Інструкція для медичного застосування препарату КОМБІВІР™

основні фізико-хімічні властивості:

• білі або майже білі таблетки капсулоподібної

форми з відбитком “GX FC3” з одного боку;

склад:

• 1 таблетка містить 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину;

допоміжні речовини: серцевина таблетки – целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмаль- гліколят, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат; оболонка таблетки – гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, макроголь 400, полісорбат 80.

 

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та

нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05 A F30.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Ламівудин та зидовудин є сильними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину у гальмуванні реплікації ВІЛ в культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і Зидовудин-ТФ є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.

In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.

Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудин-стійких ВІЛ-1.

Доведено, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижують ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

У деяких індивідуумів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнення ВІЛ-ізолятів із зниженою чутливістю in vitro до аналогів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні свідчення, що ламівудин у комбінації з зидовудином

 

 

 

гальмує розвиток стійкості до зидовудину в індивідуумів, які не лікувались раніше антиретровірусними препаратами.

Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази не нуклеозидів).

Полімедикаментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як у пацієнтів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і у пацієнтів з М184V мутацією вірусу.

Профілактика можливого ураження

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад при пораненні голкою, негайно (протягом однієї-двох годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при прийомі внутрішньо становить 80 - 85%, у зидовудину - 60-70 %.

Проводилось вивчення біоеквівалентності Комбівіру у порівнянні з комбінацією ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг; крім того, вивчався вплив їжі на ступінь і швидкість абсорбції. Була показана біоеквівалентність Комбівіру комбінації ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, які приймали в окремих таблетках натще. Після прийому Комбівіру максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становили 1,5 (1,3 - 1,8) мг/мл і 1,8 (1,5 - 2,2) мг/мл відповідно. Середній час появи піку концентрації ламівудину та зидовудину становить 0,75 (0,50 - 2,00) години і 0,50 (0,25 - 2,00) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при прийомі Комбівіру під час їжі аналогічні цим показникам при прийомі Комбівіру натще, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. Базуючись на цих даних, Комбівір можна використовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. В терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з головними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв’язування зидовудину з білками плазми становить від 34% до 38%. У лікарську взаємодію, де присутній механізм заміни місць зв’язування з білками, Комбівір не вступає.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ЦСР/сироватка для ламівудину та зидовудину через 2 - 4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв’язок з клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незмінному стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька у результаті невисокого ступеня метаболізму в печінці (5 - 10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі.

50–80% зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який присутній як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається 3’-аміно-3’-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год./кг, виводиться він головним чином нирками (більше 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв., потрібно знизити дози ламівудину (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ).

За обмеженими даними, у хворих з печінковою недостатністю існує ймовірність акумуляції зидовудину у звandacute;язку зі зменшенням глюкуронізації. Хворим на тяжку печінкову недостатність може бути потрібно зменшити дозу зидовудину.

 

Показання для застосування.

Комбівір призначений для лікування ВІЛ-інфікованих.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен призначати лікар, який має досвід лікування хворих з ВІЛ-інфекцією.

Рекомендована доза Комбівіру - 1 таблетка 2 рази на день. Комбівір можна застосовувати під час їжі або натще.

В ситуаціях, коли потрібно припинити лікування одним із складників Комбівіру або треба зменшити дозу, можна скористатись формами випуску ламівудину та зидовудину, кожен з яких представлений на ринку в ізольованих формах таблеток/капсул або розчину для внутрішнього застосування.

Ниркова недостатність

У зв’язку з необхідністю корекції дози у хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв.) рекомендується використовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю може бути потрібна корекція дози зидовудину. Тому у хворих з тяжкою печінковою недостатністю треба використовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку падіння рівня гемоглобіну нижче 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л або ж падіння кількості нейтрофілів нижче 1,0 х 109/л. У зв’язку з тим, що коригування дози Комбівіру неможливе, в цьому випадку потрібно використовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Дозування у хворих похилого віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

 

Побічна дія.

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при використанні окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони з застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які використовуються при лікуванні ВІЛ-хвороб, чи є результатом самої хвороби. Через те, що Комбівір містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома складниками. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного використання цих двох складників виявлено не було. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (andgt;1/10), часто (andgt;1/100, andlt;1/10), не часто (andgt;1/1000, andlt;1/100), рідко (andgt;1/10000, andlt;1/1000), дуже рідко (andlt;1/10000).

Ламівудин

Кров та лімфатична система

Не часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко - істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади системи травленння

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ “Спеціальні застереження”). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Нервова система

Часто: головний біль.

Дуже рідко: парестезія. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча зв’язок її з лікуванням до кінця не з’ясований.

Шлунково-кишковий тракт

Часто: нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система

Не часто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Шкіра

Часто: висип, алопеція.

Опорно-руховий апарат

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Зидовудин

Кров і лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрасфузій), нейтропенія та лейкопенія. Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200 - 1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідно зменшити дозу або відмінити терапію. Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином була знижена кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 в сироватці.

Не часто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм та розлади системи травленння

Дуже рідко: лактоацидоз при відсутності гіпоксемії, анорексія. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ “Спеціальні застереження”). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади

Рідко: неспокій, депресія.

Нервова система

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Серцево-судинна система

Рідко: кардіоміопатія.

Дихальна система

Не часто: задишка.

Рідко: кашель.

Шлунково-кишковий тракт

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль в животі, діарея.

Не часто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія із стеатозом.

Шкіра

Не часто: висип, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.

Опорно-руховий апарат

Часто: міалгія.

Не часто: міопатія.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: часте сечовиділення.

Інші

Часто: погане самопочуття.

Не часто: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко: гінекомастія, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

 

Протипоказання.

Застосування Комбівіру протипоказане у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до ламівудину, зидовудину або до будь-якого складника препарату.

Зидовудин протипоказаний у пацієнтів із зниженням рівня нейтрофілів нижче 0,75 х 109/л або зниженням рівня гемоглобіну нижче 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л.

 

Передозування.

Існують обмежені дані про передозування Комбівіру. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім тих, що описані в розділі побічних ефектів, не виявлено. Смертельних випадків не було, всі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт повинен бути під наглядом з метою виявлення токсичності, при необхідності проводиться стандартна підтримуюча терапія. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. За докладнішою інформацією лікар може звернутись до інструкцій щодо ламівудину та зидовудину.

 

Особливості застосування.

Спеціальні застереження та перестороги стосуються кожного з складників препарату, а саме: ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.

У випадках, коли необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатись до інформації по кожному з цих препаратів.

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Комбівір, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

У пацієнтів, незважаючи на застосування Комбівіру або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні реакції: анемія, нейтропенія, лейкопенія (звичайно вторинна в результаті нейтропенії) найчастіше зустрічаються при застосуванні високих доз зидовудину (1200 - 1500 мг на добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку. Тому у пацієнтів, що отримують Комбівір, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри.

Ці гематологічні зміни звичайно не спостерігаються протягом перших чотирьох-шести тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується проводити аналізи крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць в подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можуть робити рідше, наприклад раз на один- три місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування Комбівіром або у пацієнтів із вже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менший за 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менша, ніж 1,0 х 109/л) може знадобитись зниження дози зидовудину (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ).

У зв’язку з неможливістю зниження дози Комбівіру потрібно призначити зидовудин та ламівудин в ізольованих формах випуску.

Діти: Комбівір не використовують у дітей віком до 12 років, оскільки неможливо скоригувати дозу відповідно до ваги.

Панкреатит: у пацієнтів, що лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і відмінити Комбівір до виключення діагнозу панкреатиту.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: у зв’язку з використанням антиретровірусних нуклеозидних аналогів (в тому числі ламівудину та зидовудину) окремо або в комбінації для лікування ВІЛ-інфекції описані випадки лактоацидозу та гепатомегалії зі стеатозом аж до смертельних випадків. Більшість з цих випадків спостерігалася у жінок. Необхідно з обережністю призначати Комбівір усім пацієнтам, особливо хворим з підвищеним ризиком захворювань печінки. Якщо у пацієнта з’являються клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності, лікування Комбівіром необхідно припинити.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

В той час як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводиити в стаціонарі.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В: дані клінічних досліджень та досвід застосування ламівудину в клінічній практиці показали, що у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після відміни ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки у хворих з декоменсованим захворюванням печінки. При відміні Комбівіру у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Вагітність

Безпечність застосування ламівудину при вагітності у людини не встановлена. Використання одного зидовудину у вагітних жінок з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину. Призначати Комбівір в перші три місяці вагітності не рекомендується, застосовувати його потрібно тільки в тому випадку, коли ефект, що очікується від лікування, перевищує можливий ризик.

На підставі дослідів, пов’язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна.

Лактація

Експерти ВООЗ рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам по можливості не годувати груддю своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. І ламівудин, і зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці. Оскільки ламівудин, зидовудин та вірус імунодефіциту людини проникають у грудне молоко, матерям, що лікуються Комбівіром, не рекомендується годувати дітей груддю.

Фертильність

Немає даних про вплив ламівудину та зидовудину на жіночу фертильність. Було встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який шкідливий вплив. Але для визначення здатності виконувати ці функції треба брати до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних ефектів ламівудину та зидовудину.

 

Взаємодія з іншими медикаментами.

Оскільки Комбівір складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для Комбівіру. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають в себе головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Взаємодії стосовно ламівудину

Вірогідність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв’язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину у незмінному стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії Комбівіру при одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад триметоприм). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином.

Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не здатні вступати у значні взаємодії з ламівудином.

Триметоприм

Використання в профілактичних дозах ко-тримоксазолу збільшує на 40 % рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози непотрібне (див. розділ “

Спосіб застосування та дози.

• ). Ламівудин не

впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу не вивчався.

Залцитабін

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Комбівір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Взаємодії стосовно зидовудину

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон’югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Ламівудин

Помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному використанні з ламівудином, але його загальний рівень суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн

При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений його рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, що приймають Комбівір та фенітоїн.

Пробенецид

Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину через пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) у присутності пробенециду зменшується.

Рибавірин

Нуклеозидний аналог рибавірин in vitro є антагоністом противірусної активності зидовудину, тому слід уникати одночасного застосування Комбівіру з цим медичним препаратом.

Рифампіцин

Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34%. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин

Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні двох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з Комбівіром.

Інші препарати, включаючи, ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон і ізопринозин, можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому треба бути обережними при застосуванні цих препаратів у комбінації з Комбівіром, особливо для хронічного лікування.

Одночасне застосування, переважно в гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад системний пентамідин, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцитозин, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Комбівіру та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторування функції нирок та гематологічних параметрів та при необхідності зменшувати дозу одного чи декількох складників терапії.

Враховуючи, що у пацієнтів, які одержують Комбівір, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С протягом 2 років у недоступному для дітей місці.