2 мг естрадіолу валерату;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, полівідон 25000, тальк, магнію стеарат, сахароза кристалічна, полівідон 700000, макрогол 6000, кальцію карбонат осаджений, титану діоксид, гліцерин 85%, лак індиго кармін, віск монтангліколевий .

 

Форма випуску.

• Драже.

 

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз, що застосовуються при патології статевої сфери. Код АТС G03C A03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Прогінова містить естрадіолу валерат, попередник природного 17b-естрадіолу.

Під час застосування препарату Прогінова не пригнічується овуляція, та приймання препарату майже не впливає на ендогенне вироблення гормонів.

З початком клімактеричного періоду знижується і врешті решт припиняється синтез естрадіолу у яєчниках, що може призвести до порушення терморегуляції, яке спричинює появу припливів, пов’язаних із порушеннями сну та надмірним потовиділенням, і атрофічних змін урогенітального тракту із такими симптомами, як сухість слизової оболонки піхви, диспареунія та нетримання сечі. Менш специфічними, є такі симптоми, як стенокардія, прискорене серцебиття, дратівливість, знервованість, зниження енергійності та здатності до зосередження, послаблення пам’яті, зниження лібідо та біль у м’язах та суглобах, що також часто згадуються як складова клімактеричного синдрому. Замісна гормональна терапія (ЗГТ) мінімізує багато із цих симптомів недостатності естрадіолу у жінок в період менопаузи.

ЗГТ із відповідною дозою естрогену, як у Прогінова, знижує резорбцію кісток та затримує або зупиняє втрату кісткової маси у постменопаузі. При припиненні ЗГТ маса кісткової тканини знижується із швидкістю, що порівняна із тою, що має місце у найближчий постменопаузальний період. Немає доказів того, що при ЗГТ маса кісткової тканини повертається до рівня, який відмічався до настання менопаузи. ЗГТ також чинить позитивний вплив на вміст колагену у шкірі та щільність шкіри і затримує процес утворення зморшок.

ЗГТ змінює ліпідний профіль. Вона знижує рівень загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та може підвищувати рівні холестерину ЛПВЩ та тригліцеридів. Включення прогестогену у схему терапії може до певного ступеню впливати на процеси метаболізму.

Для жінок з невидаленою маткою рекомендується включення прогестогену у режим замісної терапії естрогеном, який міститься у Прогінова, на принаймні 10 днів в кожному циклі. Це знижує ризик гіперплазії ендометрію та присутній ризик розвитку аденокарциноми у цих жінок. Включення прогестогену у режим замісної терапії естрогеном не знижує ефективність естрогену.

Базуючись на даних досліджень за даними обстеження та дослідження “Ініціативи Здоров’я Жінок” (ІЗЖ) із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів із медроксипрогестерону ацетатом припускається, що рівень захворюваності на рак товстого кишечника у жінок в постменопаузі, які отримують ЗГТ, знижується. У дослідженні ІЗЖ при монотерапії кон’югованими еквінними естрогенами зниження ризику не спостерігалося. На даний момент невідомо, чи стосуються ці висновки інших препаратів для ЗГТ.

Фармакокінетика.

Адсорбція

Після перорального приймання естрадіолу валерат швидко і повністю абсорбується. Під час адсорбції і першого проходження через печінку естер стероїду розщеплюється на естрадіол та валеріанову кислоту. Одночасно естрадіол значно метаболізується, наприклад, до естрону, естріолу та естрону сульфату. Тільки приблизно 3 % естрадіолу стає біодоступним після перорального приймання естрадіолу валерату. Прийом їжі не впливає на біодоступність естрадіолу.

Розподіл

Максимальна концентрація естрадіолу у сироватці, рівна приблизно 15 пг/мл (або 30 пг/мл) зазвичай досягається через 4-9 годин після приймання драже. На протязі доби після приймання драже рівень естрадіолу у сироватці знижується до концентрації, що становить приблизно 8 пг/мл (або 15 пг/мл). Естрадіол зв’язується із альбуміном сироватки і глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1-1,5% естрадіолу, 30-40% зв’язано з ГЗСС.

Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного введення становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм

Після відщеплення ефірної групи від екзогенно введеного естрадіолу валерату, його подальший метаболізм відбувається за схемою біоперетворення ендогенного естрадіолу. Естрадіол головним чином метаболізується в печінці, але також має місце позапечінковий шлях метаболізму, наприклад, у кишечнику, нирках, м’язах скелету та цільових органах. Процеси метаболізму включають утворення естрону, естріолу, катехолестрогенів та сульфатів і глюкуронових кон’югатів цих сполук, які значно менш активні або не мають естрогенної активності.

Виведення з організму

Після одноразового внутрішньовенного введення швидкість загального кліренсу естрадіолу з сироватки є дуже варіабельною і становить від 10 до 30 мл/хв/кг. Певна частина метаболітів естрадіолу виводяться з жовчю і проходить так звану ентеропечінкову циркуляцію. Врешті решт, метаболіти естрадіолу головним чином екскретуються з сечею у вигляді сульфатів та глюкуронідів.

Рівноважна концентрація

Після багаторазового прийому спостерігаються приблизно удвічі вищі по відношенню до прийому одноразової дози рівні естрадіолу в сироватці. В середньому концентрація естрадіолу становить від 15 (або 30 пг/мл) (мінімальний рівень) до 30 (або 60 пг/мл) (максимальний рівень). Естрон, як менше естрогенний метаболіт, сягає приблизно в 7 разів вищої концентрації у сироватці, естрону сульфат - у 150 разів. Після закінчення прийому рівні естрадіолу та естрону, що спостерігалися до початку лікування, спостерігаються вже протягом наступних 2 - 3 днів.

 

Показання для застосування.

• Замісна

гормональна терапія (ЗГТ) для лікування проявів та симптомів недостатності естрогену після природної менопаузи або оваріектомії.

Профілактика постменопаузального остеопорозу.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі жінки, включаючи жінок літнього віку

Якщо у пацієнтки не видалена матка і все ще спостерігаються менструації, у межах перших 5 днів менструального циклу слід розпочати режим комбінованої терапії із застосуванням препарату Прогінова та прогестогену. У разі, якщо менструація настає дуже рідко або для пацієнток у постменопаузі, приймання драже Прогінова можна розпочинати у будь-який час, за умови, що виключена вагітність.

Дози

Щодня приймають по 1 драже Прогінова.

Приймання драже

Кожна блістерна упаковка розрахована на 21-денний курс лікувания. Після застосування протягом 21 дня, можна зробити перерву у лікуванні, зазвичай 7 або менше днів (циклічна ЗГТ), або продовжувати приймати драже кожного дня (безперервна ЗГТ). При виборі останнього режиму терапії драже з нової упаковки приймають одразу після закінчення попередньої упаковки.

Комбінована терапія

Для жінок з невидаленою маткою рекомендується застосування відповідного прогестогену протягом 10-14 днів кожних 4 тижні (циклічно-комбінована ЗГТ) або одночасне приймання прогестагену з кожним драже естрогену (безперервно- комбінована ЗГТ).

Необхідно передбачити та забезпечити дотримання пацієнткою рекомендованого режиму комбінованої терапії.

Драже слід ковтати цілим, запиваючи невеликою кількістю води.

Бажано приймати драже в той самий час кожного дня. Пропущене драже слід прийняти у наступні 12-24 години. При пропуску приймання декількох драже може розпочатися раптова кровотеча.

 

Побічна дія.

У жінок, які застосовували різні пероральні препарати для ЗГТ, були зареєстровані зазначені нижче побічні ефекти.

Репродуктивні органи та молочні залози

Зміни характеру піхвової кровотечі та патологічна або сильна кровотеча, проривна кровотеча, кровомазання (ці порушення зазвичай нормалізуються при продовженні лікування); дисменорея, зміни піхвової секреції, синдром, подібний до передместруального, біль у молочних залозах, відчуття напруженості або збільшення молочних залоз

Шлунково-кишковий тракт

диспепсія, здуття живота, нудота, блювання, абдомінальний біль

Шкіра та підшкірні тканини

Висипання, різні шкірні порушення (включаючи свербіж, екзему, кропив’янку, акне, гірсутизм, випадіння волосся, вузлувату еритему)

Нервова система

Головний біль, мігрень, запаморочення, тривожність, пригнічений настрій, втома

Інші порушення

Прискорене серцебиття, набряки, м’язові судоми, зміна маси тіла, підвищений апетит, зміна лібідо, порушення зору, непереносимість контактних лінз, реакції гіперчутливості.

 

Протипоказання.

• Замісна гормональна терапія (ЗГТ) не повинна

застовуватися при жодному із наведених нижче станів. Якщо будь-який з цих станів виникне при проведенні ЗГТ, застосування препарату слід негайно припинити.

Вагітність або лактація

Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології

Виявлений рак молочної залози або підозра на нього

Виявлені передзлоякісні стани або злоякісні пухлини, що є залежними від статевих стероїдів, чи підозра на них

Пухлини печінки у даний час чи в анамнезі (доброякісні або злоякісні)

Тяжкі захворювання печінки

Артеріальна тромбоемболія в гострій стадії (наприклад інфаркт міокарда, інсульт)

Загострення тромбозу глибоких вен, тромбоемболічні порушення у даний час або відомості про дані захворювання в анамнезі

Тяжка форма гіпертригліцеридемії

Відома підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату

 

Передозування.

Результати досліджень на гостру токсичність препарату не вказують на існування ризику гострих побічних ефектів навіть при випадковому прийомі дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну.

 

Особливості застосування.

За наявності або загостренні будь-якого із зазначених нижче захворювань/факторів ризику перед початком чи продовженням ЗГТ рекомендується провести індивідуальний аналіз співвідношення користі і ризику препарату.

Венозна тромбоемболія

Результати епідеміологічних і рандомізовано-контрольованих досліджень дають підстави припускати, що замісна гормональна терапія (ЗГТ) може бути пов’язана із зростанням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто, тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Внаслідок цього, проводячи консультацію при призначенні ЗГТ жінкам з фактором ризику розвитку ВТЕ, варто ретельно зважити співвідношення ризику і користі лікування.

До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕ належать: особистий анамнез, сімейний анамнез (випадок ВТЕ у близького родича у відносно ранньому віці може свідчити про генетичну схильність) і ожиріння важкого ступеня. Ризик виникнення ВТЕ також зростає з віком. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Ризик виникнення ВТЕ може тимчасово зростати при тривалій іммобілізації, після серйозної планової чи посттравматичної операції або тяжкої травми. Питання про тимчасове припинення ЗГТ варто вирішувати залежно від характеру обставин і тривалості іммобілізації.

Слід негайно припинити лікування з появою симптомів тромботичних порушень або при підозрі на їхнє виникнення.

Артеріальна тромбоемболія

На підставі двох великих клінічних досліджень було показано, що застосування комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та медроксипрогестерону ацетату (МПА) для безперервного приймання може бути пов’язане з можливим зростанням ризику розвитку коронарної хвороби серця протягом першого року їх застосування і при продовженні лікування не відзначалося ніяких переваг для серцево-судинної системи. Результати клінічного дослідження показали потенційне зниження рівня розвитку коронарної хвороби серця у жінок віком 50-59 років при монотерапії естрогенами, і відсутність загальних переваг у популяції, що досліджувалася, в цілому. Як другий негативний наслідок було виявлено зростання ризику інсульту на 30-40% при монотерапії естрогенами або застосуванні їх у комбінації з МПА. Невідомо, чи ці наслідки також стосуються застосування інших препаратів для ЗГТ або інших способів застосування, відмінних від перорального.

Рак ендометрія

Тривала монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Можна припускати, що належне включення прогестагенів у схему лікування знижує цей підвищений ризик.

Рак молочної залози

На підставі клінічних досліджень та досліджень за даними спостережень було показано зростання ризику розвитку раку молочної залози в жінок, які використовували ЗГТ протягом декількох років. Ці факти можуть бути пов’язані з більш ранньою діагностикою, біологічною дією ЗГТ на попередньо існуючі пухлини або поєднанням обох факторів.

Оцінки сукупного відносного ризику виявлення раку молочної залози, надані у більше, ніж 50 епідеміологічних дослідженнях, знаходяться у більшості досліджень у діапазоні 1-2.

Відносний ризик збільшується із тривалістю лікування та може бути нижчим або можливо таким самим про монотерапії естрогенами.

На підставі двох великих рандомізованих досліджень монотерапії естрогенами або безперервної комбінованої терапії з МПА було показано, що оцінка ризику становить 0,77 (95%CІ: 0,59-1,01) або 1,24 (95%CІ: 1,01-1,54) після 6 років застосування ЗГТ. Невідомо, чи стосується таке зростаня ризику інших препаратів для ЗГТ.

Подібне зростання ризику виявлення раку молочної залози спостерігається, наприклад, із затримкою початку природної менопаузи, прийомом алкогольних напоїв або ожирінням.

Після припинення застосування ЗГТ цей підвищений ризик зникає протягом декількох років.

Відзначається, що пухлини, виявлені у жінок, що застосовують або недавно застосовували ЗГТ, краще диференціюються ніж пухлини, виявлені у жінок, що не застосовували ЗГТ. Дані щодо поширення виявленої пухлини за межі молочної залози не є переконливими.

ЗГТ підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на радіологічне детектування раку молочної залози.

Рак яєчників

На підставі результатів епідеміологічного дослідження виявлено дещо підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які отримували замісну терапію естрогенами протягом тривалого часу (більше 10 років), тоді як мета-аналіз 15 досліджень не виявив жодного підвищеного ризику для жінок, що отримують замісну терапію естрогенами. Зважаючи на це, вплив замісної терапії на розвиток раку яєчників не з’ясований.

Пухлини печінки

Після застосування гормональних речовин, таких як міститься в препараті Прогінова, у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше – злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках ці пухлини спричинювали внутрішньочеревні кровотечі, що ставили під загрозу життя. При болях у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці варто врахувати ймовірність наявності пухлини печінки.

Жовчокам’яна хвороба

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку жовчокам’яної хвороби під час лікування естрогенами.

 

Деменція

На підставі клінічних досліджень із застосуванням препаратів, що містять кон’юговані еквінні естрогени, існує обмежений доказ того, що прийом гормонів може збільшувати ризик можливого розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком 65 років і старше. Ризик можна зменшити, якщо розпочати лікування у ранньому менопаузальному періоді, як спостерігалося в інших дослідженнях. Невідомо, чи ці факти також стосуються інших препаратів для ЗГТ.

Інші стани

Варто негайно припинити лікування, якщо вперше з’являються мігренеподібні або часті і незвично сильні головні болі, чи при наявності інших симптомів, що, можливо, є попереджувальними ознаками оклюзії судин головного мозку.

Не було встановлено загального зв’язку між застосуванням ЗГТ і розвитком клінічної гіпертензії. Повідомлялося про невелике збільшення артеріального тиску в жінок, що отримують ЗГТ, однак, клінічно значущі випадки підвищення тиску спостерігалися рідко. Проте, якщо в окремих випадках під час ЗГТ розвивається стійка клінічно значуща гіпертензія, слід розглянути можливість відмови від ЗГТ.

При неважких порушеннях функції печінки, в тому числі при різних формах гіпербілірубінемії, таких як синдром Дубіна-Джонсона або синдром Ротора, пацієнткам потрібне ретельне спостереження, а також періодичні перевірки функції печінки. При погіршенні показників функції печінки застосування ЗГТ варто припинити.

При рецидиві холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що спостерігалися вперше під час вагітності або попереднього лікування статевими стероїдними гормонами, необхідно негайно припинити ЗГТ.

Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів, що загрожує ризиком розвитку гострого панкреатиту.

Хоча ЗГТ може впливати на периферійну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, зазвичай, немає потреби змінювати терапевтичний режим для діабетиків, які застосовують ЗГТ. Проте, жінки, які хворіють на діабет, під час ЗГТ повинні перебувати під пильним наглядом лікаря.

У деяких пацієнток під час ЗГТ можуть розвинутися небажані прояви естрогенної стимуляції, такі як патологічна маткова кровотеча. Часті або персистуальні патологічні маткові кровотечі протягом лікування є показанням для обстеження стану ендометрія.

Під впливом естрогенів міоми матки можуть збільшуватися за розмірами. За подібних обставин лікування слід припинити.

Рекомендується припинити лікування, якщо під час терапії спостерігався рецидив ендометріозу.

При підозрі на наявність пролактиноми перед початком лікування слід виключити ймовірність такого захворювання.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо в жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.

Було встановлено, що при застосуванні ЗГТ можуть виникати або загострюватись перелічені нижче стани і захворювання. Хоча не можна впевнено стверджувати, що ці зміни пов’язані із ЗГТ, слід уважно стежити за пацієнтками, що проходять курс ЗГТ і у яких виявлені такі захворювання:

епілепсія;

доброякісна пухлина молочних залоз;

астма;

мігрень;

порфірія;

отосклероз;

системний червоний вовчак;

мала хорея.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити історію хвороби пацієнтки і провести фізикальне обстеження, беручи до уваги протипоказання (розділ “

Протипоказання.

• ) і

застереження (розділ “

Особливості застосування.

• ), і повторювати подібні

обстеження періодично. Частота і характер цих обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки, але обстеженню підлягають, як правило, тазові органи, включаючи стандартний аналіз цитології шийки матки, обстеження черевної порожнини, молочних залоз, вимір артеріального тиску.

Вагітність та лактація.

ЗГТ не призначається під час вагітності і лактації.

Результати епідеміологічних досліджень із стероїдами, що застосовуються для контрацепції та замісної гормональної терапії, не вказують на існування підвищеного ризику появи вроджених вад у новонароджених, матері яких приймали гормони такого типу до вагітності і не виявили жодної тератогенної дії при їхньому випадковому прийомі під час раннього терміну вагітності.

Невелика кількість статевих гормонів може виділятися з материнським молоком.

Вплив на можливість керувати автомобілем і працювати з механізмами

Вплив на можливість керувати автомобілем і працювати з механізмами не виявлений.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При початку ЗГТ необхідно припинити приймання пероральних гормональних контрацептивів та порекомендувати пацієнтці, у разі потреби, негормональні контрацептивні засоби.

Взаємодія препарату з іншими лікарськими засобами

Лікування препаратами, що спричинюють індукцію печінкових ферментів (напр., деякі протисудомні та протимікробні засоби), протягом тривалого періоду може підвищити кліренс статевих гормонів та знизити клінічну ефективність. Такі властивості індукувати ферменти печінки були виявлені у гідантоїнів, барбітуратів, примідону, карбамазепіну і рифампіцину, наявність цих особливостей також передбачається для окскарбазепіну, топірамату, фелбамату та гризеофульвіну. Максимальна індукція ферментів звичайно спостерігається не раніше, ніж через 2-3 тижні, але потім вона може підтримуватися ще принаймні протягом 4 тижнів після припинення приймання препарату.

У поодиноких випадках під час супутнього приймання деяких видів антибіотиків (наприклад, пеніцилінової і тетрациклінової груп) спостерігалося зниження рівня естрадіолу.

Речовини, які значною мірою утворюють кон’югати (напр, парацетамол), можуть підвищувати біодоступність естрадіолу шляхом конкурентного інгібування систем кон’югації під час адсорбції.

В окремих випадках може змінитися потреба у пероральних протидіабетичних засобах або інсуліні внаслідок дії на толерантність до глюкози.

Взаємодія з алкоголем

Надмірне вживання алкоголю під час ЗГТ може призвести до підвищення рівня циркулюючого естрадіолу.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Приймання статевих стероїдних гормонів може вплинути на результати певних лабораторних аналізів, в тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитоподібної залози, наднирників та нирок, показники вмісту в плазмі білків-(носіїв), таких як глобулін, що зв’язує статеві гормони і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну, а також параметри коагуляції і фібринолізу.

 

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30°С.

Термін придатності - 5 років.