Інструкція для медичного застосування препарату КСЕЛОДА

міжнародна та хімічна назви:

• капецитабін,

5’-деоксі-5-флуоро-N-[(пентилоксі)карбоніл]- цитидин;

основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 150 мг довгастої форми,

двоопуклі, вкриті оболонкою, рожевого кольору, ядро таблетки білого кольору, на одному боці гравіювання XELODA, на іншому – 150;

таблетки по 500 мг довгастої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою, рожевого кольору, ядро таблетки білого кольору, на одному боці гравіювання XELODA, на іншому – 500;

склад:

• 1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

допоможні речовини: лактоза (безводна), натрію кроскармелоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

оболонка: для 150 мг - Opadry рожевий 03А14309 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний);

для 500 мг - Opadry рожевий 03А14380 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний .

 

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС L01B С06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Капецитабін – похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується в тканині пухлини і справляє на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не має цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку - фторурацил (5-ФУ). Утворення 5-ФУ відбувається в тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора тимідинфосфорилази (дТдФази), що таким чином зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.

Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ утворює у клітинах пухлини його вищі концентрації, ніж в навколишніх здорових тканинах. Після перорального прийому капецитабіну хворим на рак товстої кишки концентрація 5-ФУ в тканині пухлини вища, ніж у здорових тканинах у 3,2 рази. Відношення концентрацій 5-ФУ в тканині пухлини і плазмі – 21,4, відношення його концентрації в здорових тканинах і в плазмі – 8,9. Активність тимідинфосфорилази в первинній колоректальній пухлині в 4 рази вища, ніж в навколишніх здорових тканинах.

У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки і яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, що здатна перетворювати 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах.

Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N5andquot;10-метилентетрагідрофолат зв’язуються з тимідилат синтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв’язаного третинного комплексу. Цей зв’язок пригнічує утворення тимідилату з урацилу. Тимідилат є необхідним попередником тимідину трифосфату, який, у свою чергу, дуже важливий для синтезу ДНК, так що недостатність цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.

Ефективність лікування препаратом хворих на рак товстої кишки.

Кселода ефективна в режимі ад’ювантної терапії хворих на рак товстої кишки III стадії (С по Dukes). Статистично значуща перевага отримана для Кселоди щодо виживання без рецидиву захворювання при спостереженні без лікування 3,8 року.

Кселода ефективна в якості препарату першої лінії при метастазуючому колоректальному раку. Сумарна частота об’єктивної ремісії становить 25,7% при призначенні Кселоди і 16,7% при лікуванні за схемою Мейо (лейковорин в дозі 20 мг/м2 внутрішньовенно з наступним внутрішньовенним введенням 5-ФУ в дозі 425 мг/м2 в 1 – 5 дні через кожні 28 днів). Медіана часу до прогресування захворювання і медіана виживання порівнюються для двох режимів.

Ефективність лікування препаратом хворих на рак молочної залози. Кселода в комбінації з доцетакселом має кращий ефект, ніж при монотерапії доцетакселом, і покращує виживання, підвищує частоту загальної об’єктивної ремісії (41,6% у порівнянні з 29,7%), час до прогресування захворювання або летального кінця у хворих з місцево поширеним або метастазуючим раком молочної залози при неефективності цитотоксичної хіміотерапії, включаючи антрацикліни.

Монотерапія Кселодою ефективна у хворих з місцево поширеним або метастазуючим раком молочної залози при неефективності хіміотерапії, що включає таксани або антрацикліни, або при наявності протипоказань до продовження терапії антрациклінами. Частота загальної об’єктивної ремісії дорівнює 20 – 25%.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) і 5’-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою “концентрація-час” (AUC) 5’-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації Смакс капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягання максимальної концентрації Тмах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 ч, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг · год./мл, відповідно.

Зв’язок з білками

Для капецитабіну, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54%, 10%, 62% і 10%.

Метаболізм

Метаболізується в печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5’-ДФЦТ, який потім трансформується в 5’-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному в печінці та пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитотоксичного метаболіту 5-ФУ проходить переважно в тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора - тимідинфосфорилази (дТдФази). Концентрації 5-ФУ і його активних фосфорильованих анаболітів в пухлині значно перевищують рівні в здорових тканинах, за рахунок чого забезпечується відносна селективність цитотоксичного ефекту. Площа під кривою “концентрація-часandquot;(AUC) для 5-ФУ в 6 – 22 рази менша, ніж після внутрішньовенного струминного введення 5-ФУ у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворювання в 5-ФУ і анаболіти 5-ФУ. Потім 5-ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів – дигідро-5-фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреідопропіонової кислоти (ФУПК) і а-фтор-(3-аланіну (ФБАЛ); цей процес проходить під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.

Виведення: період напіввиведення Т1/2 капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 год. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5’-ДФЦТ і 5’-ДФУР на 1-й і 14-й день однакові. AUC 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30 – 35%, і більше не підвищується (22 день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ мають дозозалежний характер. Екскреція з сечею – 95,5%, з калом – 2,6%. Основним метаболітом в сечі є ФБАЛ, який становить 57% від прийнятої дози. Приблизно 3% прийнятої дози виводиться з сечею у незмінному стані.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах.

Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT у хворих на рак товстої кишки не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. У хворих з легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, клінічно значущих змін фармакокінетики капецитабіну не спостерігається. Дані з фармакокінетики у хворих з важким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступеню (від легкого до важкого) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежать від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5’-ДФУР (збільшення AUC на 35% – при зниженні КК на 50%) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114% при зниженні КК на 50%). ФБАЛ –

метаболіт, що не має антипроліферативної активності; 5’-ДФУР – безпосередній попередник 5-ФУ.

Літній вік. Вік не впливає на фармакокінетику 5Г-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується у хворих у віці 65 років і старше (збільшення віку на 20% супроводжувалось збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, імовірно, обумовлено зміною функції нирок.

 

Показання для застосування.

Лікування хворих на місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози в поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду.

Лікування хворих на місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Лікування хворих на рак ободової кишки в ад’ювантній терапії.

Препарат першого ряду для лікування колоректального раку з метастазами.

 

 

 

Спосіб застосування та дози.

Монотерапія: рекомендована добова доза Кселоди становить 2 500 мг/м2 поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: її приймають щодня протягом двох тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу Кселоди розподіляють на два прийоми (ранком і ввечері). Препарат приймають перорально, не пізніше, ніж через 30 хвилин після їжі, запиваючи таблетки водою.

Комбінована терапія з доцетакселом: по 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з доцетакселом. (75 мг/м21 раз у 3 тижні). Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.

Якщо захворювання прогресує або виникають ознаки токсичності тяжкого перебігу, препарат відміняють. Дозу Кселоди розраховують на площу поверхні тіла таким чином:

 

 

 

 

 

 

Табл. 1

 

 Добова доза 2 500 мг/м2
 
 
 Кількість таблеток на кожен прийом
 (ранком і ввечері)
 


 
 Площа поверхні, м2
 
 
 Сумарна добова доза, мг*
 
 
 150 мг
 
 
 500 мг
 


 
 andlt;1,26
 
 
 3 000
 
 
 -
 
 
 3
 


 
 1,27-1,38
 
 
 3 300
 
 
 1
 
 
 3
 


 
 1,39-1,52
 
 
 3 600
 
 
 2
 
 
 3
 


 
 1,53-1,66
 
 
 4 000
 
 
 -
 
 
 4
 


 
 1,67-1,78
 
 
 4 300
 
 
 1
 
 
 4
 


 
 1,79-1,92
 
 
 4 600
 
 
 2
 
 
 4
 


 
 1,93-2,06
 
 
 5 000
 
 
 -
 
 
 5
 


 
 2,07-2,18
 
 
 5 300
 
 
 1
 
 
 5
 


 
 andgt;2,19
 
 
 5 600
 
 
 2
 
 
 5
 

• Сумарну добову дозу розподіляють на 2 рівні

прийоми (ранком і ввечері).

 

Корекція дози в процесі лікування

Явища токсичності при лікуванні Кселодою можна усунути симптоматичною терапією чи зміною дози Кселоди (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). При токсичності І ступеня корегувати дозу непотрібно. При токсичності II або III ступеня прийом Кселоди слід припинити до зникнення токсичності або зменшення симптоматики до I ступеня. Прийом Кселоди можна відновити у повній дозі чи з корекцією, відповідно до нижченаведених рекомендацій. При розвитку ознак токсичності IV ступеня лікування слід припинити до зменшення симптоматики (до І ступеня), після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50% від початкової. Пацієнтів, які отримують лікування Кселодою, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози непотрібно вживати додатково, а просто продовжувати заплановані цикли терапії. Якщо дозу довелося знизити, надалі вона не збільшується.

Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у випадку токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності, що часто зустрічаються в клініці. Критерії, розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1, грудень 1994р.).

 

Табл.2

 При монотерапії Кселодою:

 

 Ступінь токсичності за даними HOIK *
 
 
 Перебіг курсу терапії
 
 
 Коректування дози для наступного циклу (%
 стартової дози)
 


 
 Ступінь І 
 
 
 Дозу не змінюють 
 
 
 Дозу не змінюють 
 


 
 Ступінь II 
 


 
 - з першою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 100% 
 


 
 - з другою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 – 1 
 
 
 75% 
 


 
 - з третьою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 50% 
 


 
 - з четвертою появою ознак токсичності 
 
 
 відмінити препарат 
 
 
  
 


 
 Ступінь III 
 


 
 - з першою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 75% 
 


 
 - з другою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 50% 
 


 
 - з третьою появою ознак токсичності 
 
 
 відмінити препарат 
 
 
  
 


 
 Ступінь IV 
 


 
 - з першою появою ознак токсичності 
 
 
 відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого
 лікування необхідно продовжити, припинити терапію доти, доки ознаки
 токсичності не зменшаться до ступеня 0 – 1. 
 
 
 50% 
 

• Критерії ознак токсичності за визначенням

Національного онкологічного інституту Канади (за винятком долонно-підошовного синдрому), (див. розділ “Застереженняandquot;).

 

Табл.3

При терапії Кселодою у поєднанні з доцетакселом:

  
 
 
 Рекомендована корекція доз
 
 
  
 


 
  
 
 
 Доза Кселоди змінюється в лікувальному циклі
 
 
 Корегування дози при відновленні лікування
 


 
 Ступінь токсичності
 
 
  Ступінь І
 


 
  
 
 
 100% початкової дози (без перерви)
 
 
  К*: 100% початкової
  дози
 Д*: 100% (75 мг/м2)
  
 


 
  Ступінь токсичності Ступінь II
 


 
 - з першою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 К*: 100% початкової
  дози
 Д*: 100% (75 мг/м2)
  
 


 
 - з другою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 – 1 
 
 
 К*: 75% початкової
  дози
 Д*: зменшити до 55 мг/м2
  
 


 
 - з третьою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 К*: 50% початкової
  дози
 Д*: відмінити препарат
  
 


 
 - з четвертою появою ознак токсичності 
 
 
 відмінити препарат 
 
 
  
 


 
  Ступінь III 
 


 
 При гематологічній токсичності 3 ступеня див.
 розділ “Гематологічна токсичність”
 


 
 - з першою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 К*: 75% початкової
  дози
 Д*: зменшити до 55 мг/м2
  
 


 
 - з другою появою ознак токсичності 
 
 
 припинити терапію доти, доки ознаки токсичності не
 зменшаться до ступеня 0 - 1 
 
 
 К*: 50% початкової
  дози
 Д*: відмінити препарат
  
 


 
 - з третьою появою ознак токсичності 
 
 
 відмінити препарат 
 
 
  
 


 
  Ступінь IV 
 


 
  При гематологічній токсичності 4 ступеня див.
 розділ “Гематологічна токсичність”
 


 
 - з першою появою ознак токсичності 
 
 
 відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого
 лікування необхідно продовжити, припинити терапію доти, доки ознаки
 токсичності не зменшаться до ступеня 0 – 1. 
 
 
 К*: 50% початкової
  дози
 Д*: відмінити препарат
  
 

Критерії, розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1, грудень 1994р.).

• К: - Кселода; Д: - доцетаксел.

 

Корегування доз при комбінації з доцетакселом:

Корекцію дози Кселоди і/або доцетакселу слід проводити за загальними принципами, що описані вище, якщо не йде мова про особливі випадки корекції доз. При появі таких побічних ефектів, як алопеція, зміна смакових відчуттів, зміна нігтів, лікування може бути продовжено в таких же дозах.

На початку кожного циклу терапії, якщо очікується відстрочка з введенням або доцетакселу, або капецитабіну, потрібно відкласти введення доти, доки не з’явиться можливість відновити терапію обома препаратами. Якщо доцетаксел потрібно відмінити, лікування капецитабіном можна продовжити відповідно до вимог щодо відновлення терапії капецитабіном (Табл.3).

Гематологічна токсичність: лікування Кселодою може бути продовжено при появі нейтропенії, включаючи 3 ступінь тяжкості. Проте за пацієнтом слід уважно спостерігати і лікування слід зупинити при приєднанні іншого небажаного явища 2 ступеня тяжкості (наприклад: діарея, стоматит, гарячка). Терапію слід зупинити при виникненні нейтропенії 4 ступеня важкості до зменшення токсичності до 0 – 1 ступеня тяжкості. Лікування можна відновити тільки після того, як число нейтрофілів буде вище 1,5 х 109/л (0 – 1 ступінь тяжкості). Дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 55 мг/м2 у хворих з нейтропенією andlt;5 х 109/л (4 ступінь тяжкості) тривалістю більше 1 тижня або з фебрильною нейтропенією (andgt; 38°С). Якщо нейтропенія 4 ступеня або фебрильна нейтропенія розвиваються при лікуванні доцетакселом у дозі 55 мг/м2, то його слід відмінити. Хворим з вихідним рівнем нейтрофілів andlt; 1,5 х 109/л або з тромбоцитів andlt;100 х 109/л не можна призначати комбіновану терапію капецитабіном і доцетакселом.

Реакції гіперчутливості: при розвитку важких реакцій гіперчутливості (гіпотензія зі зниженням АТ на andgt; 20 мм рт.ст., бронхоспазм чи генералізований висип, еритема) потрібно зупинити лікування і провести відповідну терапію. Не можна відновлювати лікування препаратами, які викликали реакцію гіперчутливості.

Периферична нейропатія: з першою появою ознак токсичності 2 ступеня потрібно зменшити дозу доцетакселу до 55 мг/м2. При 3 ступені токсичності прийом доцетакселу припиняють. В обох випадках потрібно дотримуватись наведеної вище схеми корекції дози капецитабіну.

Затримка рідини: потрібно уважно контролювати такі важкі (3 або 4 ступені тяжкості) явища токсичності, що, можливо, пов’язані із застосуванням доцетакселу, як плевральний або перикардіальний випіт або асцит. При їх появі доцетаксел слід відмінити. Лікування капецитабіном можна продовжити без зміни дози.

Гепатотоксичність: доцетаксел не можна призначати пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну в сироватці крові. При підвищенні АСТ, АЛТ чи/або лужної фосфатази доза доцетакселу повинна бути змінена.

Табл.4 Корекція дози доцетакселу.

 Рівень АЛТ чи/або АСТ
 
 
 Рівень лужної фосфатази
 
 
 Корекція дози доцетакселу
 


 
 andlt;1,5 х UNL і and#8804; 5 х UNL
 
 
 Корекція не потрібна 
 


 
 andgt; 1,5 х UNL – and#8804; 2,5 х UNL і and#8804; 2,5 х UNL
 
 
 Корекція не потрібна
 


 
 andgt; 2,5 х UNL – and#8804; 5 х UNL і and#8804; 2,5 х UNL
 
 
 Зменшити до 25% (не більше 55 мг/м2
 


 
 andgt; 1,5 х UNL – and#8804; 5 х UNL і andgt; 2,5 х UNL – and#8804; 5 х UNL 
 
 
 Зменшити до 25% (не більше 55 мг/м2
 


 
 andgt; 5 х UNL чи andgt; 5 х UNL (до наявності метастазів в кісткову
 тканину за відсутності будь-яких порушень функцій печінки 
 
 
 Призупинити прийом максимум на 2 тижні. При відсутності покращання
 припинити прийом доцетакселу.
 

 

Після того, як у процесі конкретного циклу дозу доцетакселу зменшили, в наступних циклах знижувати його дози не рекомендується, якщо тільки не спостерігається подальше погіршення показників. Якщо після зниження дози доцетакселу показники функціональних печінкових проб відновлюються, дозу доцетакселу можна знову підвищити до попередньої.

Дегідратація: дегідратацію слід попередити чи ліквідувати на самому початку її розвитку. Дегідратація може швидко розвинутись у пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. При розвитку дегідратації II ступеня і вище лікування капецитабіном слід негайно припинити і провести регідратацію. Лікування не можна відновлювати до завершення регідратації і ліквідації або корекції факторів, що її викликали. Дозу препарату слід модифікувати відповідно до рекомендацій для небажаних явищ, що призвели до дегідратації, згідно з вищенаведеними вказівками.

 

Зниження дози Кселоди на 75% та 25%.

У таблиці наведені дані дозування Кселоди з розрахунку на площу тіла пацієнтам, яким проводиться монотерапія Кселодою чи в комбінації з доцетакселом.

 

 Табл. 5 Розрахунок дози, зменшеної до 75% від стандартної.

 

 Разова доза 950 мг/м2 двічі на добу
 
 
 
 Кількість таблеток вранці
  
 
 
 Кількість таблеток ввечері
  
 


 
 Площа тіла/ м2 
 
 
 Разова доза, мг
 
 
 150 мг
 
 
 500 мг
 
 
 150 мг
 
 
 500 мг
 


 
 andlt;1,26
 
 
 1 150
 
 
 1
 
 
 2
 
 
 1
 
 
 2
 


 
 1,27-1,38
 
 
 1 300
 
 
 2
 
 
 2
 
 
 2
 
 
 2
 


 
 1,39-1,52
 
 
 1 450
 
 
 3
 
 
 2
 
 
 3
 
 
 2
 


 
 1,53-1,66
 
 
 1 500
 
 
 -
 
 
 3
 
 
 -
 
 
 3
 


 
 1,67-1,78
 
 
 1 650
 
 
 1
 
 
 3
 
 
 1
 
 
 3
 


 
 1,79-1,92
 
 
 1 800
 
 
 2
 
 
 3
 
 
 2
 
 
 3
 


 
 1,93-2,06
 
 
 1 950
 
 
 3
 
 
 3
 
 
 3
 
 
 3
 


 
 2,07-2,18
 
 
 2 000
 
 
 -
 
 
 4
 
 
 -
 
 
 4
 


 
 andgt;2,19
 
 
 2 150
 
 
 1
 
 
 4
 
 
 1
 
 
 4
 

 

 

 

 

 

 

 

 Таб. 6 Розрахунок дози, зменшеної до 50% від стандартної.

 

 Разова доза 625 мг/м2 двічі на добу
 
 
 
 Кількість таблеток вранці
  
 
 
 Кількість таблеток ввечері
  
 


 
 Площа тіла/ м2 
 
 
 Разова доза, мг
 
 
 150 мг
 
 
 500 мг
 
 
 150 мг
 
 
 500 мг
 


 
 andlt;1,38
 
 
 800
 
 
 2
 
 
 1
 
 
 2
 
 
 1
 


 
 1,39-1,52
 
 
 950
 
 
 3
 
 
 1
 
 
 3
 
 
 1
 


 
 1,53-1,66
 
 
 1000
 
 
 -
 
 
 2
 
 
 -
 
 
 2
 


 
 1,67-1,78
 
 
 1000
 
 
 -
 
 
 2
 
 
 -
 
 
 2
 


 
 1,79-1,92
 
 
 1150
 
 
 1
 
 
 2
 
 
 1
 
 
 2
 


 
 1,93-2,06
 
 
 1300
 
 
 2
 
 
 2
 
 
 2
 
 
 2
 


 
 2,07-2,18
 
 
 1300
 
 
 2
 
 
 2
 
 
 2
 
 
 2
 


 
 andgt;2,19
 
 
 1450
 
 
 3
 
 
 2
 
 
 3
 
 
 2
 

 

 

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушенням функції печінки, зумовленим метастазами

Для хворих з метастазами в печінці та легким або помірним порушенням функції печінки змінювати початкову дозу не потрібно. Однак таких пацієнтів треба ретельно спостерігати. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки препарат не вивчався.

Хворі з порушенням функції нирок

Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв.) рекомендовано зменшити початкову дозу до 75% від стандартної. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня важкості (кліренс креатиніну 51 – 80 мл/хв.) корекція дози непотрібна. Якщо при корекції дози відповідно до вищенаведеної таблиці спостерігаються 2, 3 чи 4 ступені токсичності, потрібно тимчасово припинити приймання препарату та проводити детальний моніторинг. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій з доцетакселом наведені в таблиці 5.

Хворі похилого віку: коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном непотрібно. Проте у хворих старше 80 років явища 3 та 4 ступеня токсичності розвивались частіше, ніж у молодих. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих похилого віку. При лікуванні Кселодою в комбінації з доцетакселом у хворих старше 60 років відзначалось збільшення частоти небажаних ефектів 3 та 4 ступеня токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні Кселодою та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу Кселоди до 75% (950 мг/м2 двічі на добу). Розрахунки наведені в таблиці 5.

 

Побічна дія.

• Найчастіші побічні ефекти (10%):

діарея, стоматит, нудота, блювання, долонно-підошовний синдром, підвищена втомлюваність, астенія, підвищена сонливість.

Шлунково-кишковий тракт. Діарея, блювання, стоматит (в т.ч. виразковий), анорексія, абдомінальний біль, біль в епігастрії, запор, сухість у роті, диспепсія, кандидоз порожнини рота; менше ніж в 5% випадків – метеоризм, езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі, зниження апетиту. Описані випадки печінкової недостатності і холестатичного гепатиту, їх причинний зв’язок із застосуванням капецитабіну не встановлений.

Шкіра. Долонно-підошовний синдром (парестезії, набряк, гіперемія, лущення шкіри, утворення пухирів), дерматит, сухість шкіри, еритематозний висип, еритема, алопеція, свербіж, вогнищеве лущення, гіперпігментація шкіри, порушення структури і знебарвлення нігтів, оніхолізис; менше ніж в 5% випадків - реакції фотосенсибілізації, синдром, що подібний до променевого дерматиту, тріщини шкіри.

Побічні реакції загального типу. Підвищена втомлюваність, лихоманка, слабкість, астенія, біль в кінцівках, дегідратація, зменшення маси тіла, зниження апетиту, біль в спині.

Нервова система. Головний біль, порушення сну (виражена сонливість, безсоння), парестезії запаморочення, периферична невропатія; менше ніж в 5% випадків – сплутаність свідомості, енцефалопатія, мозочкова симптоматика (атаксія, дизартрія, порушення рівноваги і координації), депресія.

Органи відчуття: сльозоточивість, кон’юнктивіт, порушення смаку.

Дихальна система: біль в горлі, задишка, кашель, носові кровотечі.

Кістково-руховий апарат: артралгії, міалгії.

 Серцево-судинна система. Набряки нижніх кінцівок, менше ніж в 5% випадків – інфаркт міокарда, стенокардія, аритмія, міокардіопатія, серцева недостатність, раптова смерть, тахікардія, надшлуночкові аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли.

Система кровотворення. Нейтропенія, анемія, менше ніж в 5% випадків – панцитопенія.

Інфекції. Менше ніж в 5% випадків – інфекційні ускладнення на фоні мієлосупресії, послаблення імунітету і порушення цілісності слизових оболонок, місцеві та системні інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові), можливо, з фатальним завершенням, сепсис.

Зміна лабораторних показників: незалежно від прийому капецитабіну: гранулоцитопенія, лімфоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпербілірубінемія, підвищення активності АЛТ/АСТ, гіперкреатинінемія, підвищення активності лужної фосфатази, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіпокаліємія.

 

Протипоказання.

• Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого

компонента препарату. Тяжкі, у тому числі неочікувані, реакції на лікування фторпіримідином або гіперчутливість до фторурацилу в анамнезі. Важка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.). Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів, типу бривудину.

Не можна проводити лікування Кселодою в комбінації з доцетакселом, якщо доцетаксел протипоказаний.

 

Передозування.

• Симптоми: нудота, блювання, діарея,

мукозит, подразнення кишково-шлункового тракту та кровотечі, а також пригніченням кісткового мозку. Лікування симптоматичне.

 

Особливості застосування.

• Терапію капецитабіном проводять під пильним

контролем лікаря. Більшість небажаних ефектів оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при використанні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ. Ці побічні ефекти частіше характерні для хворих на ішемічну хворобу серця.

В рідких випадках відзначаються тяжкі прояви токсичності, асоційовані з 5-ФУ, у вигляді стоматиту, діареї, нейропенії і нейротоксичності, обумовлені недостатньою активністю дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Не можна виключати зв’язок між зниженою активністю ДПД і більш вираженою, потенційно летальною токсичністю 5-фторурацилу.

Слід бути обережними призначаючи капецитабін хворим з нирковою недостатністю. У хворих з помірно вираженою нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв.), як і при лікуванні 5-ФУ, частота небажаних ефектів 3 і 4 ступеня токсичності вища.

Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв.) рекомендовано зменшити початкову дозу до 75% від стандартної. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій з доцетакселом наведені в таблиці 5 розділу “Спосіб застосування та дози”. Якщо після корегування дози спостерігаються небажані явища 2, 3 чи 4 ступеня токсичності, необхідно тимчасово відмінити препарат і провести детальний моніторинг стану пацієнта.

Лікування капецитабіном може спричинити діарею, іноді тяжку. При монотерапії капецитабіном діарея 2 – 4 ступеню токсичності з’являється через 31 день терапії і триває у середньому 4,5 дня. Хворих з тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Діарею 2 ступеня токсичності визначають як збільшення частоти випорожнень до 4-6 разів на добу або випорожнення в нічний час, діарею 3 ступеня токсичності – як збільшення частоти випорожнень до 7 – 9 разів на добу або нетримання кала і синдром мальбсорбції, діарею 4 ступеня – як збільшення частоти випорожнень до 10 і більше на добу, поява видимої крові в калі або при необхідності парентеральної підтримуючої терапії. При появі діареї 2, 3 і 4 ступеня терапію капецитабіном слід припинити до зникнення діареї або зменшення її інтенсивності до ступеня 1. При діареї 3 і 4 ступеня лікування капецитабіном потрібно відновлювати з меншої дози (таблиця 2). За показанням, якомога раніше рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід).

Серед пацієнтів 60 – 79 років, хворих на метастатичний колоректальний рак, прояви кишково-шлункової токсичності були такими ж, як і у загальної популяції. У пацієнтів 80 років і старше зворотні шлунково-кишкові розлади 3 і 4 ступеня, такі як діарея, нудота, стоматит, розвивались частіше. У пацієнтів andgt; 60 років, що отримували комбіновану терапію капецитабіном і доцетакселом, відзначено збільшення частоти пов’язаних з лікуванням небажаних явищ 3 і 4 ступеня токсичності, серйозних небажаних явищ і ранньої відміни лікування через небажані явища порівняно з такими у пацієнтів молодше 60 років.

Проявом шкірної токсичності є розвиток долонно-підошовного синдрому 1 – 3 ступеня токсичності (синоніми – долонно-підошовна еритродизестезія або акральна еритема, що викликана хіміотерапією). Час до появи синдрому при монотерапії становить від 11 до 360 днів, в середньому, – 79 днів.

Долонно-підошовний синдром 1 ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням або почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом. Долонно-підошовний синдром 2 ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов, викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого. Долонно-підошовний синдром 3 ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь та/або підошов та/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам пересуватися. У випадках появи долонно-підошовного синдрому II або III ступеня прийом капецитабіну слід припинити, до зникнення симптомів або їх зменшення до 1 ступеня; при наступній появі синдрому 3 ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити (Таб. 2).

Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більше ніж в 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж в 2,5 разу порівняно з верхнею межею норми, застосування капецитабіну слід зупинити. Його можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі. При захворюваннях печінки неметастатичного характеру терапію проводять під пильним спостереженням. Фармакокінетика препарату при захворюваннях печінки, не обумовлених метастазами в печінку, а також при тяжкій печінковій недостатності не вивчена.

У хворих, що одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Діти: безпека і ефективність Кселоди у дітей молодше 18 років не вивчалися.

Вагітність і лактація

Капецитабін слід вважати потенційним тератогеном для людини. В період вагітності застосовувати Кселоду не слід. Якщо Кселоду призначають у період вагітності чи вагітність настає у пацієнтки, яка вже приймає цей препарат, її слід попередити про можливу небезпеку для плоду. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності під час лікування Кселодою. Не рекомендується годувати груддю при лікуванні Кселодою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антикоагулянти кумаринового ряду: капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів, що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном. Збільшує AUC варфарину на 57% і MHO (міжнародне нормалізоване співвідношення) на 91%.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін з цими препаратами.

Фенітоїн. Капецитабін збільшує концентрацію фенітоїну в плазмі. Допускається, що в його основі лежить пригнічення ізоферменту CYP2C9 під впливом капецитабіну. У хворих, що приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну в плазмі.

Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид (Маалокс): незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5’-ДФЦР) в плазмі; на три основних метаболіти (5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Кальцію фолінат (лейковорин) не впливає на фармакокінетику капецитабіну і його метаболітів.

Соривудин і його аналоги: потенційно може призвести до фатального посилення токсичності фторпіримідинів через пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином.

 

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при

температурі до 30°С у недоступному для дітей місці.

Термін придатності –3 роки.