Інструкція для медичного застосування препарату ЗОКОР®

міжнародна та хімічна назви:

• cимвастатин; {1S-[1a, 3a, 7b, 8b(2S*, 4S*),

8ab]}-1,2,3,7,8,8а гексагідро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Нпіран-2ил)етил]-1-нафтил-2,2-диметил-бутаноат; кислота масляна, 2,2-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагідро-3,7-диметил-8-[2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Нпіран-2ил)етил]-1-нафтиловий ефір, {1S-[1a, 3a, 7b, 8b(2S*, 4S*), 8ab]};

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 10 мг – світло-рожеві (персикового кольору) овальні таблетки. З одного боку видавлений напис MSD 735;

таблетки 20 мг – світло-коричневого кольору овальні таблетки. З одного боку видавлений напис MSD 740;

таблетки 40 мг – цегляно-червоного кольору, овальної форми таблетки. З одного боку видавлений напис MSD 749;

склад:

• 1 таблетка містить 10 мг, 20 мг або 40 мг симвастатину;

допоміжні речовини: бутилгідроксіанізол, кислота аскорбінова, лактоза, кислота лимонна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль переджелатинізований, магнію стеарат; метилгідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид, тальк;

оболонка таблетки 10 мг і 20 мг містять: оксид заліза жовтий, оксид заліза червоний;

оболонка таблетки 40 мг містить: оксид заліза червоний.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Гіполіпідемічний засіб. Код АТС С10АА01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Зокор®, який є неактивним лактоном, після прийому внутрішньо підлягає гідролізу з утворенням відповідної -гідроксикислої похідної. Остання являє собою основний метаболіт та інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А (HMG-CoA)-редуктази, ферменту, який каталізує початкову та лімітуючу стадії біосинтезу холестерину. Клінічні дослідження довели високу ефективність Зокор®у для зниження загального холестерину в плазмі крові (Х), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), а також для підвищення вмісту холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною і несімейною формами гіперхолестеринемії, а також змішаною гіперліпідемією у тих випадках, коли підвищений рівень холестерину є фактором ризику і одна лише дієтотерапія недостатня. Помітний ефект досягався через 2 тижні лікування, а максимальний терапевтичний ефект спостерігався на 4-6-й тиждень і утримувався впродовж усього часу прийому препарату. З припиненням прийому Зокор®у рівень загального холестерину повертається, як було показано, до початкового рівня.

Активна форма симвастатину є специфічним інгібітором HMG-CoA-редуктази – ферменту, який каталізує реакцію утворення мевалонової кислоти з HMG-CoA. Оскільки ця реакція є ранньою ланкою в ланцюгу біосинтезу холестерину, лікування Зокор®ом, як очікується, не призводитиме до накопичення потенційно отруйних стеролів. Крім того, HMG-CoA також швидко метаболізується у зворотному напрямку до ацетил-CoA, який бере участь у багатьох процесах біосинтезу в організмі людини.

Фармакокінетика

За результатами досліджень на тваринах симвастатин після перорального введення з високою селективністю накопичувався в печінці, де його концентрація була суттєво вищою, ніж у нецільових тканинах. Симвастатин значною мірою вилучається з кровообігу при першому ж проходженні через печінку, де в основному і відбувається його дія, і в подальшому виділяється з жовчю. Було встановлено, що системного поширення в організмі людини зазнають менш, ніж 5% активної форми симвастатину. 95% від цієї кількості зв’язується з білками плазми.

Ризик розвитку міопатії зростає під дією високих концентрацій у плазмі крові інгібіторів HMG-CoA-редуктази. Активні інгібітори 3А4 ізоформи цитохрому р450 (CYP3A4) можуть викликати підвищення концентрації інгібіторів HMG-CoA-редуктази у плазмі крові, що підвищує ризик розвитку міопатії (див. “Особливості застосуванняandquot;, Міопатія/Рабдоміоліз та “Взаємодія з іншими лікарськими засобамиandquot;).

Симвастатин добре всмоктується і підлягає обширній екстракції при першому проходженні через печінку, основному місці дії, з подальшим виведенням еквівалентів препарату з жовчю. Внаслідок цього, поступлення активного препарату в загальний кровообіг є низьким.

Порівняно із станом натще, профіль інгібіторів у плазмі не змінювався при застосуванні симвастатину негайно перед тестовим прийомом їжі.

Вивчення фармакокінетики одноразової та множинних доз симвастатину показало, що після множинного дозування не спостерігалось накопичення препарату. Максимальні концентрації інгібіторів у плазмі досягалися через 1.3-2.4 години після прийому дози.

Симвастатин не є інгібітором CYP3A4, і тому не очікується його вплив на рівні в плазмі інших препаратів, які метаболізуються CYP3A4.

Показання для застосування.

ПАЦІЄНТИ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ (ІХС) АБО ВИСОКИМ РИЗИКОМ РОЗВИТКУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

Зокор® застосовується у пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (за наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом чи іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин, або пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Зокор® сприяє:

зменшенню ризику основних судинних подій (сумарної кількості випадків, що включає нефатальний інфаркт міокарда, коронарну смертність, інсульт або необхідність виконання операції реваскуляризації), та зменшенню потреби виконання процедур реваскуляризації периферичних та інших некоронарних судин;

зменшенню ризику основних коронарних подій (сумарної кількості випадків, що включає нефатальний інфаркт міокарда або коронарну смертність), та зменшенню потреби виконання процедур коронарної реваскуляризації (включаючи, аортокоронарне шунтування і черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику);

зниженню ризику розвитку інсульту;

зниженню ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності в результаті ІХС, а також зменшенню госпіталізацій внаслідок стенокардії;

ПАЦІЄНТИ З ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ

Зокор® застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїну B (апо В), а також для підвищення холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія типу IIa за класифікацією Фредріксона), або змішаної гіперхолестеринемією (гіперліпідемія типу IIb за класифікацією Фредріксона), коли застосування однієї тільки дієти та інших немедикаментозних методів лікування недостатньо. Таким чином, Зокор® знижує співвідношення холестерин ЛПНЩ/холестерин ЛПВЩ, співвідношення загальний холестерин/холестерин ЛПВЩ.

Зокор® показаний для лікування хворих на гіпертригліцеридемію (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона).

Зокор® показаний для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона).

Зокор® також показаний як доповнення до дієти та іншимх способів лікування хворих на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію для зниження підвищеного загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну B.

Спосіб застосування та дози

Добові дози Зокор®у – від 5 до 80 мг, слід застосовувати один раз на добу, ввечері. Під час добору дози Зокор®у її зміни слід здійснювати з інтервалами не менше, ніж 4 тижні, до досягнення максимальної добової дози 80 мг, що приймається раз на добу у вечірні години.

ПАЦІЄНТИ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ (ІХС) АБО ВИСОКИМ РИЗИКОМ РОЗВИТКУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

Стандартна початкова доза Зокор®у для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї), – хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів з захворюваннями периферичних судин, а також для пацієнтів з ішемічною хворобою серця – становить 40 мг на добу одноразово, ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із застосуванням дієти та лікувальної фізкультури.

ПАЦІЄНТИ З ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ (ЯКІ НЕ ВХОДЯТЬ У ПЕРЕЛІЧЕНІ ВИЩЕ КАТЕГОРІЇ РИЗИКУ)

До початку лікування препаратом Зокор® пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка повинна продовжуватися протягом усього курсу лікування.

Звичайно початкова доза становить 20 мг на добу, яка призначається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше, ніж на 45%) зниження рівня ЛПНЩ, початкова доза може становити 40 мг один раз на добу, ввечері. Пацієнтам з легкою або помірною гіперхолестеринемією можна призначити Зокор® у початковій дозі 10 мг. Добір доз, за необхідності, повинен здійснюватися способом, викладеним вище (див. розділ “Спосіб застосування та дози, Ішемічна хвороба серця”).

ПАЦІЄНТИ З ГОМОЗИГОТНОЮ СІМЕЙНОЮ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ

Виходячи з результатів контрольованого клінічного дослідження, хворим на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію, Зокор® рекомендований у дозі 40 мг на добу, що використовується одноразово, ввечері, або 80 мг на добу в 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг ввечері. Таким пацієнтам Зокор® призначають як доповнення до іншого лікування, що знижує рівень холестерину (наприклад, ЛПНП плазмаферез) або без іншого лікування, якщо воно недоступне.

СУПУТНЯ ТЕРАПІЯ

Зокор® ефективний у вигляді монотерапії, а також у поєднанні із секвестрантами жовчних кислот.

Для пацієнтів, що застосовують циклоспорин, гемфіброзил або інші фібрати, або ліпідознижуючі дози (and#8805;1 г/добу) ніацину сумісно з Зокор®ом, максимальна рекомендована доза препарату Зокор® становить 10 мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Зокор® приймають аміодарон чи верапаміл, добова доза Зокор®у не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи “

Особливості застосування.

• quot;, підрозділ

Міопатія/Рабдоміоліз і “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• ).

ДОЗУВАННЯ ПРИ НИРКОВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ

Оскільки Зокор® виводиться нирками у невеликій кількості, немає необхідності зміни дозування для хворих з помірно вираженою нирковою недостатністю.

При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.), слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозах, що перевищують 10 мг на добу. Якщо таке дозування вважається необхідним, слід призначати їх з обережністю.

Побічна дія.

Загалом Зокор® добре переноситься.

Під час контрольованих клінічних випробувань, що передували надходженню препарату у продаж, більше ніж у 1% випадків спостерігали такі побічні прояви, що розглядались дослідниками як такі, що можливо, ймовірно або напевно були пов’язані із застосуванням препарату: біль у животі, запор, здуття живота. Іншими побічними проявами, що зустрічались у 0,5-0,9% хворих, були астенія та головний біль.

Міопатія спостерігалась рідко.

У ході неконтрольованих клінічних досліджень і після надходження препарату у продаж відмічені такі додаткові побічні прояви: нудота, пронос, шкірні висипання, диспепсія, свербіж, алопеція, запаморочення, судоми, міалгія, панкреатит, парестезії, периферичні нейропатії, блювання та анемія. Зрідка зустрічались рабдоміоліз і гепатит/жовтяниця. Також рідко відмічався виражений синдром надчутливості, який проявлявся деякими з таких рис: ангіоневротичним набряком, вовчакоподібним синдромом, ревматичною поліміалгією, васкулітом, тромбоцитопенією, еозинофілією, зростанням ШОЕ, артритом, артралгіями, кропив’янкою, світлочутливістю, жаром, припливами крові до обличчя, задишкою та нездужанням.

Вплив на стан лабораторних показників.

Зрідка повідомлялося про значне і стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ. Відмічалось зростання рівнів лужної фосфатази і гамма-глютаміл-транспептидази. Відхилення показників функції печінки загалом були незначними і короткочасними. Є повідомлення про підвищення рівнів сироваткової креатинкінази скелетно-м’язового походження (див. “Особливості застосуванняandquot;).

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якої складової частини цього препарату.

Захворювання печінки в гострій стадії або незрозуміле і стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.

Вагітність і годування груддю (див. також “

Особливості застосування.

• quot;).

Передозування.

Відомі кілька випадків передозування препарату, при цьому у жодного з хворих не відмічено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна прийнята доза становила 450 мг. У випадку передозування слід застосовувати загальноприйняті заходи.

Особливості застосування.

Міопатія/Рабдоміоліз

Симвастатин та інші інгібітори HMG-CoA-редуктази інколи можуть спричинювати міопатію, яка виявляється у вигляді м’язового болю, болючості або слабкості, що супроводжується зростанням креатинкінази (більше, ніж в 10 раз вище верхнього рівня норми). Інколи міопатія проявляється форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, вторинної до мікроальбумінурії. При цьому рідко можуть виникати фатальні випадки.

Ризик міопатії збільшується через підвищення концентрації в плазмі речовин, що володіють пригнічуючою дією по відношенню до HMG-CoA-редуктази.

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу при терапії симвастатином підвищується внаслідок супутнього прийому та деяких інших лікарських препаратів (див. розділ “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• quot;)

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. У клінічних дослідженнях з адекватним моніторингом, де було забезпечено виключення будь-якої супутньої терапії, частота виникнення міопатії/рабдоміолізу становила приблизно 0,03% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 20 мг на добу, 0,08% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 40 мг на добу і 0,4% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 80 мг на добу.

ВПЛИВ НА ПЕЧІНКУ

Під час клінічних випробувань помітне і стійке підвищення (понад трикратну верхню межу норми (ВМН)) рівнів трансаміназ сироватки спостерігали у незначної кількості дорослих хворих, які приймали симвастатин. З припиненням або відміною прийому препарату рівень трансаміназ у цих хворих, як правило, поступово повертався до попередніх показників. Згадані зміни не супроводжувались жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою. Прояви надчутливості не відмічені. Деякі із зазанчених хворих мали відхилення від норми показників функції печінки ще до початку лікування симвастатином і/або вживали алкоголь в істотній кількості.

Перед початком лікування, а потім – відповідно до клінічних показників всім пацієнтам рекомендується досліджувати функцію печінки. Пацієнти, яким дозу збільшують до 80 мг, підлягають додатковому обстеженню через 3 місяці. Особливу увагу слід приділяти тим хворим, у яких рівні трансаміназ сироватки підвищуються. У них проби слід негайно ж повторити, а в подальшому виконувати частіше. Якщо рівні трансаміназ мають схильність до підвищення, особливо якщо вони зростають понад трикратну верхню межу норми ВМН і є стійкими, прийом препарату слід припинити.

З обережністю Зокор®слід призначати хворим, які вживають значні кількості алкоголю і/або мають в анамнезі захворювання печінки. Печінкове захворювання в гострій фазі або незрозуміле підвищення рівнів трансаміназ є протипоказаннями для застосування симвастатину.

При лікуванні симвастатином, як і при лікуванні іншими гіполіпідемічними засобами, відмічалось помірне (таке, що не перевищує трикратну верхню межу норми) зростання рівнів трансаміназ. Такого роду відхилення спостерігались невдовзі після початку прийому симвастатину, часто були скороминучими, не супроводжувались будь-якими іншими симптомами і не вимагали припинення лікування.

Офтальмологічне обстеження

За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування під час вагітності

Зокор® протипоказаний вагітним жінкам.

Атеросклероз є хронічним процесом, і припинення прийому ліпідознижуючих засобів під час вагітності не повинно значно впливати на результати довготривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Більше того, холестерин та інші продукти циклу біосинтезу холестерину є необхідними складовими для розвитку плоду, в тому числі синтезу стероїдів та клітинних мембран. Оскільки інгібітори редуктази HMG-CoA, такі як Зокор®, здатні знижувати синтез холестерину і, можливо, інших продуктів циклу біосинтезу холестерину, призначення Зокор®у може завдати шкоди плодові.

Є кілька повідомлень про вроджені аномалії у новонароджених, чиї матері під час вагітності приймали інгібітори редуктази HMG-CoA (див. “

Протипоказання.

• quot;). Оскільки безпека у вагітних жінок не

встановлена і немає явної користі від лікування Зокор®ом під час вагітності, лікування слід негайно припинити після виявлення вагітності.

Призначення матерям-годувальницям

Залишається невідомим, чи виділяється симвастатин або його метаболіти з молоком матері. Оскільки значна кількість ліків зазнає екскреції з материнським молоком, а також через великий ризик побічних проявів, жінкам, що приймають Зокор®, слід утриматись від годування груддю (див. “

Протипоказання.

• quot;).

Застосування у педіатрії

Безпека та ефективність застосування Зокору® у дітей не встановлені. На даний час препарат не рекомендується призначати дітям.

Застосування в осіб похилого віку

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком старше 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, що оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ, виявлялась такою ж, як і для популяції в цілому. Збільшення частоти побічних ефектів, які би виявлялись клінічно або лабораторними показниками, не відмічено.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Взаємодія лікарських засобів, що метаболізуються під дією CYP3A4.

Симвастатин метаболізується CYP3A4, однак не має пригнічуючої активності по відношенню до цього ферменту; з огляду на це, прийом симвастатину не чинить впливу на концентрацію в плазмі лікарських засобів, що метаболізуються під дією CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 (див. нижче) збільшують ризик міопатії за рахунок зниження швидкості елімінації симвастатину. До числа таких препаратів належать ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази нефазодон і циклоспорин (див. розділ “

Особливості застосування.

• Міопатія/Рабдоміоліз”).

Взаємодія з іншими гіполіпідемічними препаратами, здатними спричинити розвиток міопатії.

Ризик міопатії також підвищується при застосуванні таких ліпідознижуючих препаратів, які не є потужними інгібіторами CYP3A4, але можуть викликати міопатію при монотерапії. Такими препаратами є гемфіброзил та інші фібрати, а також ліпідознижуючі дози (=andgt;1 г/день) нікотинової кислоти (ніацину). (див. розділ “

Особливості застосування.

• Міопатія/Рабдоміоліз”).

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу.

Слід уникати супутнього прийому симвастатину з такими препаратами: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон. Якщо терапію переліченими препаратами неможливо відмінити, слід припинити на час курсу лікування цими препаратами прийом симвастатину. Супутній прийом будь-якого з перелічених інгібіторів CYP3A4 у терапевтичних дозах повинен бути виключений, якщо переваги від такої комбінованої терапії не переважатимуть можливого ризику.

Для пацієнтів, що приймають циклоспорин, або гемфіброзил, або інші фібрати, або ліпідознижуючі дози (=andgt;1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти), доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. Слід уникати супутнього призначення симвастатину з фібратами або ніацином, якщо тільки переваги впливу на рівень ліпідів не перевищують ризик від застосування таких лікарських комбінацій. Доповнення терапії симвастатином прийомом цих препаратів, як правило, забезпечує незначне додаткове зниження концентрації ЛПНП, однак може бути також досягнуте додаткове зниження рівня ТГ і підвищення концентрації ЛПВП.

Дози симвастатину для пацієнтів, що отримували одночасно аміодарон або верапаміл, не повинні перевищувати 20 мг на добу. Одночасне застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу з аміодароном або верапамілом повинно бути виключено, якщо тільки переваги застосування такої комбінації не перевищують потенціального ризику розвитку міопатії.

Всі пацієнти, які починають терапію симвастатином, а також пацієнти, яким здійснюють підвищення дози, повинні бути попереджені про можливе виникнення міопатії і проінструктовані шодо необхідності термінового звернення до лікаря у випадку виникнення будь-яких незрозумілих болів або болючості у м’язах чи м’язової слабкості. Терапія симвастатином повинна бути негайно припинена, якщо міопатія діагностована або хоча б припускається. Наявність вищеперелічених симптомів і/або більше, ніж 10-разове порівняно з верхньою межею нормальних показників підвищення концентрації креатинкінази, вказуює на наявність міопатії. У більшості випадків після негайного припинення застосування симвастатину симптоми міопатії і підвищення рівня креатинкінази зникають. У пацієнтів, що починають застосування симвастатину або які переходять на підвищення дози препарату, доцільно проводити періодичне визначення концентрації креатинкінази, однак немає гарантій, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Багато пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії симвастатином, мали ускладнений анамнез, у тому числі хворіли на ниркову недостатність, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу. Терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у післяопераційний період.

Взаємодія з іншими лікарськими препаратами.

Аміодарон і верапаміл: ризик розвитку міопатії збільшується внаслідок супутнього прийому аміодарону чи верапамілу, однак інші блокатори кальцієвих каналів не чинять такої дії (див. “

Особливості застосування.

• quot;,

Міопатія/Рабдоміоліз).

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4 і можуть підвищити вміст у плазмі препаратів, які метаболізуються CYP3A4. Ефект звичайного вживання соку (одна склянка 250 мл на день) є мінімальним (збільшення на 13% активності інгібіторів HMG-CoA-редуктази, виходячи з вимірювання площі під кривою “концентрація-часandquot;) і не має клінічного значення. Однак дуже великі об’єми вживання соку (більше 1 літра в день) значно підвищують плазматичний рівень активності інгібіторів HMG-CoA-редуктази під час терапії симвастатином. У зв’язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута у великих об’ємах (див. розділ “Особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз “).

Похідні кумаринового ряду.

У ході двох клінічних досліджень, одне з яких проводилось за участю здорових добровольців, а інше - за участю хворих на гіперхолестеринемію, симвастатин в дозі 20-40 мг на день посилював дію кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, представлений у вигляді Стандартного міжнародного коефіцієнта (International Normalized Ratio (INR)), зростав від 1,7 до 1,8 і від 2,6 до 3,4 у добровольців і у хворих відповідно. У пацієнтів, що приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час повинен визначатись перед початком лікування симвастатином і достатньо часто протягом початкового його періоду з метою переконання відсутності значних відхилень показника протромбінового часу. Як тільки цей показник стабілізується, протромбіновий час можна перевіряти з частотою, звичайно рекомендованою при лікуванні антикоагулянтами кумаринового ряду.

При зміні дози або відміні симвастатину слід повторити ту ж процедуру.

У хворих, які не приймали антикоагулянтів, лікування симвастатином не було пов’язано з кровотечами або зміною протромбінового часу.

Умови та термін зберігання.

Термін придатності 2 роки.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну, зазначеного на упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі нижче 30С. Не допускати підвищення температури понад 50С.