Інструкція для медичного застосування препарату КАРБОПЛАТИН "ЕБЕВЕ"

міжнародна назва: carboplatin;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий безбарвний або майже безбарвний

розчин;

склад:

• 1 мл препарату містить 10 мг карбоплатину;

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфат безводний, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску.

• Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Карбоплатин “ЕБЕВЕ” – протипухлинний засіб, який являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їхньої локалізації. Механізм його протипухлинної дії пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Здатність препарату спричиняє регресію первинних пухлин та метастазів пов’язана також з його впливом на імунну ситуему організму.

Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з “ефектом вкорочення ДНКandquot;. Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика. При внутрішньовенному введенні карбоплатину спостерігається лінійна залежність між дозами і концентраціями загальної і вільної ультрафільтрабельної платини у плазмі крові. Залежність між дозами і площею під фармакокінетичною кривою для загальної платини також є лінійною.

При введенні препарату протягом 4 днів поспіль накопичення карбоплатину в плазмі крові не спостерігалося.

Термінальні періоди напіввиведення вільної ультрафільтрабельної платини і карбоплатину в людини становлять, відповідно, приблизно 6 год і 1,5 год. Під час початкової фази вільна ультрафільтрабельна платина присутня переважно у вигляді карбоплатину. Термінальний період напіввиведення загальної платини з плазми крові становить понад 24 - 40 год і більше. Приблизно 87% платини в плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

Карбоплатин виводиться переважно із сечею (за 24 години виводиться приблизно 70% платини). Більшість платини екскретується у перші 6 годин.

Загальний і нирковий кліренси вільної ультрафільтрабельної платини корелюють зі швидкістю клубочкової фільтрації, але не канальцевої секреції.

Показання для застосування.

• Карбоплатин “Ебеве” застосовується у вигляді

монотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікування епітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів.

Спосіб застосування та дози.

• Дорослим пацієнтам, які раніше не

лікувалися, за умови нормальної функції нирок карбоплатин вводиться у дозі 400 мг/м2 поверхні тіла шляхом коротких внутрішньовенних інфузій (тривалістю 15-60 хвилин). Курси терапії можуть повторюватися з інтервалами 4 тижні. Пацієнтам, що належать до групи ризику (яким раніше призначали препарати з активною мієлосупресивною дією і/або променеву терапію, а також хворим із загальним поганим станом здоров’я), карбоплатин призначається у початковій дозі 300-320 мг/м2 поверхні тіла. При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до швидкості клубочкової фільтрації. Відповідні рекомендації наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

 Кліренс креатиніну
 
 
 Дози карбоплатину
 


 
 40 мл/хв
 
 
 400 мг/м2 поверхні тіла
 


 
 20-39 мл/хв
 
 
 250 мг/м2 поверхні тіла
 


 
 0-19 мл/хв
 
 
 150 мг/м2 поверхні тіла
 

Дози також можуть бути розраховані за допомогою формули Кальверта, виходячи з швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (ППК). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у мг, а не мг/м2.

Таблиця 2

 Доза (мг) = Бажана ППК (мг/мл·хв) andtimes; [ШКФ
 (мл/хв) + 25]
 


 
 Бажана ППК
 
 
 Хіміотерапія
 
 
 Статус пацієнтів
 


 
 5-7 мг/мл·хв
 
 
 Монотерапія карбоплатином
 
 
 Раніше не лікувалися
 


 
 4-6 мг/мл·хв
 
 
 Монотерапія карбоплатином
 
 
 Раніше лікувалися
 


 
 4-6 мг/мл·хв
 
 
 Карбоплатин + циклофосфамід
 
 
 Раніше не лікувалися
 

Специфічні рекомендації щодо доз для дітей надати неможливо через нестачу відповідних даних. При лікуванні літніх пацієнтів (віком понад 65 років) дози повинні коригуватися залежно від їхнього загального стану здоров’я. При лікуванні пацієнтів літнього віку (понад 60 років) дози карбоплатину повинні коригуватися залежно від їхнього загального стану здоров’я.

Інструкції персоналу

Карбоплатин “Ебеве” вводять шляхом коротких внутрішньовенних інфузій тривалістю 15-60 хвилин після розведення 5% розчином глюкози до концентрації карбоплатину 0,4 мг/мл.

Оскільки Карбоплатин “Ебеве” не містить антибактеріальних консервантів, розчини для інфузій можна зберігати при температурі 2-8°C не більше 24 годин. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.

Карбоплатин не можна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній, оскільки у цьому разі можливе зниження його протипухлинної активності.

Набирати розчин з флакону слід безпосередньо перед використанням.

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакону.

При маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками.

Карбоплатин не можна вводити через інфузійні системи, до складу яких входять алюмієві частини або через голки, що містять алюміній, оскільки у цьому разі можливо зниження його протипухлинної активності.

Побічна дія.

Інфекції та інвазії

Непоширені (andgt;0,1% – andlt;1%). Інфекційні ускладнення.

Побічні ефекти з боку системи кровотворення і лімфатичної системи

Дуже поширені (andgt;10%). Мієлосупресія є дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином. При монотерапії карбоплатином у максимально переносимих дозах тромбоцитопенія (мінімальна кількість тромбоцитів andlt; 50 andtimes; 109/л) спостерігається приблизно у 25% пацієнтів. Кількість тромбоцитів у крові звичайно знижується до мінімуму через 14-21 день і відновлюється протягом 35 днів після введення препарату.

Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів з порушеннями функції нирок, хворих, які раніше одержували хіміо- і/або променеву терапію, з поганим загальним станом здоров’я і віком старше 65 років.

У разі монотерапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністю введення мієлосупресія звичайно є оборотною і некумулятивною.

Лейкопенія відзначається приблизно у 14% пацієнтів. Відновлення кількості лейкоцитів звичайно відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами – протягом 42 днів після введення препарату (мінімальна кількість лейкоцитів спостерігається через 14-28 днів). Нейтропенія (кількість гранулоцитів andlt; 1 andtimes; 109/л) відзначається приблизно у 20% пацієнтів. Анемія з рівнями гемоглобіну andlt; 11 г/дл розвивається більш ніж у двох третин пацієнтів з нормальними вихідними показниками.

Лікування карбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить 100 000 в 1 мкл, а лейкоцитів – 4 000 в 1 мкл. Якщо ж кількість клітин менше цих рівнів, необхідно призупиняти терапію до відновлення нормальних значень показників (звичайно через 5 – 6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримуюча трансфузійна терапія. Щоб уникнути глибокої мієлосупресії, повторні курси лікування карбоплатином не слід проводити раніше ніж через 4 тижні.

Побічні ефекти з боку імунної системи

Поширені (andgt;1% – andlt;10%). Як і інші препарати, що містять платину, Карбоплатин “Ебеве” може спричинювати алергічні реакції, зокрема еритематозні висипання, свербіж і пропасницю. В таких випадках призначають відповідне підтримуюче лікування.

Метаболічні розлади

Дуже поширені (andgt;10%). Аномальні результати функціональних печінкових тестів (звичайно відхилення незначні або середні) відзначаються приблизно у третини пацієнтів з нормальними вихідними показниками. Підвищення рівня лужної фосфатази спостерігається частіше, ніж рівнів АЛТ, АСТ або загального білірубіну. В більшості випадків в процесі терапії відбувається спонтанна регресія відхилень.

Непоширені (andgt;0,1% – andlt;1%). Після терапії карбоплатином може відзначатися зниження рівнів електролітів сироватки крові (натрію, магнію, калію і кальцію), однак ці відхилення не такі значні, щоб спричинити появу клінічних ознак або симптомів.

Побічні ефекти з боку нервової системи

Поширені (andgt;1% – andlt;10%). Периферична невропатія розвивається у 4% пацієнтів. У більшості з цих хворих симптоми нейротоксичного ураження обмежуються парестезією і зниженням глибоких сухожильних рефлексів. Частота і тяжкість побічних ефектів вища в осіб похилого віку і пацієнтів, що раніше лікувалися цисплатином. Парестезія, наявна до початку терапії карбоплатином (зокрема спричинена попередньою терапією цисплатином), може посилюватися в процесі лікування карбоплатином.

Можлива зміна смакових відчуттів. Можливі галюцинації, тривоги і страхи.

Поодинокі (andgt;0,01% – andlt;0,1%). Транзиторні порушення зору, інколи транзиторне зниження гостроти зору. Ці порушення звичайно асоціюються з терапією високими дозами і відзначаються у хворих з порушеннями функції нирок. Можливі галюцинації, тривога і жахи.

Побічні ефекти з боку органів слуху

Дуже поширені (andgt;10%). Субклінічне зниження гостроти слуху (виходячи з результатів аудіологічних обстежень) в діапазоні високих частот (4000-8000 Гц) відзначається у 15% пацієнтів. Однак клінічні симптоми, переважно шум у вухах, спостерігаються лише в 1% хворих. При лікуванні карбоплатином пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином їх слух може ще погіршитися.

Побічні ефекти з боку судинної системи

Непоширені (andgt;0,1% – andlt;1%). Геморагічні ускладнення (звичайно не тяжкі).

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені (andgt;10%). Нудота без блювання спостерігається приблизно у 15% пацієнтів. Блювання відзначається більш ніж у половини пацієнтів (приблизно у 20% з них – тяжке блювання). Зазначені симптоми звичайно минають протягом 24 годин після введення карбоплатину. Вони можуть бути послаблені за допомогою антиеметиків. Приблизно у 20% хворих нудота і блювання не виникають.

Поширені (andgt;1% – andlt;10%). Діарея або запор виникають у 6% і 4% пацієнтів відповідно.

Дерматологічні побічні ефекти

Поширені (andgt;1% – andlt;10%). Алопеція.

Побічні ефекти з боку м’язово-скелетної системи і з’єднувальної тканини

Поширені (andgt;1% – andlt;10%). Астенія.

Побічні ефекти з боку нирок і сечовидільної системи

Дуже поширені (andgt;10%). Нефротоксичні ефекти зазвичай не вимагають запобіжних заходів на зразок гідратації великим об’ємом рідини або форсованого діурезу. При терапії карбоплатином можливе підвищення рівнів сечовини і креатиніну в сироватці крові, а також зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв, що свідчить про порушення функції нирок. Частота і тяжкість нефротоксичних уражень може бути більшою серед пацієнтів з наявними порушеннями функції нирок. Точно не з’ясовано, чи може відповідна гідратація запобігти таким ефектам. При значних відхиленнях результатів ниркових тестів необхідно знижувати дози або припиняти терапію карбоплатином.

Гіперурикемія спостерігається приблизно у 25% пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові може застосовуватися алопуринол.

Поодинокі (andgt;0,01% – andlt;0,1%). Гемолітико-уремічний синдром. Були зафіксовані випадки гематурії і появи набряків. Гіперурекемія спостерігається у приблизно 25% пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові може застосовуватися алопуринол.

Побічні ефекти загального характеру

Поширені (andgt;1% – andlt;10%). Озноб і пропасниця, головний біль, порушення смаку.

Місцеві реакції

У місцях ін’єкцій можуть виникати еритема і біль.

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату або інших сполук платини.

Вагітність і лактація.

Тяжка мієлосупресія.

Порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації andlt; 30 мл/хв).

Порушення слуху.

Передозування.

• Специфічний антидот карбоплатину невідомий. При

передозуванні можна очікувати тяжке пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки та нирок. Терапія – симптоматична і підтримуюча. Гемотрансфузії та пересадка кісткового мозку можуть допомогти зменшити інтенсивність побічних ефектів з боку системи крові.

Особливості застосування.

• Лікування Карбоплатином “Ебеве” має здійснюватися

під наглядом лікаря-онколога в умовах стаціонару за наявності засобів для адекватного моніторингу стану пацієнта.

Перед введенням карбоплатину і регулярно в процесі терапії необхідно визначати кількість формених елементів крові, виконувати функціональні ниркові і печінкові тести, а також проводити неврологічні обстеження і контроль функції слуху.

Мієлосупресивна дія карбоплатину сильно залежить від його ниркового кліренсу. Більш тяжке і тривале пригнічення функції кісткового мозку звичайно спостерігається у пацієнтів з порушеннями функції нирок, а також у хворих, які одержують супутню терапію нефротоксичними препаратами. Тому перед початком і в процесі лікування карбоплатином необхідно ретельно оцінювати функцію нирок. Звичайно тривалість інтервалів між курсами терапії повинна бути не менше 4 тижнів. Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію і анемію. Рекомендується щотижнево контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і відповідним чином коригувати дози. При комбінованій терапії карбоплатином та іншими препаратами з мієлосупресивною дією необхідно ретельно підбирати дози і час введення з метою мінімізації адитивних небажаних ефектів. Пацієнти з тяжким пригніченням функції кісткового мозку можуть потребувати трансфузійної терапії.

Премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту й тяжкість нудоти і блювання, спричинених карбоплатином.

При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями.

Як і інші лікарські засоби, що містять сполуки платини, Карбоплатин “Ебеве” може викликати алергічні і анафілактичні реакції через декілька хвилин після введення. У таких випадках призначається відповідна підтримуюча терапія.

Дослідження показали, що карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджувався, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

Вагітність і лактація

Не з’ясовано, наскільки безпечним є застосування карбоплатину в період вагітності. Результати досліджень на щурах свідчать про ембріотоксичну і тератогенну дію карбоплатину, тому препарат не можна застосовувати в період вагітності.

Невідомо, чи екскретується карбоплатин з материнським молоком. Тому його не можна призначати в період лактації.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• При комбінованій терапії карбоплатином у поєднанні

з іншими мієлосупресивними препаратами пригнічення функції кісткового мозку посилюється.

Враховуючи нефротоксичну дію карбоплатину, не рекомендується застосовувати його у поєднанні з аміноглікозидами та іншими нефротоксичними лікарськими засобами.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскільки вони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію карбоплатину. Експериментально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином.

Несумісність

При контакті карбоплатину з алюмінієм може випадати осад.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати в упаковці виробника у захищеному

від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C.

Термін придатності препарату – 3 роки.

Після розведення 5% розчином глюкози розчин для інфузій є фізично й хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8°C або при кімнатній температурі (15-25°C). З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводиться відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину звичайно не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8°C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.