Інструкція для медичного застосування препарату КАМПТО®

міжнародна назва: іринотекан;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий, злегка жовтий розчин;

склад:

• 1 мл розчину містить 20 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: Д-сорбітол, кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Форма випуску.

• Концентрат для приготування розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину. Це антинеопластичний агент, який діє як специфічний інгібітор топоізомерази I. Він метаболізується карбоксилестеразою в більшості тканин до похідного SN – 38, який, як було виявлено, має вищу активність, ніж іринотекан і більш токсичний, ніж іринотекан щодо низки ракових клітин людини. Пригнічення активності ДНК-топоізомерази I іринотеканом або метаболітом SN - 38 призводить до ушкодження одноланцюгової ДНК, яка блокує реплікацію геномної ДНК та є відповідальною за цитотоксичність. Виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і специфічна до S-фази.

Окрім протипухлинної активності, препарат має властивість пригнічувати ацетилхолінестеразу .

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники іринотекану не залежать від дози. Розпад препарату у плазмі відповідає дво- і навіть трифазній моделі. Період напіврозпаду в плазмі в першій фазі становить 12 хв, у другій – 2,5 год, у третій – 14,2 год. За 24 год 19,9 % введеної дози виводиться з сечею. In vitro іринотекан та SN-38 зв’язуються з білками плазми на 65 % і 95 % відповідно.

 

Показання для застосування.

• Лікування пацієнтів з прогресуючим

колоректальним раком:

- у комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою для пацієнтів з прогресуючим колоректальним раком, які не отримували хіміотерапевтичного лікування;

 - як монотерапія для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

 

Лікування пацієнтів з цервікальною плоскоклітинною карциномою:

- у комбінації із цисплатином для лікування пізніх стадій цервікальної плоскоклітинної карциноми у випадках, коли раніше не проводили хіміотерапію.

 

Спосіб застосування та дози.

• Лише для дорослих пацієнтів.

Кампто не повинен використовуватися за наявності преципітатів у розчині для інфузій або на стінках флакону. У подібних випадках препарат має бути знищеним згідно стандартної процедури знищення відходів цитотоксичних засобів.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Як і інші препарати для парентерального введення, розчин Кампто® необхідно готувати в асептичних умовах. При дотриманні правил асептики наберіть шприцом необхідну кількість концентрату Кампто® з флакона і введіть у флакон (або пластиковий контейнер) об’ємом 250 мл, який містить 5 % розчин глюкози або

0,9 % розчин натрію хлориду. Розчин Кампто® слід використовувати одразу ж після приготування. Інфузію слід проводити через центральну або периферичну вену. Тривалість інфузії становить не менше 30 хв і не більше 90 хв.

Монотерапія для пацієнтів, у яких лікування із застосуванням режимів з включенням 5-фторурацилу виявилося неефективним.

Рекомендована доза Кампто® становить 350 мг/м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває від 30 хв до 90 хв і повторюється з інтервалом у три тижні .

Лікування в комбінації з іншими препаратами для пацієнтів, які не отримували будь-якого хіміотерапевтичного лікування.

Безпека та ефективність Кампто(R) в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою була вивчена для наступних схем.

Щотижнева схема: Кампто(R) з 5-фторурацилом та фолієвою кислотою.

Рекомендована доза Кампто® дорівнює 80 мг/м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії , яка триває від 30 хв до 90 хв з подальшою інфузією фолієвої кислоти ( 500 мг/м2, тривалість інфузії 2 год) та 5-фторурацилу (2300 мг /м2, тривалість інфузії 24 год). Така комбінація називається лікувальним циклом. При використанні даного режиму між циклами потрібен інтервал в один тиждень. Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто® з 5-фторурацилом та фолієвою кислотою з інтервалом 1 раз на два тижні.

Рекомендована доза Кампто® дорівнює 180 мг /м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка триває від 30 хв до 90 хв з подальшою інфузією фолієвої кислоти ( 200 мг/м2, тривалість інфузії 2 год) та 5-фторурацилу (400 мг/м2 болюсно і потім 600 мг/м2 - тривалість інфузії 22 год). На другий день фолієва кислота і 5-фторурацил вводяться за такою ж схемою, як і в перший день.

Курс лікування - 6 тижнів.

Кампто® і цисплатин.

Рекомендована доза Кампто® дорівнює 160 мг/м2 , призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії , яка триває 30 хв з подальшою інфузією цисплатину (тривалість інфузії 1-3 год).

Доза і частота введення можуть коригуватися залежно від результатів аналізу крові та побічних ефектів, які спостерігаються у хворих.

 

Регулювання дози.

Кампто® вводять після відповідного усунення усіх побічних явищ ступеня 0 або 1 NCI-CTC (Стандартні критерії токсичності Національного Інституту раку) і після повного припинення діареї, пов’язаної з лікуванням.

 

 

Перед тим, як розпочати наступну інфузію препарату, дозу Кампто(R), 5-фторурацилу або цисплатину, коли їх введення доцільне, потрібно зменшити із урахуванням найбільш виражених побічних явищ, які спостерігалися під час попередньої інфузії. Лікування потрібно відкласти на 1-2 тижні з метою усунення усіх побічних ефектів, пов’язаних з терапією.

Дозу Кампто(R) і (або) 5-фторурацилу або цисплатину, коли їх введення доцільне, зменшують на 15 - 20% за наявності таких побічних явищ:

- гематологічні прояви токсичності (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3-4 і гарячка 2-4 ступеня), тромбоцитопенія і лейкопенія (4-го ступеня);

- негематологічні прояви токсичності (3-4 ступеня).

Пацієнтам, у яких виявлено асимптоматичну нейтропенію ( andlt; 500 клітин /мм3), гарячку або інфекційний процес, спричинені нейтропенією ( t° andgt; 38°C і число клітин andlt; 1000 / мм3 ), або сильну діарею, доза Кампто® у наступному циклі повинна бути зменшена з 350 мг /м2 до 300 мг /м 2. Якщо при дозі 300 мг /м 2 у пацієнта утримуються зазначені явища, у наступному циклі доза повинна бути зменшена від 300 мг /м2 до 250 мг /м2 .

Кампто® не слід призначати пацієнтам з кількістю нейтрофілів у периферичній крові менше 1500 /мм 3 .

У пацієнтів з рівнем нейтропенії andlt;1500 /мм 3 або такими побічними явищами, як діарея, нудота, блювання, призначення Кампто® треба відкласти до моменту ліквідації зазначених симптомів, особливо діареї.

Тривалість лікування.

Лікування слід продовжувати до моменту, коли об’єктивними методами контролю доведено прогресування захворювання або виникає надмірна токсичність.

 

Пацієнти похилого віку.

Специфічних фармакокінетичних досліджень у осіб похилого віку не проводили. Проте, підбір дози у цій популяції пацієнтів повинен бути особливо ретельним через ослаблення у них біологічних функцій. Ця популяція пацієнтів потребує більш інтенсивного спостереження.

 

Пацієнти з порушенням прохідності кишечнику.

До ліквідації порушень кишечної прохідності лікування Кампто® протипоказано.

 

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Кампто® не рекомендують застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки досліджень у цій популяції не було.

 

Пацієнти з порушенням функції печінки.

При монотерапії: у хворих з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом понад 50% кліренс іринотекану знижений, тому ризик гематотоксичних проявів зростає. Тому у цій популяції пацієнтів треба часто проводити дослідження показників розгорнутого аналізу крові.

Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми не більше, ніж в 1,5 рази, рекомендують дозу Кампто® 350 мг/м2.

Для пацієнтів, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми у 1,5 - 3 рази, рекомендують дозу Кампто® 200 мг/м2.

Якщо рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більше ніж у 3 рази, лікування Кампто® не рекомендують.

Даних щодо застосування Кампто® разом з іншими цитостатиками у хворих із порушенням функції печінки немає.

 

Побічна дія.

Колоректальний рак.

Шлунково-кишкові розлади.

Діарея у віддалені терміни (через 24 год і більше після введення препарату), дуже рідко - псевдомембранозний коліт, нудота і блювання, дегідратація (пов’язана з діареєю та(або) блюванням).

 

Можливі нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності у пацієнтів, у яких виникали епізоди дегідратації, асоційованої з нудотою та(або) блюванням.

 

Інші шлунково-кишкові розлади: закрепи, нечасті випадки обструкції кишок, кишкової непрохідності, шлунково-кишкових кровотеч і рідкісні випадки коліту, зокрема, тифліту, ішемічного або виразкового коліту, кишкової перфорації. Інші нерізко виражені ефекти включають анорексію, біль у животі і мукозит.

 

Гематологічні розлади.

Нейтропенія є токсичним ефектом, який обмежує дозу.

Нейтропенія є оборотною і некумулятивною; найбільше зниження кількості нейтрофілів спостерігається в середньому на 8-й день після введення препарату, незалежно від того, застосовували його як засіб монотерапії чи в складі комбінованої терапії. Повне відновлення кількості нейтрофілів до норми звичайно відбувається до 22-го дня.

Можливе виникнення гарячки на тлі нейтропенії, проявів інфекції на тлі нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії. Майже у всіх пацієнтів ці показники відновлюються до 22-го дня.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігали у хворих із сепсисом. В одному випадку спостерігали периферичну тромбоцитопенію з появою антитромбоцитарних антитіл.

 

Генералізовані розлади і реакції у місці інфузії препарату.

Гострий холінергічний синдром.

Основними симптомами при цьому були рання діарея, а також біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилятація, пітливість, пропасниця, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, сльозотеча та підсилена салівація, які з’являлися впродовж перших 24 год після інфузії Кампто®. Згадані симптоми минали після введення атропіну.

Можливий розвиток тяжкої астенії, гарячки за відсутності інфекції та тяжкої супутньої нейтропенії. Іноді виникала помірна реакція в місці інфузії препарату.

 

Серцеві розлади.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпертензії під час або після інфузії препарату.

Дихальні розлади.

У поодиноких випадках виникала інтерстиціальна пневмонія і пневмоніт, які проявлялися інфільтратами у легенях.

Спостерігали ранні побічні ефекти, зокрема, задишку.

Розлади з боку шкіри і шкірних покривів.

Алопеція була звичайним, проте зворотним явищем.

Повідомляють про незначно виражені шкірні реакції, проте вони нетипові.

Розлади з боку імунної системи.

Повідомлось про нетипові незначно виражені алергічні реакції та рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Розлади з боку м’язово-скелетної системи.

Повідомлось про ранні ефекти, спазми та парестезії.

Лабораторні тести

При монотерапії можливе транзиторне, слабке або помірне підвищення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну за відсутності прогресування метастазів у печінці та транзиторне слабке або помірне підвищення рівня креатиніну у сироватці крові.

При комбінованій терапії можливе транзиторне (1-2-го ступеня) підвищення рівнів SGPT, SGOT, лужної фосфатази та білірубіну в сироватці крові за відсутності прогресування метастазів у печінці.

Дуже рідко спостерігали транзиторні зміни 3 ступеня рівня білірубіну, транзиторне підвищення рівня амілази, інколи – транзиторне підвищення рівня ліпази.

Повідомляють про поодинокі випадки гіпокаліємії.

Розлади з боку нервової системи.

Можливі випадки транзиторних мовних розладів, пов’язаних з інфузією Кампто®.

Цервікальний рак

 Найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з терапією, були діарея і нейтропенія.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже часто: тяжка діарея; можливі: тяжка нудота, тяжка анорексія, тяжке блювання і виражений біль.

Розлади з боку системи крові.

Дуже часто: тяжка нейтропенія, тяжка тромбоцитопенія і тяжка анемія; можливі: тяжкі інфекції і фебрильна нейтропенія.

Генералізовані розлади.

Часто: тяжка гарячка за відсутності інфекції.

Шкірні прояви.

Часто: тяжка алопеція і тяжкі шкірні реакції.

Лабораторні дослідження.

Часто: суттєве підвищення рівнів SGOT, білірубіну і лужної фосфатази.

 

Протипоказання.

• Неспецифічний

виразковий коліт та/або порушення кишкової прохідності.

Кампто® протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є показання на тяжкі реакції гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до інших складових компонентів препарату.

Вагітність та лактація.

Рівень білірубіну у сироватці крові, що перевищує більше, як у 3 рази верхню межу норми.

Виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення.

Зальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, більше 2 балів.

 

 

Передозування.

• Повідомляють про випадки передозування при введенні

дози, яка приблизно удвічі перевищувала терапевтичну, що може стати фатальним. Найсуттєвішими побічними реакціями при цьому були важка діарея і важка нейтропенія. Відомих антидотів до Кампто® немає. У таких випадках потрібно призначити симптоматичне лікування для запобігання дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

 

Особливості застосування.

• При приготуванні розчину Кампто® і

роботі з препаратом, як і іншими протипухлинними засобами, слід дотримуватись обережності. Необхідно користуватися маскою, медичними рукавичками та захисними окулярами.

Якщо розчин Кампто® потрапить на шкіру, негайно вимийте її водою з милом. При потраплянні розчину Кампто® на слизові оболонки негайно промийте їх водою.

Застережні заходи.

Кампто® можна застосовувати лише в установах, які спеціалізуються з проведення цитотоксичної хіміотерапії, і лише під ретельним наглядом лікаря, кваліфікація якого дозволяє йому вводити протипухлинні препарати.

Зважаючи на природу та частоту побічних явищ, Кампто® призначають у таких випадках тільки після оцінки співвідношення користі та можливого терапевтичного ризику:

- пацієнтам із наявністю факторів ризику;

- у деяких поодиноких випадках, коли пацієнти, ймовірно, не будуть дотримуватися рекомендацій щодо корекції побічних дій (при потребі негайного і тривалого лікування діареї, поєднаного із споживанням великої кількості рідини). Для таких пацієнтів рекомендують ретельне спостереження в умовах стаціонару.

При застосуванні Кампто® як засобу монотерапії препарат звичайно вводять кожні три тижні. Втім, у пацієнтів, які потребують ретельнішого спостереження або в яких є особливий ризик вираженої нейтропенії, надають перевагу щотижневому режиму введення препарату.

 

Діарея у віддалені терміни.

Пацієнтів треба поінформувати про можливість діареї у віддалені терміни, яка починається через 24 год і більше після інфузії Кампто® і в будь-який час до початку наступного циклу терапії. При монотерапії перші випорожнення рідкої консистенції можливі в середньому на 5-й день після інфузії Кампто® . Пацієнт повинен швидко повідомити лікаря про ці прояви і одразу почати відповідне лікування.

Ризик діареї є підвищеним у пацієнтів, які в минулому перенесли променеву терапію живота, в яких виявляють базальний лейкоцитоз і у жінок, які перенесли променеву терапію органів малого тазу. За відсутності адекватного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо у хворих із супутньою нейтропенією.

При виникненні перших рідких випорожнень пацієнт повинен почати пити велику кількість рідини, яка містить електроліти; негайно потрібно почати відповідну терапію діареї. Таке лікування призначають у відділенні, в якому призначали Кампто®. Лікування діареї необхідно починати якомога швидше.

Сучасне рекомендоване лікування діареї передбачає застосування лопераміду у високих дозах (4 мг спочатку, далі по 2 мг через кожні 2 год). Таку терапію продовжують до 12 год після появи останніх рідких випорожнень, причому змінювати цю схему не рекомендується. Ні за яких обставин лоперамід не можна приймати довше, ніж 48 годин підряд у цих дозах, через ризик паралітичної кишкової непрохідності, а також менше 12 год.

Крім застосування засобів лікування діареї, профілактично призначають антибіотик широкого спектра дії, якщо діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів andlt;500/мм3).

Крім антибіотикотерапії, рекомендують госпіталізувати пацієнта з метою лікування діареї у таких випадках:

- діарея, яка супроводжується пропасницею;

- тяжка діарея, яка вимагає внутрішньовенної гідратації;

- діарея, яка триває понад 48 год після початку терапії лоперамідом у високих дозах.

Лоперамід не можна приймати профілактично, навіть у випадках, коли пацієнти переносили діарею під час попередніх циклів терапії.

У пацієнтів із тяжкою діареєю зростає ризик інфекційних ускладнень і гематологічних проявів токсичності. За наявності тяжкої діареї необхідно регулярно здійснювати розгорнутий загальний аналіз крові.

 

Гематологія.

Щотижневий контроль кількості клітин крові рекомендується впродовж усього курсу лікування Кампто®. Пацієнти повинні знати про ризик нейтропенії і важливість проявів пропасниці. У випадку фебрильної нейтропенії (з температурою понад 38°С і кількістю нейтрофілів 1 000/мм3 і менше) потрібно негайно почати стаціонарне лікування із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

У пацієнтів, у яких виникали тяжкі гематологічні розлади, у наступних циклах терапії рекомендують зменшити дозу препарату (див. розділ: “Спосіб застосування та дози ”).

 

Ураження печінки.

Функціональні печінкові тести треба проводити до початку лікування і перед кожним із циклів. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс іринотекану знижується, і тому зростає ризик гематотоксичності. Тому у цієї популяції пацієнтів необхідно часто проводити підрахунок клітин крові. Кампто® не можна призначати пацієнтам, у яких рівень білірубіну перевищує верхню межу норми більше, як у 3 рази.

 

Нудота і блювання.

Профілактичне лікування антиеметиками рекомендують перед кожним введенням Кампто®. Пацієнти, у яких виникає блювання, до якого приєднується діарея у віддалені терміни, потребують негайної госпіталізації для лікування.

 

Гострий холінергічний синдром.

При появі гострого холінергічного синдрому вводять атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо немає клінічних протипоказань. Обережності потрібно дотримуватись у хворих з бронхіальною астмою. Якщо у пацієнта виникає гострий і тяжкий холінергічний синдром, при інфузії наступних доз Кампто® рекомендують профілактичне введення атропіну сульфату.

 

Особи похилого віку.

Через ослаблення біологічних функцій, особливо функції печінки, вибір дози Кампто® для пацієнтів похилого віку проводять з обережністю.

 

Пацієнти з обструкцією кишок

Таким пацієнтам не можна вводити КАМПТО® до повної ліквідації проявів обструкції.

 

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дослідження у цій популяції пацієнтів не проводили.

 

Інші

Оскільки до складу препарату входить сорбітол, його не можна вводити особам із спадковою непереносимістю фруктози.

Нечасті випадки ниркової недостатності, гіпотензії або порушення кровообігу спостерігали у пацієнтів, у яких виникали епізоди тяжкої дегідратації, асоційованої з діареєю та (або) блюванням або сепсисом.

 

Вагітність і лактація.

Повідомлення про застосування Кампто® при вагітності відсутні. За даними, одержаними при дослідах на кроликах та щурах, Кампто® має ембріотоксичну, фетотоксичну і тератогенну дії. Зважаючи на ці дані, Кампто® не повинен використовуватись при вагітності. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати вживання заходів запобігання вагітності під час лікування Кампто® і принаймні впродовж трьох місяців після закінчення терапії.

У разі виникнення вагітності необхідно негайно повідомити про це лікаря, який проводить лікування (див. розділ: “

Протипоказання.

• ).

У лактуючих пацюків 14С – Іринотекан виявлявся у молоці. Дані про те, чи проникає іринотекан у материнське молоко у людини, відсутні. Оскільки існує небезпека розвитку небажаних реакцій у немовляти, на період лікування Кампто® слід припинити грудне вигодовування (див. розділ: “

Протипоказання.

• ).

 

Керування автомобілем або виконання інших потенційно небезпечних завдань.

Пацієнтів треба поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору впродовж 24 год після інфузії Кампто® і рекомендувати відмовитися від керування автомобіляем і роботи з потенційно небезпечними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Параметри фармакокінетики Кампто® в комбінації з 5-фторурацилом і фолієвою кислотою порівняні з такими при застосуванні Кампто® для монотерапії. Взаємодія між Кампто® і блокаторами нервово-м’язової передачі не може бути виключена. Оскільки Кампто® має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м’язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також антагоністична взаємодія щодо нервово-м’язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

У кількох дослідженнях показано, що одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують CYP3A (напр., карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну) спричинює зменшення експозиції до іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду і зменшує його фармакодинамічні ефекти. Крім індукції ензимів цитохрому Р4503А, у зменшенні експозиції до іринотекану і його метаболітів можуть відігравати роль посилення глюкуронізації та більша інтенсивність біліарної секреції. У дослідженні встановлено, що одночасне приймання кетоконазолу призводило до статистично значущого зменшення AUC і APC і суттєвого зростання AUC SN-38, порівняно з прийманням лише іринотекану.

Кампто® треба з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають ліки, що пригнічують (напр., кетоконазол) або індукують (напр., карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн) метаболізм препаратів, який відбувається за участю цитохрому Р450 3А. Необхідно уникати одночасного приймання інгібіторів/індукторів цього метаболічного шляху, оскільки це може змінювати метаболізм Кампто® .

У невеликому фармакокінетичному дослідженні (n=5), у якому учасники приймали Кампто(R) одночасно з St. John’s Wort (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігали зниження концентрації активного метаболіту іринотекану SN-38 у плазмі на 42%.

St. John’s Wort (Hypericum perforatum) не можна приймати одночасно з Кампто®, оскільки він знижує рівень SN-38 у плазмі.

 

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С, захищаючи від світла.

Термін придатності - 3 роки.

 

Розчин Кампто® треба вводити негайно після розчинення, оскільки він не містить антибактеріальних консервантів. Якщо розчинення і розведення розчину відбувається в суворо асептичних умовах (наприклад, на планці з ламінарним потоком повітря), то розчин Кампто® можна ввести (інфузія закінчена) протягом 12 год при зберіганні його при кімнатній температурі і протягом 24 год при зберіганні при температурі 2-8° С від моменту відкривання флакону.