Інструкція для медичного застосування препарату ОРУНГАЛ

Міжнародна назва: ітраконазол;

основні фізико-хімічні властивості: рожево-блакитні капсули з кульками кремового кольору, що містять ітраконазол;

склад:

кожна капсула містить 100 мг ітраконазолу;

допоміжні речовини: цукрові кульки, гіпромелоза та макроголь;

оболонка капсули містить титану діоксид, натрію індиготинсульфонат, натрієвий еритрозин та желатин.

Форма випуску.

• Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові препарати для системного застосування .

Код АТС : J02АС03

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ітраконазол - похідний триазолу. Активний відноcно інфекцій, зумовлених дерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дріжджами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp.,Candida spp., включаючи C. albicans, C.glabrata та C. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp.,Paracoccidіoides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis та іншими різновидами дріжджів та грибків. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол послаблює синтез ергостеролу в грибкових клітинах. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка. Інгібіція його синтезу в результаті призводить до протигрибкового ефекту.

Фармакокінетика. Максимальна біологічна доступність ітраконазолу при внутрішньому застосуванні спостерігається при вживанні відразу після ситної їжі. Максимальні рівні в плазмі досягаються через 3 - 4 години після внутрішнього застосування. Виведення з плазми двофазне з кінцевим періодом напіввиведення від 1 до 1,5 днів.

При тривалому застосуванні стабільний стан досягається за один - два тижні. Стабільні концентрації ітраконазолу в плазмі через 3 – 4 години після прийому лікарського засобу досягають 0,4 мг/мл (при прийомі 100 мг один раз протягом доби), 1,1 мг/мл (при прийомі 200 мг один раз на добу) та 2,0 мг/мл (при прийомі 200 мг два рази протягом доби).

Зв’язування ітраконазолу білками плазми становить 99,8 %. Концентрація ітраконазолу в цільній крові дорівнює 60 % від концентрації в плазмі.

Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази вище, ніж у плазмі, а його виведення залежить від регенерації епідермісу. На відміну від рівнів у плазмі, які не піддаються визначенню, вже через сім днів після припинення терапії, терапевтичні рівні в шкірі зберігаються протягом 2 – 4 тижнів після припинення 4 тижневого курсу лікування. Концентрації ітраконазолу виявляються в кератині нігтів вже через тиждень після початку лікування, зберігаються щонайменше 6 місяців після завершення 3-х місячного курсу терапії. Ітраконазол також міститься у виділеннях сальних залоз шкіри і в меншій мірі в поті.

Ітраконазол також у значній мірі накопичується в тканинах, які піддаються грибковим ураженням. Рівні концентрації в легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці, м’язах у 2 - 3 рази перевищували відповідні концентрації в плазмі.

Терапевтичні рівні в тканинах піхви зберігаються ще протягом двох днів після припинення 3-х денного курсу лікування в дозі 200 мг на добу та трьох днів після завершення одноденного курсу лікування в дозі 200 мг двічі на добу.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів.

Одним з таких метаболітів є гідрокси-ітраконазол, який має in vitro порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію. Протигрибкові концентрації препарату, визначеного методом біопроби, приблизно в 3 рази перевищували концентрації, визначені за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.

Виведення з калом вихідної лікарської речовини становить від 3 до 18 % прийнятої дози. Виведення вихідної лікарської речовини нирками досягає менш ніж 0,03 % дози. Приблизно 35 % дози виділяється у вигляді метаболітів з сечею протягом 1 тижня.

Показання для застосування.

Капсули Орунгалу призначені для лікування:

- гінекологічніих захворювань: вульвовагінальні кандидози;

- дерматологічніих / офтальмологічніих захворюваннь: висівкоподібний лишай,

дерматомікоз, грибковий кератит та оральні кандидози;

- оніхомікози, спричинені дерматофітами, дріжджами, плісневими грибами;

- системні мікози: системні аспергільози або кандидози, криптококози (включаючи криптококовий менінгіт), гістоплазмози, споротрихози, паракокцидіоїдози, бластомікози та інші системні мікози, що зустрічаються вкрай рідко, або тропічні мікози.

Спосіб застосування та дози. Для оптимальної абсорбції препарату необхідно

вживати капсули Орунгалу відразу після ситної їжі.

Капсули слід ковтати цілими.

 Показання для
 застосування
 
 
 Доза
 
 
 Тривалість
 


 
 Гінекологічні
 захворювання
 · вульвовагінальні кандидози
 
 
 200 мг двічі на добу
 або 200 мг один раз на добу
 
 
 1 день
 3 дні
 


 
 Дерматологічні/ офтальмологічні захворювання:
 · висівкоподібний лишай
 
 
 
 
 
 200 мг один раз на добу
 
 
 
 
 
 7 днів
 


 
 · Дерматомікози
 
 
 
 200 мг один раз на добу
 або 100 мг один раз на добу
 
 
 7 днів
 або 15 днів
 


 
 Ураження ділянок зі значним ступенем кератинізації (наприклад,
 епідермофітія кистей рук та ступнів) вимагають додаткового лікування дозами
 200 мг протягом 7 днів або дозами 100 мг на добу протягом 30 днів. 
 
 


 
 · Оральні кандидози
 
 
 100 мг 1 раз на добу
 
 
 15 днів
 


 
 
 Біодоступність ітраконазолу при пероральному прийомі може бути
 знижена у деяких пацієнтів з вадами імунної системи, наприклад, у хворих на
 нейтропенію, хворих на СНІД або з трансплантованими органами. В таких
 випадках може знадобиться подвоєння дози.
 
 


 
 · Грибкові кератити
 
 
 200 мг один раз на добу
 
 
 21 день
 


 
 
 -
 
 
 
 · Оніхомікози:
 пульс-терапія (див.табл. нижче).
 Один курс пульс-терапії складається з прийому двох капсул Орунгалу
 двічі на добу (по 200 мг два рази на добу) протягом 1 тижня. Для лікування
 грибкових уражень нігтьових пластинок на руках рекомендується два курси. Для
 лікування грибкових уражень нігтьових пластинок ступнів рекомендується три
 курси пульс-терапії. Проміжок між курсами, протягом якого прийом препарату не
 потрібний, становить 3 тижні. 
 Клінічні результати будуть проявлятись після завершення лікування по
 мірі відростання нігтів. 
 
 
 
 
 


 
 Локалізація
 оніхомікозів
 
 
 Тижні
 
 
 
 


 
 1-й
 
 
 
 2-й, 3-й, 4-й
 
 
 5-й
 
 
 
 6-й, 7-й, 8-й
 
 
 9-й
 
 
 
 


 
 Ураження нігтьових пластинок на ногах, як з ураженням на руках, так і
 без нього
 
 
 1-й курс пульс-терапії
 
 
 Тижні, що вільні від прийому ітраконазолу
 
 
 2-й курс пульс-терапії
 
 
 Тижні, що вільні від прийому ітраконазолу
 
 
 3-й курс пульс-терапії
 
 
 
 


 
 Ураження нігтьових пластинок тільки на руках
 
 
 1-й курс пульс-терапії
 
 
 Тижні, що вільні від прийому ітраконазолу
 
 
 2-й курс пульс-терапії
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 Або
 безперервне лікування:
 по дві капсули на день (200 мг на добу) протягом 3 місяців.
 Виведення Орунгалу з тканин шкіри або нігтів здійснюється повільніше,
 ніж з плазми. Таким чином, оптимальні клінічні та мікологічні ефекти
 досягаються через 2 – 4 тижні після припинення курсу лікування інфекцій шкіри
 та через 6 – 9 місяців після припинення лікування інфекції нігтьових
 пластинок.
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Показання для застосування.

• /p>

 Дозування
 
 
 Середня тривалість лікування
 
 
 Примітки
 


 
 Аспергільоз
 
 Кандидози
 
 
 200 мг один раз на добу
 100 - 200 мг один раз на добу
 
 
 2 - 5 місяці
 
 від 3 тижнів до 7 місяців
 
 
 Збільшення дози до 200 мг два рази на добу у випадку інвазивного або
 дисемінованого захворювання
 


 
 Криптококоз (без ознак менінгіту)
 
 Криптококові менінгіти 
 
 
 200 мг один раз на добу
 
 
 200 мг два рази на добу
 
 
 від 2 місяців до 1 року
 
 
 Підтримуюче лікування: (випадки менінгіту) 
 
 200 мг один раз на добу
 


 
 Гістоплазмози
 
 
 від 200 мг один раз на добу до 200 мг два рази на добу
 
 
 8 місяців
 
 
 
 


 
 Споротрихози
 
 
 100 мг один раз на добу
 
 
 3 місяці
 
 
 
 


 
 Паракокцидіої-домікози
 
 
 100 мг один раз на добу
 
 
 6 місяців
 
 
 
 


 
 Хромомікози
 
 
 100 - 200 мг один раз на добу
 
 
 6 місяців
 
 
 
 


 
 Бластомікози
 
 
 від 100 мг один раз на добу до 200 мг два рази на добу
 
 
 6 місяців 
 
 
 
 

Побічна дія.

• Найбільш розповсюдженими побічними реакціями у

зв’язку із застосуванням Орунгалу були реакції з боку шлунково-кишкового тракту: диспепсія, нудота, біль у животі, запор. Інші побічні реакції, що зустрічаються включають: головний біль, зворотнє зростання активності печінкових ензимів, гепатит, менструальні розлади, запаморочення та алергічні реакції (такі, як свербіж, висипи, кропив’янка, ангіонабряк), периферична нейропатія та синдром Стівенс-Джонса, аполопеція, гіпокаліємія, застійна серцева недостатність та набряк легень.

Дуже рідкі випадки серйозної гепатотоксичності, включаючи поодинокі випадки гострої та фатальної печінкової недостатності.які зустрічалися під час застосу-ванням Орунгалу.

Протипоказання.

Капсули Орунгалу протипоказані пацієнтам з відомою

гіперчутливістю до препарату або його компонентів.

Вагітним жінкам Орунгал слід призначати тільки у випадку загрози для життя та якщо можлива користь для жінки від лікування перевищує потенційний ризик для плоду.

Жінкам в період лактації.

Передозування.

• Повідомлень про випадки передозування немає. Якщо

трапилось випадкове передозування, слід застосовувати підтримуючі заходи. Протягом першої години після прийому внутрішньо слід провести промивання шлунка. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування.

У дослiдженнях внутрiшньовенної форми препарату Орунгал(R), що проводилися на здорових добровольцях, вiдмiчалось безсимтомне зменшення фракцiї викиду лiвого шлуночка, що швидко минало і приходило до норми до наступної інфузії препарату. Терапевтична значимість отриманих результатів для пероральних лікарських форм невідома.

Визначено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект. Повідомлялось про випадки застійної серцевої недостатності, що пов’язана з прийомом Орунгалу. Орунгал не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі за вийнятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід приймати до уваги такі фактори як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають у себе наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; серйозні захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування повинно проводитися з обережністю. Під час лікування необхідно моніторувати симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу необхідно припинити.

Орунгал потенційно небезпечний щодо важливих клінічних проявів взаємодії з іншими лікарськими засобами ( див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу в кишковому тракті з капсул Орунгалу погіршується. Пацієнти, які приймають препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають робити це не раніше, ніж за 2 години після прийому Орунгалу. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад, хворим на СНІД, чи тим, що приймають Н2-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули Орунгалу з колою.

Використання в педіатрії: оскільки клінічних відомостей про застосування Орунгалу в капсулах у дітей недостатньо, рекомендується використовувати ітраконазол для таких пацієнтів тільки в тому випадку, коли можлива користь

значно переважає потенційний ризик.

- Жінкам дітородного віку, які приймають капсули Орунгалу, слід вживати

відповідні контрацептивні заходи протягом усього курсу лікування до настання

першої менструації після його завершення.

При застосуванні Орунгалу, дуже рідко зустрічаються випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої та фатальної печінкової недостатності . Ті випадки, що були зафіксовані, спостерігались у пацієнтів, які раніше мали захворювання печінки, лікувались за систематичними показаннями і/або приймали гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику з сторони печінкових захворювань. Деякі з цих випадків спостерігались протягом першого місяця лікування , у тому числі і перших тижнів. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають Орунгал. Пацієнтів необхідно інструктувати про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів, що прередбачають гепатит, а саме: анорексія, нудота, блювання, втома, абдомінальний біль або сеча темного кольору. Пацієнтам з такими симптомами,необхідно терміново припинити лікування і провести дос-лідження печінкової функції. Пацієнтам з підвищенним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або тим, що мали випадки печінкової токсичності при застосуванні інших препаратів, лікування рекомендується не розпочинати, крім тих випадків, коли очікуваний результат перевищує ризик гепатопорушень. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Порушення функції печінки: ітраконазол, в основному, метаболізується в

печінці. Період напіввиведення ітраконазолу у хворих на цироз печінки дещо збільшений. Біодоступність препарату при пероральному прийомі у пацієнтів з цирозом печінки дещо зменшується. У цьому випадку може розглядатись питання щодо коректування дози.

Порушення функції нирок: біодоступність ітраконазолу при пероральному прийомі в пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку може розглядатись питання щодо коректування дози.

Лікування слід припинити при виникненні невропатії, яка може бути пов’язана з прийомом капсул Орунгал.

Інформації про наявність перехресної гіперчутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими агентами немає. Таким чином, слід з обережністю призначати Орунгал у капсулах пацієнтам, що мають гіперчутливість до інших препаратів азолової групи.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

1. Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Вивчення лікарської взаємодії було проведено з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. При дослідженні було встановлено, що в цих випадках біодоступність ітраконазолу та гідроксиітраконазолу значно знижується, що призводить до значного зменшення ефективності препарату. Таким чином, одночасний прийом ітраконазолу з цими препаратами, які є потенційними індукторами ферментів не рекомендується. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можуть очікуватись аналогічні взаємодії.

Оскільки ітраконазол, в основному, розщеплюється ферментом CYP3А4, потенційні інгібітори цього ферменту можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу. Прикладами можуть бути ритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин.

2. Вплив ітраконазолу на метаболізм інших лікарських засобів.

Ітраконазол може подавляти метаболізм лікарських засобів, що розщеплюються ензимами родини цитохрому 3А. Результатом цього може бути посилення або пролонгування їх дії, включаючи побічні реакції. Після припинення лікування, рівні ітраконазолу в плазмі знижуються поступово залежно від доз та тривалості лікування (див. розділ «Фармакокінетика»). Це слід брати до уваги при оцінці інгібуючого ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, що призначаються одночасно.

Прикладами таких лікарських засобів є:

Лікарські засоби, які не можна призначати під час лікування ітраконазолом. Терфенадин, астемізол, мізоластин, цизаприд, триазолам, пероральний мідазолам, дофетилід, хінідин, пімозид, препарати, що розщеплюються ферментом CYP3А4 - інгібітори редуктази ГМГ-КоА, такі як симвастатин та ловастатин.

Блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропний ефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазола; ітраконазол може зменшувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. При одночасному прийомі ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно проявляти обережність.

Лікарські засоби, при призначенні яких необхідний контроль за рівнем їх концентрації в плазмі, дією та побічними ефектами (при їх сумісному призначенні з ітраконазолом дозу зазначених препаратів, при необхідності, слід зменшувати):

· пероральні антикоагулянти;

· інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, індинавір, саквінавір;

· деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого (Vinca), бусулфан, доцетаксел та триметрексат;

· блокатори кальцієвих каналів, що розщепляються ферментом CYP3A4, такі як дигідропіридин та верапаміл;

· деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин (також відомий як сіролімус);

· інші препарати: дигоксин, капбамазепін, буспірон, алфентаніл, алпразолам, бротизолам, мідазолам IV, рифабутин, метилпреднізолон, ебастин, ребоксетин.

Взаємодія ітраконазолу з AZT (зидовудином) та флувастатином не виявлена.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу та норетистерону.

Вплив на зв’язування білка.

Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії при зв’язуванні з білками плазми між ітраконазолом та такими препаратами, як іміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, толбутамід, сульфаметазин.

Застосування під час вагітності та лактації:

- при призначенні високих доз ітраконазолу самкам щурів у стані вагітності (40 мг/кг/день) та мишам (80 мг/кг/день чи більше) було доведено, що ітраконазол підвищує частоту виникнення аномалій плоду та справляє негативний вплив на ембріон. Відповідні дослідження щодо призначення ітраконазолу вагітним жінкам відсутні. Враховуючи зазначене, Орунгал у капсулах слід призначати вагітним тільки у випадках системного мікозу, який загрожує життю, коли потенційна користь перевищує ризик негативного впливу на зародок.

Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються з жіночим молоком. Тобто, при годуванні необхідно порівнювати можливий ризик від застосування препарату з очікуваним ефектом. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування.

Вплив препарату на можливість керувати автомобілем та працювати з технікою: не спостерігався.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі від 15 до 30 °С в

місцях, недоступних для дітей. Термін зберігання - 3 роки.