Інструкція для медичного застосування препарату КРИКСИВАН®

міжнародна та хімічна назви:

• індинавір, [1(1S,2R),5(S)]- 2,

3,5-тридеокси-N-(2,3-дигідро-2-гідрокси-1Н-інден-1-іл)-5-[2[[(1,1диметилетил)аміно)карбоніл]-4-(3-піридинілметил)-1-піперазиніл]-2(фенілметил) D-еритропентонамід сульфатова (1:1) сіль.

основні фізико-хімічні властивості:

КРИКСИВАН® 200 мг – напівпрозора біла капсула, розміром №01; з синім написом “CRIXIVAN 200 mg”.

КРИКСИВАН® 333 мг – напівпрозора біла капсула, розміром № OEL; з червоним написом “CRIXIVAN 333 mg” і червоною смужкою навколо корпусу.

КРИКСИВАН® 400 мг – напівпрозора біла капсула, розміром №00; з зеленим написом “CRIXIVAN 400 mg”.

склад:

• 1 капсула КРИКСИВАНу® по 200, 333 і 400 мг містить сульфатну сіль

індинавіру відповідно 250, 416.3 і 500 мг індинавіру сульфату.

допоміжні речовини: лактоза безводна (яка діє як розчинник) і магнію стеарат (як змащувальний засіб); желатин, титану діоксид, кремнію діоксид і натрію лаурилсульфат.

Форма випуску.

• Капсули.

Фармакотерапевтична група.

• Антиретровірусні засоби; специфічний інгібітор

протеази, активний проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Код АТС: J05A E02.

Фармакологічні властивості.

• Індинавір пригнічує очищену протеазу ВІЛ-1 і ВІЛ-2

приблизно з 10-кратною селективністю до ВІЛ-1 порівняно з ВІЛ-2. Ця речовина зв’язується селективно з активним центром протеази і, таким чином, діє як конкурентний інгібітор ферменту. Таке пригнічення запобігає розщепленню вірусного попередника поліпротеїну, яке відбувається під час визрівання новосформованої частинки вірусу. Утворені в результаті незрілі частинки є неінфекційними і нездатними сформувати нові цикли інфекції. Індинавір істотно не пригнічував інші еукаріотичні протеази, в тому числі ренін, катепсин D, еластазу і фактор Ха у людини.

Фармакодинаміка.

Мікробіологія

Індинавір у концентраціях від 50 до 100 нМ інгібує на 95% (ІС95) розповсюдження вірусу (відносно нелікованого інфікованого вірусом контролю) у культурах Т-лімфоїдних клітин людини, інфікованих кількома адаптованими до клітинних ліній варіантами ВІЛ-1 (LAI, MN i RF). Подібне пригнічення інфекції ВІЛ-1 спостерігали у первинних людських моноцитах/макрофагах з використанням макрофаготропних вірусних варіантів (SF 162). Крім того, індинавір у концентраціях від 25 до 100 нМ пригнічував на 95% поширення вірусу у культурі мітоген-активованих мононуклеарних клітин периферичної крові людини, інфікованих різноманітними первинними ізольованими зразками ВІЛ-1, включаючи ті, які резистентні до інгібіторів зворотньої транскриптази (зидовудин і ненуклеозидні інгібітори). Синергічну антиретровірусну активність спостерігали, коли Т-лімфоїдні клітини людини, інфіковані варіантом ВІЛ-1 LAI, інкубували з індинавіром, зидовудином або диданозином чи ненуклеозидним інгібітором зворотньої транскриптази.

Резистентність до препарату

У деяких пацієнтів втрачалась здатність пригнічувати вірусну РНК; втім, кількість клітин CD4 часто зберігалась вищою, порівняно з рівнями до лікування. Втрата властивості пригнічувати вірусну РНК у типових випадках була асоційована з заміною циркулюючого чутливого вірусу резистентними вірусними варіантами. Резистентність корелювала з накопиченням мутацій вірусного геному, які зумовлювали експресію замін амінокислот в ензимі вірусної протеази.

Ідентифіковано, принаймні, одинадцять позицій амінокислотних замін в протеазі ВІЛ-1. Жодна заміна не була здатна сама спровокувати вимірювану резистентність до інгібітора; медіатором резистентності була ко-експресія множинних та різноманітних замін. У цілому, вищі рівні резистентності є наслідком спільної експресії більшої кількості замін в одинадцяти ідентифікованих позиціях. Заміни у цих позиціях накопичувалися послідовно, можливо, як наслідок триваючої реплікації вірусу.

Слід зазначити, що зменшення здатності пригнічувати рівні вірусної РНК спостерігали частіше у тих випадках, коли терапію індинавіром починали з дозування, нижчого за рекомендовану дозу 2.4 г на добу. Тому терапія індинавіром повинна починатися у рекомендованій дозі для підвищення пригнічення вірусної реплікації і, таким чином, запобігання появі резистентного вірусу.

Перехресна резистентність

Отримані від пацієнтів культури ВІЛ-1 із зменшеною чутливістю до індинавіру виявляли різні типи і ступені перехресної резистентності до серії різних інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір і саквінавір. Повну перехресну резистентність спостерігали між індинавіром та ритонавіром; втім перехресна резистентність до саквінавіру розрізнялася між ізольованими зразками. Багато з амінокислотних замін протеази, які повідомлялися як асоційовані з резистентністю до ритонавіру і саквінавіру були також асоційовані з резистентністю до індинавіру. Одночасне застосування індинавіру з нуклеозидним аналогом (який пацієнт раніше не приймав) може зменшити можливість розвитку резистентності до обох препаратів: індинавіру та нуклеозидного аналога.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Індинавір швидко всмоктувався при прийомі натще і досягав пікової концентрації в плазмі (Тmax) через 0.8 год. (n=11). У діапазоні доз 200-1000 мг при призначенні здоровим особам та ВІЛ-інфікованим пацієнтам спостерігалося дещо вище, ніж дозо-пропорційне підвищення концентрації індинавіру в плазмі. При прийомі дози 800 мг кожні 8 год. при стабільній концентрації AUC (площа, яка відповідає часовій кривій концентрації в плазмі) становила 27813 нМ годин (n=16), Cmax (пікова концентрація в плазмі) - 11144 нМ (n=16), а найнижча концентрація - 211 нМ (n=16). При постійному прийомі середні концентрації в плазмі індинавіру перевищували ІС95 для ВІЛ-1 у всі періоди. Спостерігалося лише незначне підвищення концентрацій у плазмі (12%) після багатократного прийому по 800 мг кожні 8 годин при періоді напівіснування, що становив 1,8 години, n=10. При прийомі дози 600 мг кожні 6 годин протягом 70 годин фармакокінетичні властивості не змінювалися. Біодоступність при одноразовому прийомі внутрішньо 800 мг індинавіру становила приблизно 65%.

Вплив їжі на абсорбцію

Після призначення індинавіру разом з їжею, багатою на вуглеводи, жири і білки, спостерігали сповільнену і послаблену абсорбцію із зменшенням AUC приблизно на 80% і Cmax на 85% (n=10). Призначення легкої їжі (наприклад, сухий хліб з желе, яблучний сік, кава разом із збираним молоком і цукром або зернові пластівці із збираним молоком і цукром) приводило до зменшення на 2 - 8% AUC і Cmax. Концентрації у плазмі через 6 і 8 годин після прийому індинавіру з легкою їжею відповідали таким при прийомі препарату натще.

Розподіл

Індинавір зв’язується з білками плазми людини на 39% . Було показано, що проникнення у тканину мозку щура обмежене, а співвідношення концентрації препарату в мозку до такої в плазмі в середньому становило 0.18. Проникнення індинавіру через плацентарний бар’єр не було суттєвим у щурів, собак, кролів. Індинавір надходив у молоко лактуючих щурів, причому співвідношення його вмісту до такого в плазмі в середньому становило від 1.26 до 1.45. Процес проникнення індинавіру в лімфатичну систему щура та з неї відбувався швидко.

Метаболізм

Метаболізм оцінювали у здорових осіб, які отримували 400 і 1000 мг індинавіру. Приблизно 83% (n=4) і 19% (n=6) загальної радіоактивності припадало на фекалії та сечу після прийому 14С-радіоміченої дози 400 мг. Були ідентифіковані сім головних метаболітів і такі шляхи метаболізму, як кон’югація з глюкуроновою кислотою на місці піридинового азоту, піридин-N-окислення з і без 3’-гідроксилювання на індановому кільці, 3’-гідроксилювання індану, р-гідроксилювання половини фенілметилу і N-депіридометилювання з і без 3’-гідроксилювання. Дослідження in vitro з мікросомами печінки людини вказували на те, що цитохром CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, який відіграє важливе значення в окисному метаболізмі індинавіру. Аналіз зразків плазми і сечі від осіб, які отримували індинавір, вказував на те, що метаболіти індинавіру відіграють незначну роль в пригніченні активності протеази in vivo.

Елімінація

У діапазоні доз 200 - 1000 мг, призначених здоровим особам або ВІЛ-1 інфікованим пацієнтам, спостерігали дещо більше, ніж дозо-пропорційне підвищення виділення індинавіру з сечею. Нирковий кліренс (116 мл/хв, n=40) індинавіру не залежить від його концентрації у крові. Приблизно 20% індинавіру виділяється у незмінному вигляді з сечею. Середня екскреція з сечею незмінного препарату після прийому одноразової дози натще становила 10.4% (n=10) при дозі 700 мг і 12.0% (n=10) після дози 1000 мг. Індинавір виділявся швидко, з періодом напіввиведення 1.8 години (n=10).

Характеристики у пацієнтів

Печінкова недостатність внаслідок цирозу. У пацієнтів з слабкою і помірною печінковою недостатністю та клінічними ознаками цирозу, метаболізм індинавіру знижувався приблизно на 60% вищої середньої AUC після одноразової дози 400 мг. Середній час напівіснування індинавіру збільшувався до 2.8 години. Дослідження пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не проводилось.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику індинавіру не вивчали у пацієнтів з нирковою недостатністю. Менше 20% індинавіру виділяється у незмінному вигляді через нирки.

Стать. Фармакокінетичні властивості індинавіру подібні у чоловіків і жінок. Ці результати базуються на фармакокінетичному дослідженні у 10 ВІЛ-серопозитивних жінок, які отримували КРИКСИВАН® 800 мг кожні 8 годин разом із зидовудином 200 мг кожні 8 годин і ламівудином 150 мг двічі на день протягом тижня. Не спостерігали клінічно вагомих відмінностей фармакокінетичних параметрів індинавіру у жінок порівняно з ВІЛ-позитивними чоловіками.

Раса. В залежності від раси фармакокінетика індинавіру не змінюється

Пацієнти літнього віку. Безпека та ефективність у пацієнтів літнього віку не встановлені.

Показання для застосування.

• Лікування дорослих хворих, інфікованих

ВІЛ-1, спрямоване на зменшення ризику прогресування, пов’язаних зі СНІДом захворювань і смерті, покращання загального виживання, зменшення вмісту у сироватці вірусної РНК та збільшення кількості клітин CD4.

Спосіб застосування та дози.

• Рекомендоване дозування КРИКСИВАНу®

становить 800 мг (як правило, у формі двох капсул по 400 мг) перорально кожні 8 годин. Терапія КРИКСИВАНом® повинна починатися з дози 2,4 г/добу. Дозування при ізольованому застосуванні КРИКСИВАНу® та його поєднанні з іншими антиретровірусними засобами однакове.

КРИКСИВАН® може застосовуватися:

у комбінації з іншими антиретровірусними засобами (нуклеозидними чи ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази), для лікування дорослих пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1;

як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів, для яких не підходить лікування нуклеозидними чи ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

У зв’язку з тим, що КРИКСИВАН® потрібно приймати з інтервалами по 8 годин, необхідно розробити зручну для пацієнта схему лікування. Для забезпечення оптимальної абсорбції

КРИКСИВАН® приймають за 1 год. до чи через 2 год. після прийому їжі, запиваючи водою. Крім того, КРИКСИВАН® може призначатися разом з іншими рідинами, такими як молоко, сік, кава або чай, з легкою їжею, наприклад сухим хлібом з желе, яблучним соком, кавою зі збираним молоком і цукром чи зерновими пластівцями, збираним молоком і цукром.

Для забезпечення достатнього наводнення під час лікування дорослим пацієнтам необхідно приймати не менше 1,5 л рідини протягом доби.

Крім адекватного наводнення, ведення пацієнтів з одним або більше епізодами нефролітіазу може включати тимчасове припинення терапії (наприклад, на 1-3 дні) під час гострого епізоду нефролітіазу або припинення терапії.

ОДНОЧАСНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ІНШИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Рифабутин

Рекомендують зменшення дози рифабутину до половини від стандартної дози (див. Інструкцію для медичного застосування Рифабутину) і підвищення дози КРИКСИВАНу® до 1000 мг (три капсули по 333 мг) кожні 8 годин у тих випадках, коли рифабутин і КРИКСИВАН® призначають разом.

Кетоконазол

Слід розглянути можливість зменшення дози КРИКСИВАНу® до 600 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли одночасно призначають кетоконазол.

Ітраконазол

Рекомендують зменшення дози КРИКСИВАНу® до 600 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли одночасно призначають ітраконазол по 200 мг двічі на добу.

Делавірдин

Слід розглянути можливість зменшення дози КРИКСИВАНу® до 600 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли призначають делавірдин 400 мг тричі на добу.

Іфавіренц

Рекомендують підвищення дози КРИКСИВАНу® до 1000 мг кожні 8 годин при супутньому призначенні іфавіренцу.

Печінкова недостатність внаслідок цирозу

Доза КРИКСИВАНу® повинна бути зменшена до 600 мг кожні 8 годин у пацієнтів з слабкою та помірною печінковою недостатністю внаслідок цирозу.

Побічна дія.

Клінічні дослідження

Під час контрольованих клінічних досліджень, проведених по всьому світу, КРИКСИВАН® у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами (зидовудином, диданозином і/або ламівудином) виявив добру переносимість. КРИКСИВАН® не змінював тип, частоту або тяжкість відомих суттєвих побічних проявів, асоційованих з використанням зидовудину, диданозину чи ламівудину.

Більшість побічних проявів, про які повідомляли при застосуванні КРИКСИВАНу®, були слабкої інтенсивності і не вимагали припинення лікування. Припинення терапії з огляду на будь-які клінічні побічні прояви спостерігали у 5,1% з числа 196 пацієнтів, що лікувались тільки КРИКСИВАНом®, 5,7% з 53 пацієнтів, що лікувались КРИКСИВАНом® у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами, і в 6,8% з 74 пацієнтів, що лікувались іншими антиретровірусними засобами окремо.

При монотерапії КРИКСИВАНом® (n=196) спостерігали такі клінічні побічні ефекти, розцінені дослідниками як ймовірно чи певно пов’язані з прийомом препарату у and#8805; 5% пацієнтів, без вказівки на тяжкість:

астенія/втома, абдомінальний біль, відрижка кислим, діарея, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання, лімфаденопатія, запаморочення, головний біль, гіпестезія, безсоння, сухість шкіри, свербіж, шкірний висип і порушення смаку. Багато з цих поширених побічних ефектів були ідентифіковані як розповсюджені, попередньо існуючі або як такі, що часто розвиваються у цієї групи хворих, клінічні стани.

У клінічних дослідженнях КРИКСИВАНу® про нефролітіаз, який супроводжувався болем у боці з або без гематурії (включаючи мікроскопічну гематурію) повідомляли у приблизно 9.8% (252/2577) пацієнтів, які отримували препарат у рекомендованому дозуванні, порівняноо з 2.2% у контрольній групі. Загалом, ці прояви не супроводжувались порушенням функції нирок і зникали на фоні гідратації та тимчасового припинення терапії (напр., на 1 - 3 дні) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Нефролітіаз, СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ).

Післямаркетинговий досвід

У постмаркетингових дослідженнях повідомляли про такі побічні явища, незалежно від причини:

Організм у цілому/Місцеположення неуточнене: здуття живота; перерозподіл/накопичення жирової клітковини в ділянці потилиці, грудної клітини, живота і заочеревинної ділянки.

Серцево-судинна система: серцево-судинні розлади, включаючи інфаркт міокарда і стенокардію; церебросудинні розлади.

Травна система: порушення функції печінки; гепатит, включаючи поодинокі випадки печінкової недостатностї (див. “ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ”); панкреатит.

Гематологічні: посилення спонтанної кровотечі у пацієнтів з гемофілією; гостра гемолітична анемія (див. “ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ”).

Ендокринні/метаболічні: вперше виявлений цукровий діабет або гіперглікемія; загострення існуючого цукрового діабету (див. “ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ”).

Гіперчутливість: анафілактоїдні реакції.

Нервова система / Психічна сфера: парестезія у ротовій порожнині.

Шкіра та її придатки: шкірні висипи, в тому числі багатоформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона; гіперпігментація; алопеція; уртикарії; вростання нігтів і/або пароніхії.

Урогенітальна система: нефролітіаз, як правило, без порушення функції нирок; втім повідомляли про випадки нефролітіазу з нирковою дисфункцією, включаючи гостру ниркову недостатність (див. “ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ”); кристалурія; інтерстиціальний нефрит, іноді з депозитами кристалів індинавіру; у деяких пацієнтів симптоми інтерстиціального нефриту не зникали після закінчення лікування КРИКСИВАНом®.

Дані лабораторних тестів

Найбільш частими побічними реакціями, які виявлялись згідно з даними лабораторних аналізів (частота and#8805;5%), розцінені, як ймовірно чи певно пов’язані з прийомом препарату в групі пацієнтів, які отримували лише КРИКСИВАН®, були: зміни показників АЛТ, АСТ, непрямого та загального білірубіну, поява протеїну в сечі. Лише у 1% пацієнтів, які отримували КРИКСИВАН® сам по собі чи у поєднанні його з іншими антиретровірусними засобами, було припинено терапію у зв’язку з вищевказаними порушеннями.

У пацієнтів, що лікувались одним КРИКСИВАНом® або у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами, спостерігалась ізольована безсимптомна гіпербілірубінемія (загальний білірубін and#8805; 2.5 мг/дл), про яку повідомляли переважно як про підвищення непрямого білірубіну і яка рідко асоціювалася з підвищеннями АЛТ, АСТ чи лужної фосфатази. Більшість пацієнтів продовжували лікування КРИКСИВАНом® без зменшення дози, і рівні білірубіну поступово зменшувалися до початкових.

Післямаркетинговий досвід

Вказувались наступні додаткові лабораторні побічні прояви:

підвищення тригліцеридів та холестерину сироватки крові.

Протипоказання.

• КРИКСИВАН® протипоказаний пацієнтам з клінічно

вагомою гіперчутливістю до будь-якого з компонентів препарату.

КРИКСИВАН® не повинен призначатися одночасно з терфенадином, цизапридом, астемізолом, тріазоламом, мідазоламом, пімозидом чи похідними ерготамінів. Пригнічення CYP3A4 КРИКСИВАНом® може призвести до підвищення концентрації у плазмі цих препаратів і створити потенційну можливість серйозних або життєво небезпечних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Спеціальні дослідження взаємодії ліків

виконувалися з індинавіром та препаратами, серед яких були: зидовудин, зидовудин/ламівудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, ізоніазид, кларитроміцин, метадон і пероральний контрацептив (норетиндрон/етиніл естрадіол 1/35). Жодних клінічно вагомих взаємодій не спостерігали при застосуванні цих препаратів. Взаємодії з іншими препаратами описані нижче.

Пімозид

Пімозид не повинен застосовуватись разом з індинавіром. Пригнічення CYP3A4 індинавіром може призвести до збільшення концентрації пімозиду в плазмі, що може спричинити збільшення тривалості інтервалу QT і асоційовані з цим шлуночкові аритмії (див. “

Протипоказання.

• ).

Рифампін

Ріфампін – потужний індуктор Р450 3А4, який значно зменшує концентрації індинавіру в плазмі. Тому КРИКСИВАН® та рифампін не повинні призначатися разом.

Рифабутин

Зважаючи на підвищення концентрацій рифабутину у плазмі і зменшення концентрацій індинавіру у плазмі, зменшення дози рифабутину і підвищення дози КРИКСИВАНу® потрібні, коли рифабутин призначають разом з КРИКСИВАНом® (див. “Спосіб застосування та дози”).

Кетоконазол

Зважаючи на підвищення концентрації індинавіру в плазмі, необхідність зменшення дози індинавіру потрібно розглядати тоді, коли індинавір і кетоконазол призначають разом.

Ітраконазол

Ітраконазол – інгібітор Р-450 3А4, підвищує концентрації індинавіру у плазмі. Тому зменшення дози індинавіру рекомендують тоді, коли КРИКСИВАН® та ітраконазол призначають разом (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ).

Делавірдин

Зважаючи на підвищення концентрації індинавіру в плазмі (попередні дані), зменшення дози індинавіру потрібно розглядати у тих випадках, коли КРИКСИВАН® та делавірдин призначаються разом (див. “Спосіб застосування та дози”).

Іфавіренц

Зважаючи на зменшення концентрації індинавіру в плазмі, рекомендують підвищення дози КРИКСИВАНу®, коли КРИКСИВАН® та іфавіренц призначають разом. Немає необхідності у корекції дози іфавіренцу при його призначенні разом з індинавіром (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ).

Ритонавір

Ритонавір підвищує концентрації індинавіру в плазмі; індинавір може вплинути на концентрації ритонавіру в плазмі. На цей час немає даних щодо безпеки або ефективності використання цієї комбінації в пацієнтів.

Інгібітори HMG-CoA-редуктази

Не рекомендують застосування КРИКСИВАНу® разом з ловастатином або симвастатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючи КРИКСИВАН®, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoA редуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, коли інгібітори протеази, в тому числі КРИКСИВАН®, застосовуються у поєднанні з цими препаратами.

Інші

Індинавір і диданозин повинні призначатися натще з інтервалом в одну годину.

Фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін і дексаметазон, які індукують CYP3A4 менше, ніж рифампін, повинні застосовуватися обережно разом з індинавіром, зважаючи на їх можливість зменшити концентрацію індинавіру в плазмі.

Призначення КРИКСИВАНу® разом з силденафілом повинно істотно підвищити концентрацію силденафілу в плазмі, що може призвести до побічних ефектів, асоційованих з прийомом силденафілу, у тому числі гіпотензії, змін зору та пріапізму (див. інформацію щодо застосування силденафілу).

Передозування.

• Були повідомлення про передозування КРИКСИВАНом® у

людей.

Найчастіше повідомляли про гастроінтестинальні (нудота, блювання, діарея) та ниркові (нефролітіаз, біль у боці, гематурія) симптоми.

Невідомо, чи діалізується КРИКСИВАН® шляхом гемо- і перитонеального діалізу.

Особливості застосування.

Нефролітіаз

Нефролітіаз виникав при застосуванні КРИКСИВАНу® У деяких випадках нефролітіаз супроводжувався нирковою недостатністю або гострою нирковою недостатністю, які у більшості випадків були оборотними. При виникненні ознак та симптомів нефролітіазу, в тому числі болю у боці з або без гематурії (включаючи мікроскопічну гематурію), небхідно подумати про можливість тимчасового (на 1 - 3 дні) припинення терапії під час гострого прояву нефролітіазу або повної її відміни. Всім пацієнтам, які приймають КРИКСИВАН®, рекомендують адекватну гідратацію (див. “

Побічна дія.

• та “

Спосіб застосування та дози.

• ).

Гостра гемолітична анемія

Спостерігались випадки вираженої та швидкопрогресуючої гострої гемолітичної анемії. При підтвердженні діагнозу слід вжити відповідних заходів щодо лікування гемолітичної анемії, не виключаючи можливість припинення терапії КРИКСИВАНом®.

Гепатит

У пацієнтів, які приймали КРИКСИВАН®, спостерігали прояви гепатиту, рідкі випадки печінкової недостатності. Причинний зв’язок між КРИКСИВАНом® та цими проявами не встановлено, оскільки більшість з цих пацієнтів отримувала лікування з приводу інших захворювань.

Гіперглікемія

Існують дані про випадки появи цукрового діабету або гіперглікемії, а також про загострення вже існуючого цукрового діабету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що отримують лікування інгібітором протеази. Багато з цих повідомлень стосувались пацієнтів з супутніми захворюваннями, які вимагали терапії препаратами, прийом яких пов’язувався з розвитком цукрового діабету чи гіперглікемії. У деяких випадках пацієнти потребували призначення пероральних гіпоглікемічних засобів; інсуліну або корекції його дози. Інколи спостерігався діабетичний кетоацидоз.

У більшості випадків лікування інгібіторами протеази не припинялось. У деяких пацієнтів гіперглікемія зберігалася після відміни інгібітора протеази, незалежно від того, чи був наявний діабет на вихідному етапі. Причинного зв’язку між терапією інгібітором протеази та цими подіями не встановлено.

Взаємодії ліків

Не рекомендують застосування КРИКСИВАНу® разом з ловастатином або симвастатином. Слід бути обережним, коли інгібітори протеази, включаючи КРИКСИВАН®, застосовуються також одночасно з іншими інгібіторами HMG-CoA редуктази, які метаболізуються шляхом CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися, коли інгібітори протеази, в тому числі КРИКСИВАН®, застосовуються у поєднанні з цими препаратами.

Пацієнти з супутніми станами

Спостерігались спонтанні кровотечі у пацієнтів з гемофілією А і В, які приймали інгібітори протеази. Деякі пацієнти потребували призначення додатково фактора VIII. У багатьох випадках, про які повідомляли, лікування інгібіторами протеази було продовжене або відновлене. Причинного зв’язку між терапією інгібітором протеази та цими подіями не встановлено. (див. “

Побічна дія.

• ,

“Постмаркетинговий досвід”).

Пацієнти з печінковою недостатністю внаслідок цирозу: у цих пацієнтів дозування КРИКСИВАНу® повинно бути зменшене, зважаючи на порушений метаболізм препарату.

Вагітність

Адекватні контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились. Тому застосування КРИКСИВАНу® у вагітних може бути лише у випадку, коли потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плоду.

Нетератогенні ефекти

У резусних мавп призначення індинавіру новонародженим викликало невелике збільшення транзиторної фізіологічної гіпербілірубінемії, яку спостерігали у цих видів після народження. Призначення індинавіру вагітним резусним мавпам під час третього триместру не викликало подібного загострення у новонароджених, проте спостерігався лише обмежений перехід через плаценту.

Гіпербілірубінемія виникала як у здорових осіб, так і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, що лікувались КРИКСИВАНом® у різних дозуваннях. Рідко це супроводжувалось підвищенням трансаміназ сироватки. Втім, зважаючи на теоретичну можливість збільшення фізіологічної гіпербілірубінемії під впливом цієї речовини у новонароджених дітей, слід ретельно розглядати доцільність застосування КРИКСИВАНу® у жінок під час пологів.

Матері, які годують груддю

Невідомо, чи виділяється КРИКСИВАН® з молоком людини. Матерів слід інструктувати про необхідність припинити годувати груддю, беручи до уваги те, що значна кількість ліків виводиться з молоком та зважаючи на можливість виникнення побічних реакцій, зумовлених прийомом КРИКСИВАНу®, у грудних дітей.

Застосування у дітей

Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі, 15 - 30and#730;С у щільно закритому флаконі разом з вологоплиначем; сухому і захищеному від вологи та недоступному для дітей місці.

Термін зберігання капсул КРИКСИВАНу® по 200 мг, 333 мг, 400 мг у флаконах – 3 роки.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.