Інструкція для медичного застосування препарату ПАКСЕН

міжнародна та хімічна назви:

• паклітаксел; С47Н51NO14;

основні фізико-хімічні властивості:

прозора рідина від безбарвного до світло-жовтого кольору без видимих сторонніх включень;

склад:

• 1 мл концентрату містить 6

мг паклітакселу;

допоміжні речовини – лимонна кислота, поліоксил, рицинова олія, етанол.

Форма випуску.

• Концентрат для приготування

розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби

групи таксанів.

L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Активною речовиною препарату Паксен є паклітаксел. Механізм його антипухлинної дії відомий не повністю. Є повідомлення про те, що він стимулює накопичення мікроканальців з тубулінових димерів, що захищає їх від деполімеризації. Внаслідок цієї стабілізації інгібується нормальна динамічна реорганізація мікротубулярної системи, що є суттєвим для міжфазових та мітотичних функцій клітин. Більше того, паклітаксел спричиняє аномальну організацію мікротубул, що веде до утворення множинних мікротубулярних накопичень у вигляді зірок під час мітозу.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення паклітакселу його концентрація у плазмі знижується протягом 2 - 3 фаз. Розподіл паклітакселу не є лінійним (залежно від концентрації) тому, що системний вплив збільшується більше, ніж це відповідало б збільшенню дозування.

На підставі досліджень in vitro було встановлено, що ступінь зв'язування паклітакселу з протеїнами плазми знаходиться у діапазоні від 88 до 98%. Незважаючи на високий ступінь зв'язування з протеїном, паклітаксел значною мірою розподіляється у тканинах.

Після внутрішньовенної інфузії Паксену протягом 3 годин у дозі

100 мг/м2 19 хворим на саркому Капоші, пов'язану зі СНІДом, концентрації у плазмі були у діапазоні від 761 до 2860 нг/мл (середня величина - 1530), а середня площа під кривою (АUС) склала 5619 нг.год/мл (діапазон від 2609 до 9428). Кліренс становив 20,6 л/год/м2 , об'єм дистрибуції - 291 л/м2 (діапазон - від 121 до 683). Середній кінцевий період напіввиведення дорівнював 23,7 год. (діапазон - від 12 до 33).

Ниркова секреція не відіграє важливої ролі у виведенні паклітакселу, оскільки менше 10% вжитої дози виводиться з організму з сечею у незміненому вигляді. Основний шлях виведення - це метаболізм препарату з наступним виведенням із жовчю. Від 39 до 87% внутрішньовенної дози (175 мг/м2 ) у 6 хворих було екскретовано з фекаліями, і лише 10% - у незміненому вигляді. Головним чином паклітаксел метаболізується ензиматичною системою цитохрому Р450. Серед найважливіших метаболітів є продукти гідроксиляції. Утворення 6-альфа-гідроксипаклітакселу, З'-р-гідроксипаклітакселу та 6-альфа-З'-р-дигідропаклітакселу каталізується ізоензимами СУР2С8 та СУРЗА4. Фармакокінетика паклітакселу контролювалася після 3-годинної та 24-годинної інфузії 135 і 175 мг/м2 . Середній період напіввиведення мав діапазон від 3,0 до 52,7 год., і загальний кліренс становив 11,5 - 24,0 л/год/м2 . Цілком імовірно, що загальний кліренс зменшується при підвищенні рівнів паклітакселу в плазмі. Середня величина розподілу після внутрішньовенозного введення перебуває у діапазоні від 198 до 638 л/м2 при стабільних умовах, що означає екстенсивний екстраваскулярний розподіл та/або зв'язування у тканинах. При 30% збільшенні дози, тобто від 135 мг/м2 до 175 мг/м2 , максимальний рівень збільшувався на 75%, а АUСо-inf - на 81%.

Індивідуальні зміни фармакокінетики паклітакселу були мінімальними. При повторному застосуванні не було ознак накопичення.

На підставі досліджень in vitro було встановлено, що зв'язування паклітакселу з протеїнами сироватки людини знаходиться у діапазоні від 89 до 98%. Наявність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенілгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з протеїнами. Усього від 1,3 до 12,6% введеної дози екскретується з організму у незміненому вигляді з сечею, що вказує на екстенсивний екстраренальний кліренс. Цілком вірогідно, що головні механізми виведення включають метаболізм препарату у печінці і виведення з жовчю. Вплив ниркової і печінкової дисфункції на фармакокінетику паклітакселу після 3-годинної інфузії недостатньо вивчений. Фармакокінетичні параметри, одержані від одного хворого - на гемодіалізі після 3-годинної інфузії паклітакселу у дозі 135 мг/м2, не відрізнялися від параметрів для хворих, яким не потрібен діаліз.

Показання для застосування.

Саркома Капоші

Лікування пізньої стадії пов'язаної зі СНІДом саркоми Капоші (СК).

Рак яєчників

На пізній стадії раку яєчників Паксен показаний як окремо, так і як частина комбінованого лікування. При первинному лікуванні раку яєчників Паксен показаний для пацієнтів-жінок на пізній стадії хвороби та/або після лапаротомії, якщо залишок пухлинної тканини становив понад 1 см. У цих випадках препарат застосовують у комбінації з цис-платиною.

При вторинному лікуванні раку яєчників Паксен застосовують для лікування метастазуючого раку яєчників після невдачі стандартної терапії. Рак молочної залози

Паксен використовують як при лікуванні метастазуючого раку молочної залози після попередньої невдачі стандартної терапії, так і як допоміжний засіб лікування раку молочної залози з метастазами у лімфовузли при подальшому стандартному комбінованому лікуванні.

Гігантоклітинний рак легенів

Паксен показаний для лікування гігантоклітинного раку легенів у хворих, до яких не можна застосовувати радикальне лікування (хірургічне або радіаційне).

Спосіб застосування та дози.

• Паксен може призначати лише кваліфікований

лікар-онколог, який спеціалізувався на застосуванні цитостатиків.

Лікування саркоми Капоші

Рекомендована доза Паксену становить 100 мг/м2 у вигляді 3-годинних внутрішньовенних інфузій один раз на два тижні.

Первинне лікування раку яєчників

Рекомендована доза Паксену становить 135 мг/м2 у вигляді 24- годинної інфузії з подальшим вживанням цис-платини у дозі 75 мг/м2, з інтервалом між окремими терапевтичними циклами, який становить 3 тижні.

Вторинне лікування раку яєчників

Рекомендована доза Паксену становить 175 мг/м2 у вигляді 3-годинних інфузій з інтервалом між окремими терапевтичними циклами у три тижні. Допоміжне лікування раку молочної залози

Рекомендована доза Паксену становить 175 мг/м2 у вигляді 3-годинної інфузії протягом чотирьох циклів з інтервалом між окремими циклами у три тижні, як подальша стандартна комбінована терапія.

Вторинне лікування раку молочної залози після невдачі стандартного лікування

Рекомендована доза Паксену становить 175 мг/м2 у вигляді 3-годинної інфузії протягом чотирьох циклів з інтервалами між окремими циклами у три тижні.

Лікування первинного гігантоклітинного раку легенів Рекомендована доза Паксену становить 175 мг/м2 у вигляді 3-годинної інфузії з подальшим вживанням цитостатичної платини; інтервали між окремими терапевтичними циклами - 3 тижні.

Застосування.

Перед застосуванням Паксену хворим слід провести превентивну премедикацію, мета якої - завадити розвитку тяжких гіперчутливих реакцій.

Для застосування Паксену слід використовувати інфузійний насос; не можна користуватися ніякими з'єднаннями або наборами з полівінілхлориду. Під час інфузії до набору слід підключити фільтр з мікропористою мембраною, яка має пори розміром у 0,22 мікрони.

Корекція дозування під час лікування

При зниженні кількості нейтрофілів і тромбоцитів до рівнів, відповідно нижчих за 1500 клітин/мм3 та 100000 кл/мм3, терапевтичні цикли не слід повторювати. Для хворих з тяжкою нейтропенією (нижче 500 кл/мм3 протягом тижня або довше), так само, як і для хворих з тяжкою невропатією, доза Паксену у наступних терапевтичних циклах має бути знижена на 20%.

Хворі з гепатопатією

Клінічні дослідження хворих на гепатопатію (порушення функцій печінки) не проводилися. Даних щодо необхідності корекції дозування для цих хворих недостатньо. Не слід лікувати хворих з дисфункцією печінки паклітакселом.

Хворі з нирковою дисфункцією

Клінічні дослідження хворих з нирковими хворобами не проводилися. Даних щодо необхідності корекції дозування для цих хворих недостатньо. Застосування у педіатрії

Безпечність та ефективність препарату для дітей (віком до 18 років) не встановлювалася. Тому лікувати дітей паклітакселом не рекомендується.

Застосування в геріатрії

Клінічні дослідження, у центрі уваги яких було б встановлення безпечності та ефективності паклітакселу для літніх хворих (старше 65 років), не проводилися. Тому застосування паклітакселу для цих хворих не рекомендується.

Побічна дія.

• Гематологія. Інгібіція кісткового мозку є найчастішою

несприятливою реакцією на лікування Паксеном. Нейтропенія є звичайною ознакою гематологічної токсичності. Тяжка нейтропенія (andlt;500 нейтрофілів/мм3) відзначається у 20% хворих на саркому Капоші під час першого циклу терапії. За період усього терапевтичного циклу тяжку нейтропенію було виявлено у 28% жінок з раком яєчників або молочної залози і у 39% хворих на саркому Капоші. Нейтропенія ІV ступеня (andlt; 500 нейтрофілів/мм3 ) зберігалася протягом 7 днів та довше, менш ніж у 1% жінок, хворих на рак яєчників або молочної залози, і у 22% хворих на саркому Капоші.

Підвищення температури при нейтропенії, пов'язаній із застосуванням Паксену, відзначалося у 14% хворих на саркому Капоші і у 1,3% терапевтичних циклів. За період лікування трапилося три випадки сепсису з фатальним результатом.

Тромбоцитопенія відзначена у 21% жінок, серед яких тяжку форму

(andlt; 50000 тромбоцитів/мм3) мали 3% жінок, хворих на рак яєчників або молочної залози, та 50% хворих на саркому Капоші (тяжку форму виявлено у 9% хворих). Кровотечі траплялися менш, як у 3% хворих на саркому Капоші і мали локалізований характер.

У 63% хворих відзначено анемію (Нbandlt; 110 г/л), а у 10% - тяжку анемію (Нbandlt;80 г/л). Переливання еритроцитів було необхідне 21% хворих на саркому Капоші.

Гіперчутлива реакція. Перед застосуванням Паксену усім хворим було проведено премедикацію. Підвищену чутливість відзначено у 18% хворих. Виразні алергічні реакції (гіпотензія, яка потребує лікування, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес-синдром, що потребує бронходилатації, та генералізована кропив’янка) відзначалися у 3% хворих.

Серцево-судинна система. Тяжкі серцево-судинні напади, пов'язані із застосуванням Паксену, включали гіпертензію та застійну серцеву недостатність і відзначалися менше, ніж у 2% хворих. Один хворий з саркомою Капоші помер від застійної серцевої недостатності і легеневої гіпертензії.

Неврологія. Периферична невропатія відзначалася у 70% хворих, тоді як тяжка форма - у 3% хворих.

Артралгія та міалгія. Артралгія та міалгія відзначалися у 60% хворих, тяжка форма - у 3%.

Дисфункція печінки. Менше, як у 5% хворих відзначалося значне підвищення білірубіну, лужної фосфатази та рівнів АSТ - більше, як у 5 разів вище за норму.

Шлунково-кишковий тракт. Нудота відзначалася у 46% жінок, хворих на рак яєчників та молочної залози, блювання - у 39%, а діарея, звичайно у легкій або помірній формі - у 28%. У хворих з саркомою Капоші діарея траплялася у 71% хворих, тяжка форма - у 12%.

Місцева реакція у місці ін'єкції під час інфузії може виражатися локальним набряком, болем, еритемою та індурацією, інколи екстравазацією з наступним целюлітом, іноді зі зміною кольору шкіри. Терапевтичні засоби лікування екстравазації досі невідомі.

Алопеція розвивалася майже у всіх хворих.

Також відзначають тимчасові зміни шкіри, не обов'язково спричинені Паксеном. Зміни на нігтях (зміни пігментації та кольору нігтьового ложа) були помічені менше, як у 1% хворих.

Протипоказання.

• Не слід застосовувати Паксен хворим, анамнез яких

показує підвищену чутливість до паклітакселу або до одного з інгредієнтів цього препарату.

Паксен протипоказаний хворим з нейтропенією (andlt; 1,5 х 109 /л, тобто

andlt; 1500 нейтрофілів/мм3) та з тромбоцитопенією (andlt;100 х 109 /л, тобто andlt;100000 тромбоцитів/мм3). Хворі з саркомою Капоші не повинні отримувати Паксен, якщо нейтропенія становить andlt; 1000 нейтрофілів/мм3. Паксен протипоказаний при тяжкій дисфункції печінки та при неконтрольованій тяжкій інфекційній хворобі.

Паксен також протипоказаний під час вагітності і годування дитини материнським молоком.

Передозування.

• Найчастіші ознаки токсичності - це мієлосупресія,

периферичні неврологічні реакції та мукозит. У цих випадках необхідне підтримуюче лікування. Слід уважно контролювати стан здоров'я хворих, тому що специфічного антидоту при отруєнні паклітакселом не існує.

Особливості застосування.

• Паксен

має у своєму складі 49,7% етанолу, тобто 392 мг етанолу в 1 мл лікарського засобу. Тому слід брати до уваги можливість впливу на центральну нервову систему (ЦНС) та інші несприятливі дії етанолу.

У складі Паксену є також гліцеромакрогол-1750-рицинолеат, який може викликати алергічні реакції. Необхідно ретельно спостерігати за хворими протягом перших інфузій. При виявленні тяжкої гіперчутливої реакції слід негайно почати адекватну підтримуючу терапію.

Перед кожним терапевтичним циклом паклітакселом необхідно провести премедикацію хворих, щоб запобігти появі підвищеної чутливості, спричиненої виділенням гістаміну. Ця премедикація має включати кортикостероїди, Н1- та Н2-антигістаміни.

Рекомендований режим премедикації:

 Дексаметазон 20 мг
 (10 мг у хворих з СК)
 
 
 
 перорально або
 внутрішньовенно за 12 та 6 год. до інфузії паклітакселу
 
 


 
 Дифенгідрамін,
 50 мг або еквівалентна кількість антигістаміну
 
 
 
 вводять внутрішньовенно за
 30 - 60 хв. до інфузії паклітакселу
 
 


 
 Циметидин, 300 мг або
 ранітидин, 50 мг
 
 
 
 вводять внутрішньовенно за 30 -
 60 хв. до інфузії паклітакселу
 
 

Підвищена чутливість.

Слабкі реакції, такі як почервоніння шкіри або дерматологічні реакції, не є причинами припинення лікування.

При тяжкому підвищенні чутливості (диспное, зниження тиску крові, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк і генералізована кропив’янка) наступну інфузію слід одразу припинити і почати симптоматичне лікування; у майбутньому цей хворий не повинен отримувати Паксен.

Пригнічення кісткового мозку, особливо нейтропенія, є головним токсичним симптомом, що лімітує дозування. Слід регулярно контролювати дані аналізу крові. Наступні дози Паксену не можна застосовувати, доки кількість нейтрофілів і тромбоцитів не перевищить 1,5 х 109/л (1500 клітин/мм3) і, відповідно, 100х109/л (100000 тромбоцитів/мм3).

Хворим з тяжкою нейтропенією (andlt; 500 клітин/мм3 протягом не менше

7 днів) та хворим з нейтропенічним сепсисом радять знизити дозу паклітакселу у наступному терапевтичному циклі на 20%.

Повідомлення про тяжкі розлади серцевої провідності з'являються рідко. Якщо чітко виражені розлади провідності виникають під час застосування Паксену, необхідно розпочати адекватне лікування і контролювати функції серця під час наступного введення Паксену. При введенні Паксену відзначають наявність гіпотензії, гіпертензії та брадикардії, однак переважно лікування перебігає асимптоматично і не потребує додаткової терапії.

Слід регулярно контролювати фундаментальні життєві функції всіх хворих, особливо під час першої години інфузії Паксену.

Існує повідомлення про один випадок серцевої недостатності при лікуванні Паксеном під час клінічних досліджень хворих з пов'язаною зі СНІДом саркомою Капоші.

Прийом паклітакселу інколи супроводжується невеликими змінами на ЕКГ, які не вказують на необхідність контролю функцій серця. Однак такий контроль серцевих функцій необхідний у хворих з тяжкими розладами серцевого ритму.

Часто зустрічається периферична невропатія, однак серйозні

зміни відбуваються рідко. У тяжких випадках слід знизити на 20%

усі наступні дози Паксену.

При застосуванні рекомендованих доз тяжкий мукозит трапляється дуже рідко. Однак якщо відбувається серйозна реакція, дозу паклітакселу необхідно знизити на 20%. Немає причин боятися, що токсичність Паксену при 3-годинних інфузіях може зрости у хворих з невеликою гепатопатією. Не слід приймати паклітаксел, якщо у хворого тяжка печінкова дисфункція.

Паксен протипоказаний при вагітності. Слід попередити жінок фертильного віку, які отримують Паксен, про необхідність суворих контрацептивних заходів. У тому випадку, коли жінка завагітніла, вона має одразу ж повідомити лікарю.

Невідомо, чи паклітаксел екскретується з материнським молоком. Жінкам, які лікуються Паксеном, не слід годувати немовля грудним молоком.

Можливість зниження уваги під час керування автомашиною і роботи з технічними засобами. Здатність виконувати операції, що потребують підвищеної уваги, одразу після інфузії Паксену зменшується через високий рівень етанолу в препараті.

Нерозведений розчин паклітакселу не повинен контактувати з полівінілхлоридними матеріалами, які використовуються для

розведення розчину для інфузії. Щоб зменшити вплив на хворих ди-2-етилгексилфталату (ДЕГФ), який може утворюватися з ПВХ матеріалів, таких як мішки для інфузії або набори, розведений розчин Паксену слід зберігати у скляних або поліпропіленових пляшках або у пластикових пакетах з поліпропілену чи поліолефіну. Розчин вводять через поліетиленові набори. Аналіз на сумісність не проводився, і через це препарат не слід змішувати з іншими препаратами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Клінічні дослідження взаємодії Паксену з іншими

препаратами не проводилися. При первинному лікуванні раку яєчників рекомендують застосовувати Паксен до застосування цис-платини. У цьому випадку безпечність Паксену (та/або частота та тяжкість несприятливих ефектів) залишається незмінними і після застосування цис-платини. Однак, якщо Паксен застосувати після цис-платини, інгібіція кісткового мозку стає тяжчою, і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%.

Кетоконазол може затримувати метаболізм Паксену. Тому необхідно приділяти більшу увагу цій комбінації.

Оскільки метаболізм паклітакселу інгібується ізоензимами СУР2С8 та СУРЗА4 цитохрому Р450, слід бути уважними у випадку одночасного застосування препаратів, які інгібують (наприклад, еритроміцин, флуоксетин) або стимулюють (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн) ці ензими, бо вони можуть впливати на фармакокінетику паклітакселу.

Клінічні дослідження хворих на саркому Капоші, пов'язану зі СНІДом, які отримували Паксен і додаткове лікування, показали, що системний кліренс паклітакселу значно нижчий (рandlt; 0,05) у присутності нелфінавіру і ритонавіру, на відміну від індинавіру. Однак даних відносно взаємодії з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому особливу увагу слід приділяти призначенню Паксену хворим, для лікування яких застосовують інгібітори протеази.

Умови та термін зберігання.

• Нерозпечатані флакони слід зберігати при

температурі до 25°С у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Термін зберігання – 3 роки.

Хімічна та фізична стабільність зберігається після розведення не менше 96 год. при температурі до 25°С і при температурі 2 - 8°С у темному місці. З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати

одразу після розведення. Якщо його не вжито одразу, то відповідальність за період збереження препарату після розведення лежить на користувачі, і термін зберігання не повинен перевищувати 24 год. при температурі від 2 до 8°С, якщо розведення не проходило у контрольованих і підтверджених асептичних умовах.