Інструкція для медичного застосування препарату МІКОСИСТ

міжнародна і хімічна назви: флуконазол;

2 - (2,4-дифторфеніл)-1,3-біс (1Р-1, 2,4-тріазол-1-іл)-2-пропанол;

основні фізико-хімічні властивості:

• безбарвний або майже безбарвний, чистий

розчин;

склад:

• 100 мл розчину містять 200 мг флуконазолу (2 мг/мл);

допоміжні речовини: хлорид натрію, вода для ін’єкцій;

 

Форма випуску.

• Розчин для інфузій

 

Фармакотерапевтична група.

• Протигрибкові засоби для системного застосування.

Похідні тріазолу. Код АТС J02A C01.

 

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. За своєю хімічною

структурою флуконазол належить до тріазолів і є протигрибковим препаратом системної дії. У чутливих до нього грибів флуконазол блокує цитохром Р450-залежні ензими, що призводить до порушення синтезу ергостеролу в клітинних мембранах грибів.

Флуконазол є протигрибковим засобом широкого спектра дії, він ефективний при системних інфекціях, викликаних Candida і Cryptococcus neoformans. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр, забезпечує ефективне лікування внутрішньочерепних інфекцій.

Крім того, ефективний щодо інфекцій, викликаних Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (у тому числі й інтракраніальних інфекціях), а також штамами Microsporum і Trichophyton.

В дослідженнях на тваринах флуконазол був ефективний при лікуванні ендемічних інфекцій, викликаних Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включаючи і інтракраніальні інфекції, а також при інфекції Histoplasma capsulatum у осіб з нормальним та зниженим імунітетом. Для флуконазолу характерна специфічна взаємодія з грибковим цитохромом Р450, тому добова доза 50 мг флуконазолу не впливає на концентрацію тестостерону дорослих чоловіків і концентрацію стероїдів у жінок фертильного віку.

Фармакокінетика. При прийомі всередину і внутрішньовенному уведенні флуконазол має схожу фармакокінетику. Час напіввиведення флуконазолу становить близько 30 год, але при порушенні функції нирок – подовжується.

Стан 90%-ого рівноважного насичення настає на 4-5 добу (при застосуванні 1 раз на добу). У випадку прийому подвійної звичайної дози, концентрація в крові досягає стану 90%-го рівноважного насичення вже на другий день.

 

 

11-12% флуконазолу зв’язуються з білками плазми. Флуконазол легко проникає в біологічні рідини. При грибковому менінгіті концентрація в спинномозковій рідині станосить 80% від концентрації в крові. Концентрація флуконазолу в слині, мокротинні й плазмі здорових добровольців однакова. Концентрація у всіх шарах шкіри перевищує концентрацію в крові.

Флуконазол виводиться з організму головним чином нирками, при цьому з сечею виводиться 80% препарату в незмінному стані і 11 % у вигляді метаболітів.

 

Показання для застосування. Лікування системних інфекцій:

- Системний кандидоз: кандидемія, дисемінований кандидоз (ураження ендокарду, органів черевної порожнини, органів дихання, органа зору, сечостатевої системи).

- Криптококові інфекції органів дихання, шкірних покривів і слизових оболонок, криптококовий менінгіт.

Профілактика:

- Криптококові інфекції у хворих на СНІД і хворих з імунодефіцитними станами іншої етіології.

- Мікози, наприклад орофарингеальний кандидоз, у хворих, що отримують цитостатики або променеву терапію.

Інші показання:

- Лікування криптококозів або кандидозу, у тому числі у хворих у стані імунної депресії внаслідок імуносупресивної, цитостатичної терапії, трансплантації органів або лікування антибіотиками.

 

Спосіб застосування та дози.

• Добова доза флуконазолу залежить від виду

інфекції та її тяжкості. Лікування необхідно продовжувати до повного зникнення симптомів і нормалізації лабораторних показників.

Звичайно, криптококовий менінгіт і рецидивуючий орофарингеальний кандидоз хворих на СНІД вимагають тривалого лікування.

Передчасне припинення лікування призводить до рецидиву.

Дорослим.

- Початкова доза при кандидемії, дисемінованому та інших системних кандидозах становить 400 мг у першу добу, а з другого дня 200-400 мг на добу. У випадку кандидозу, що загрожує життю, добова доза може досягати 800 мг. Тривалість лікування залежить від клінічної картини.

- При криптококовому менінгіті і криптококових інфекціях іншої локалізації в перший день призначають 400 мг, потім 200-400 мг один раз на добу.

- При інфекціях, що загрожують життю, які викликані Cryptococcus neoformans добова, разова доза може становити 800 мг. Тривалість лікування залежить від клінічного ефекту і результату посіву культури, однак у випадку криптококового менінгіту не менш 6-8 тижнів.

- З метою попередження рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД при закінченні курсу лікування необхідно перейти на щоденний прийом флуконазолу у дозі 200 мг, лікування тривале.

При тяжких імунодефіцитних станах препарат можна призначати більш тривалий час.

- З метою профілактики орофарингеального кандидозу хворих на СНІД після закінчення курсу лікування, щотижня призначають по 150 мг препарату. При станах імунної супресії профілактику кандидозу проводять щоденними дозами по 50-400 мг. При підвищеному ризику системної інфекції, наприклад у випадку тяжкої і тривалої нейтропенії, звичайна доза становить 400 мг. Препарат призначають за кілька днів до ймовірної появи нейтропенії, а після того, як число нейтрофілів зросте до 1000/ммandsup3;, продовжують лікування флуконазолом ще протягом одного тижня.

Дітям

Дозування і тривалість курсу, як і для дорослих, встановлюють індивідуально залежно від клінічної картини і результату мікобіологічного дослідження. Звичайно, флуконазол приймають один раз на добу. Дітям не можна призначати дози, що перевищують максимально припустиму дозу для дорослих.

При кандидозі слизових оболонок: у перший день по 6 мг/кг маси тіла, далі по 3 мг/кг на добу.

При системному кандидозі або криптококової інфекції: залежно від тяжкості захворювання потрібно 6-12 мг/кг на добу.

Профілактика

При імунодефіцитних станах призначають 3-12 мг/кг на добу залежно від ступеня тяжкості нейтропенії.

Редукуюча добова доза для дітей з порушеною функцією нирок розраховується за тією ж схемою, що і для дорослих (див. нижче).

Немовлям віком до 4-х тижнів

У перші два тижні життя препарат необхідно призначати у вищевказаному дозуванні кожний третій день, тобто кожні 72 години через повільне виведення флуконазолу з організму немовлят. На третьому і четвертому тижні життя ту ж дозу призначають через день, тобто кожні 48 годин.

Особам літнього віку

При нормальній функції нирок призначають звичайні дози. При зниженні ниркової функції, коли кліренс креатиніну andlt; 50 мл/хв, дози необхідно знизити (див. нижче).

 При зниженні функції нирок (дорослі і діти)

Дози повинні бути зменшені залежно від ступеня порушення ниркової функції, залежно від кліренса креатиніну, дозу або частоту прийому розраховують за такою схемою:

 

Кліренс креатиніну Дозування

 (мл/хв)

 andgt; 50 звичайна доза, один раз на добу

 andlt; 50 половина звичайної дози, один раз на добу

При систематичному діалізі одна звичайна доза після кожного сеансу діалізу

 

Залежно від стану хворого препарат призначають усередину або внутрішньовенно у вигляді інфузії (максимальна швидкість інфузії 10 мл/хв).

Перехід від внутрішньовенного на пероральний спосіб введення і навпаки здійснюється без зміни добової дози, тобто добова доза не залежить від способу введення препарату. У 100 мл інфузійного розчину міститься 200 мг флуконазолу в 0,9% розчині хлориду натрію з іонним складом, що відповідає 15 ммоль Nа+ і 15 ммоль Сland#8254;. При станах, що потребують обмеження надходження в організм натрію або рідини, необхідно враховувати іонний склад інфузії.

Розчини для інфузій

Розчин флуконазолу для внутрішньовенної інфузії добре співвідноситься з такими розчинами:

Inf. glucosi 20%;

Inf. salina;

Inf. glucosi cum kalio (1000 мл води для ін’єкцій, 3,8 г хлористого калію, 33,75 г безводної глюкози, 5 м 0,1 N соляної кислоти);

Inf. natrii hydrogencarbonici (1000 мл води для ін’єкцій, 13 г натрію бікарбонату);

Infusamin;

Iзотонічний розчин натрію хлориду.

Флуконазол можна вводити в ту ж вену, куди вводиться один із вказаних вище розчинів.

Незважаючи на те, що вираженої несумісності не спостерігалося, не рекомендується змішувати флуконазол з іншими розчинами.

 

Побічна дія.

• Як правило, хворі добре переносять флуконазол.

Серед можливих небажаних побічних дій найчастіше мають місце такі шлунково-кишкові розлади як нудота, блювання, болі в нижній частині живота, підвищене газоутворення в кишечнику, понос.

Можливі шкірні висипання.

Симптоми з боку центральної нервової системи, наприклад можливий головний біль.

У деяких випадках, у першу чергу при тяжких основних захворюваннях (наприклад пухлини, СНІД), мали місце порушення кровотворення, ураження печінки або нирок, однак зв’язок цих симптомів з лікуванням флуконазолом так, як і їхнє клінічне значення довести не вдалося.

Печінка і жовчовивідні шляхи: гепатотоксичність, іноді з летальним кінцем, підвищення рівня лужної фосфатази, білірубіну, трансаміназ.

Анафілактичні реакції відзначалися в поодиноких випадках.

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до флуконазолу і похідних

азолу.

Прийом у комбінації з терфенадином, якщо добова доза флуконазолу становить або перевищує 400 мг.

Одночасне застосування з цисапридом.

 

Передозування.

• Потрібне симптоматичне лікування.

Форсований діурез підвищує ступінь елімінації через нирки; тригодинний гемодіаліз знижує концентрацію в плазмі на 50%.

 

Особливості застосування.

• У деяких випадках може виникнути анафілактична

реакція. Лікування можна починати до одержання результатів мікобіологічного та (або) лабораторного дослідження; надалі може виникнути необхідність у підборі специфічної фунгіцидної терапії відповідно до отриманих результатів.

Якщо під час лікування флуконазолом показники функції печінки погіршуються, то необхідно зробити ретельне обстеження хворого для виключення захворювання печінки. Незважаючи на те, що тяжкі гепатотоксичні реакції рідко мають місце, і їх зв’язок з лікуванням флуконазолом не доведений, усе-таки з появою ознак захворювання печінки варто припинити лікування флуконазолом. Після припинення лікування гепатотоксична дія флуконазолу має зворотній характер.

Якщо під час лікування системної інфекції виникне кропивниця, то досить забезпечити суворе спостереження за хворим, а при погіршенні шкірних висипань, з появою синдрому Стівенс-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, бульозних висипань, багатоформної ексудативної еритеми лікування необхідно припинити.

Хворі з надбаними імунодефіцитними станами виявляють схильність до подібних шкірних реакцій. Таку схильність спостерігали у хворих на СНІД, що приймали флуконазол або інші ліки, здатні викликати ексфоліативні зміни шкіри. Якщо подібні шкірні реакції виникають у хворих на системну або інвазивну грибкову інфекцію, потрібне пильне спостереження за хворим, у випадку ж бульозних висипань або з появою багатоформної ексудативної еритеми необхідно негайно припинити лікування флуконазолом.

При одночасному призначенні терфенадину і доз флуконазолу, що не дорівнюють 400 мг, потрібне суворе спостереження за хворим.

Вагітність

Вагітним жінкам флуконазол можна призначати тільки у випадку грибкових інфекцій, що загрожують життю, і за умови, що терапевтичний ефект розцінюється як більш важливий, ніж запобігання шкідливого впливу на плід.

Годування груддю

Флуконазол проникає в грудне молоко в тій же концентрації, що й у кров, тому в період лікування годування груддю протипоказане.

Вплив на здатність керувати машинами і механізмами.

Не впливає на здатність, керувати автомобілем та працювати і іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Пероральні антикоагулянти кумаринового типу.

Можливе збільшення протромбінового часу (на 12%) з появою синців, носових та (або) шлунково-кишкових кровотеч, мелени, гематурії, тому при одночасному призначенні з пероральними антикоагулянтами необхідно контролювати протромбіновий час.

Пероральні антидіабетичні засоби, похідні сулфанілсечовини

У дослідах на здорових добровольцях флуконазол збільшував час напіврозпаду цих препаратів. При одночасному призначенні з флуконазолом варто зважати на можливість гіпоглікемії.

Гідрохлортіазид

У дослідах на здорових добровольцях гідрохлортіазид збільшував рівень флуконазолу в плазмі на 40%. При одночасному призначенні флуконазолу з тіазидними діуретиками варто враховувати цей факт, однак змінювати дозу флуконазолу не потрібно.

Фенітоїн

Флуконазол значно збільшує рівень фенітоїну в крові. При одночасному призначенні необхідно контролювати рівень фенітоїну в крові.

Рифампіцин

При призначенні флуконазолу хворим, які тривалий час одержують рифампіцин, AUC абсорбції флуконазолу скорочується на 25%, а час напіввиведення – на 20%.

Рифабутин

При одночасному застосуванні зростає рівень рифабутину в плазмі. У таких хворих відзначається поява увеїту, тому хворих, що приймають таку комбінацію ліків, варто ретельно обстежувати.

Циклоспорин

У хворих з пересадкою кісткового мозку призначення 100 мг флуконазолу на добу істотно не змінює рівень циклоспорину в крові. У хворих з пересадкою нирок призначення 200 мг флуконазолу на добу збільшує концентрацію циклоспорину в крові. Рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові при одночасному призначенні циклоспорину з флуконазолом.

Теофілін

У ході плацебо-контрольованого дослідження лікарських взаємодій плазмений кліренс теофілліну зменшився в середньому на 18% після призначення флуконазолу протягом 14 днів у дозі 200 мг. Потрібне ретельне спостереження за хворими, що одержують великі дози теофіліну, а з появою ознак токсичного впливу варто знизити дозу теофіліну.

Пероральні протизаплідні засоби

Щоденний прийом 50 мг флуконазолу не впливав на рівень комбінованих пероральних контрацептивів у крові здорових жінок. Добова доза по 200 мг флуконазолу збільшила на 40% AUC абсорбції етинілестрадіолу і на 24% AUC абсорбції левоноргестрелу. На підставі цих досліджень можна припустити, що повторний прийом флуконазолу не впливає на дію комбінованих пероральних контрацептивів.

Терфенадин

Оскільки при одночасному прийомі терфенадину і похідних азолу виникають тяжкі порушення серцевого ритму, що призводять до подовження інтервалу QT, було проведене вивчення взаємодії терфенадину з флуконазолом. В одному з досліджень, де випробували дозу флуконазолу 200 мг, подовження інтервалу QT не знайшли. В іншому, де досліджували дози флуконазолу, що становлять 400 мг і 800 мг, було показано, що прийом добових доз не нижче 400 мг істотно збільшує плазменну концентрацію одночасно прийнятого усередину терфенадину. Протипоказане призначення 400 мг і більше високих доз флуконазолу в комбінації з терфенадином. При призначенні флуконазолу в дозах, що не досягають 400 мг на добу, потрібне ретельне спостереження за хворим.

Зидовудин

У двох фармакокінетичних дослідженнях було виявлено, що одночасний прийом зидовудину з флуконазолом супроводжувався 20% і 74% збільшенням AUC зидовудину. Може виникнути необхідність у перегляді і зміні дозування зидовудину, а також необхідність у моніторингу його концентрації.

Бензодіазепіни

Флуконазол значно підвищував концентрацію призначеного перорально мідазоламу і підсилював його психомоторну дію. Посилення психомоторного ефекту було більш виражене при пероральному прийомі флуконазолу, ніж при внутрішньовенному. У випадку, коли виникає необхідність призначати бензодіазепін хворим, що приймають флуконазол, може знадобитися зниження дози бензодіазепіну і посилення спостереження за хворим.

Цисаприд

У хворих, які одночасно приймали цисаприд і флуконазол, виникали зміни в серцевій діяльності, у тому числі мали місце torsade de points. Призначення цисаприду хворим, що приймають флуконазол, протипоказане.

Такролімус

При одночасному прийомі такролімусу і флуконазолу у хворих відзначали збільшення концентрації такролімусу в крові й ознаки нефротоксичності. Варто забезпечити суворий нагляд за хворими, що одночасно приймають флуконазол і такролімус.

Одночасний прийом флуконазолу з препаратами, метаболізм яких здійснюється за участю цитохрому Р450 (наприклад, астемізол), може супроводжуватися підвищенням концентрації останніх у крові. Через відсутність точної інформації варто виявляти обережність при призначенні таких комбінацій і забезпечити суворе спостереження за хворим.

Досліджень інших взаємодій не проводилося, тому лікареві необхідно завжди пам’ятати про потенційну можливість взаємодії флуконазолу з іншими лікарськими засобами.

 

Умови і терміни зберігання. Зберігати при температурі 15 – 30° С.

Термін придатності – 2 роки.

Препарат зберігати в недоступному для дітей місці!