Інструкція для медичного застосування препарату ЗОВАТИН

міжнародна та хімічна назви:

• simvastatin; (1S, 3R,

7S, 8S, 8аR)-8-{2-[(2R,4R)-4-гідрокси-6-оксо-тетрагідро-2Н-піран-2-іл]етил}-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагідронафтален-1-іл, 2,2-диметил-бутаноат;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг – ясно-рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з розподільчою рискою на одному боці;

таблетки по 20 мг – жовтуваті, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою;

склад:

• 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить симвастатину 10 мг або 20

мг;

допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний переджелатинізований, кислота аскорбінова, кислота лимонна, бутилоксианізол, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид, тальк, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний (тільки в таблетках по 10 мг).

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори

ГМГ-КoА редуктази. Код АТС С10А А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Зоватин - гіполіпідемічний препарат, що синтезується з продукту ферментації Aspergillus terreus. Після перорального прийому симвастатин, який є неактивним лактоном, гідролізується у відповідну and#946;-гідроксильну форму – основний метаболіт і інгібітор 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензим А (ГМГ-КoА) редуктази – ферменту, який каталізує реакцію утворення мевалонату з ГМК-КоА. Внаслідок цього інгібування відбувається обмеження біосинтезу холестерину (ХС) на ранньому етапі, прискорюється його метаболізм, зменшується рівень ХС у плазмі крові, концентрація ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ХС ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), апопротеїну В, меншою мірою тригліцеридів. Концентрація ж ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) помірно підвищується, що приводить до зниження співвідношень ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ і загальний холестерин/ХС ЛПВЩ.

Фармакокінетика. Симвастатин після перорального введення відносно добре всмоктується в травному тракті і перетворюється в печінці на активну терапевтичну форму. Під час первинного проходження крізь печінку, яка є також первинною мішенню дії препарату, понад 79% абсорбованого симвастатину утримується в ній і піддається інтенсивному метаболізму. Визначається ряд активних і неактивних метаболітів. За участю цитохрому Р450 (СYР) виявлено, що менше 5% прийнятої дози потрапляє в системний кровотік у вигляді активних метаболітів. Як симвастатин, так і його and#946;-гідроксильні метаболіти на 95% зв’язуються з білками плазми крові. Близько 60% прийнятої дози симвастатину екскретується з жовчю у незміненому вигляді. 10-15% виділяється нирками в сечу.

Період напіввиведення активного метаболіту становить близько 3 годин.

Максимальні концентрації інгібіторів у плазмі досягалися через 1,3-2,4 години після прийому дози.

Показання для застосування.

Ішемічна хвороба серця (ИХС)

Пацієнтам з ІХС при рівні холестерину в плазмі крові 5,5 ммоль/л і вище Зоватин призначають для вторинної профілактики ускладнень (зниження ризику коронарної смерті і нефатального інфаркту міокарда; зниження ризику потреби виконання реваскуляризації міокарда; уповільнення прогресування коронарного атеросклерозу).

Гіперліпідемія

Зоватин показаний у поєднанні з дієтою для зниження підвищеного рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ, аполіпопротеїну В і тригліцеридів (ТГ) у пацієнтів з первинною гіперхолесте-ринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або комбінованою (змішаною) гіперліпідемією у тих випадках, коли застосування однієї тільки дієти недостатньо.

Зоватин також показаний як доповнення до дієти та інших немедикаментозних методів лікування хворих на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію для зниження підвищеного рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В.

Спосіб застосування та дози.

До початку лікування Зоватином пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, якої необхідно суворо дотримуватися.

Ішемічна хвороба серця

Початкова доза для пацієнтів з ІХС становить 20 мг на добу в 1 прийом увечері.

За необхідності, залежно від реакції пацієнта, добір дози слід здійснювати з інтервалом не менше 4 тижнів до досягнення максимальної дози 80 мг на добу в 1 прийом увечері.

При зниженні рівня ХС ЛПНЩ нижче 1,94 ммоль/л або рівня загального ХС у плазмі крові нижче 3,6 ммоль/л необхідно зменшити дозу препарату.

Гіперліпідемія

Доза, що рекомендується, становить 10 мг на добу в 1 прийом увечері.

Помітний терапевтичний ефект відзначається через 2 тижні лікування Зоватином, досягаючи максимуму на 4-6 тиждень, і утримується впродовж усього часу прийому препарату. У разі припинення лікування Зоватином концентрація загального холестерину в крові повертається до вихідного рівня. Підбір дози при необхідності виконують як зазначено вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза, що рекомендується, для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 40 мг на добу в 1 прийом ввечері або 80 мг на добу, розподілених на 3 прийоми (по 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг на ніч). Для лікування таких пацієнтів Зоватин призначають як доповнення до інших гіполіпідемічних методів (наприклад, аферез ЛПНЩ) або ж без іншого лікування, якщо воно недоступне.

Супутня терапія

Зоватин ефективний як при монотерапії, так і в поєднанні із секвестрантами жовчних кислот. Максимальна доза симвастатину, що рекомендується для пацієнтів, які одночасно приймають циклоспорин, фібрати або нікотинову кислоту, становить 10 мг на добу.

Дозування при нирковій недостатності

Оскільки симвастатин практично не виводиться із сечею, немає необхідності у зміні дозування для пацієнтів з помірно вираженою нирковою недостатністю.

Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) доза препарату, що перевищує 10 мг на добу, повинна бути ретельно обґрунтована і її слід застосовувати з великою обережністю.

Побічна дія.

При застосуванні препарату можуть мати місце такі побічні ефекти як біль у животі, запор, метеоризм, нудота, блювання, діарея, диспепсія, панкреатит, шкірні висипання, свербіж, алопеція, астенія, головний біль, запаморочення, спазми м'язів, парестезії, периферична невропатія та анемія.

Серйозним побічним ефектом препарату є міопатія, проявами якої можуть бути біль і ригідність м'язів. Дуже рідко повідомлялося про рабдоміоліз і гепатит/ жовтяницю.

Зрідка повідомлялося про виражений синдром підвищеної чутливості, що виявлявся деякими з таких порушень: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматоїдна поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит, артралгія, кропив'янка, світлочутливість, лихоманка, припливи крові, задишка та нездужання.

Зрідка повідомлялося про помітне і стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ. Відзначалося зростання концентрації лужної фосфатази і g-глутамілтранспептидази. Є повідомлення про підвищення рівнів креатинфосфокінази (КФК) скелетно-м’язового походження.

Також були повідомлення про такі побічні ефекти: депресія, мультиформні еритеми, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, лейкопенію і пурпуру. Проте причинний взаємозв'язок цих явищ з терапією препаратом не був встановлений.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до симвастатину або будь-якої допоміжної речовини.

Захворювання печінки в гострій стадії або незрозуміле персистуюче підвищення активності трансаміназ у сироватці крові.

Вагітність і годування груддю.

Передозування.

Зареєстровано декілька випадків передозування симвастатину, при цьому у жодного з пацієнтів не відзначено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна прийнята доза становила 450 мг. Максимальна концентрація інгібіторів у плазмі відзначалася в межах від 1,3 до 2,4 годин після прийому препарату.

При передозуванні можливі нудота, блювання, діарея.

Лікування: промивання шлунка, призначення активованого вугілля, контроль за життєво важливими функціями організму, у тому числі за функціями печінки та нирок, і, при необхідності, симптоматична підтримуюча терапія.

Особливості застосування.

Симвастатин та інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази іноді можуть спричинювати міопатію, яка виявляється у вигляді м'язового болю (міалгії) або м'язової слабкості що асоційовані зі значним підвищенням рівня креатинфосфокінази (більш ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми). Рабдоміоліз з розвитком гострої ниркової недостатності або без неї відзначається рідко.

Пацієнти, які починають лікування симвастатином, а також яким підвищують дозу, повинні бути попереджені про ризик розвитку міопатії і необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення незрозумілого м'язового болю або м’язової слабкості. При діагностуванні міопатії або підозрі на неї терапію симвастатином необхідно негайно припинити.

Невдовзі після початку лікування препаратом можуть мати місце незначні безсимптомні короткочасні підвищення рівнів сироваткових трансаміназ, що не потребують припинення терапії.

Перед початком лікування, а також періодично (наприклад, два рази на рік) протягом першого року терапії або до одного року після останнього підвищення дози всім пацієнтам рекомендується досліджувати функцію печінки. Пацієнти, яким дозу підвищують до 80 мг, повинні бути додатково обстежені через три місяці. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з підвищеними рівнями трансаміназ у плазмі крові; їм необхідно негайно виконати повторні дослідження, а під час подальшого лікування обстежувати частіше. Якщо рівні трансаміназ мають схильність до підвищення, особливо якщо вони стійко перевищують верхню межу норми більш ніж у 3 рази, прийом препарату необхідно припинити.

Зоватин слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем і/або мають захворювання печінки в анамнезі. Захворювання печінки в гострій фазі або незрозуміле стале підвищення рівнів трансаміназ є протипоказаннями для лікування симвастатином.

Терапію Зоватином необхідно тимчасово припинити пацієнтам за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у післяопераційний період.

Застосування у педіатрії

Безпека та ефективність застосування Зоватину для лікування дітей не встановлені. На даний час препарат не рекомендується призначати дітям.

Застосування в пацієнтів літнього віку

Хоча досвід застосування препарату для лікування пацієнтів літнього віку обмежений, його ефективність при використанні стандартних доз є аналогічною такій у популяції в цілому. Помітного збільшення частоти клінічних або лабораторних побічних проявів не відзначено.

Застосування під час вагітності і годування груддю

Зоватин протипоказаний при вагітності.

Атеросклероз є хронічним процесом, і припинення прийому ліпідознижуючих засобів під час вагітності не повинно значно впливати на результати довготривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Крім того, холестерин та інші продукти циклу біосинтезу холестерину є необхідними складовими для розвитку плоду, у тому числі синтезу стероїдів та клітинних мембран. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА редуктази, такі як Зоватин, знижують синтез холестерину і, можливо, інших продуктів циклу біосинтезу холестерину, ці препарати протипоказані при вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, якщо тільки настання вагітності в таких пацієнток украй малоймовірно, або якщо вони не застосовують надійних негормональних методів контрацепції. Планувати зачаття можна не раніше, ніж через місяць після закінчення терапії симвастатином. Якщо пацієнтка завагітніла під час лікування Зоватином, препарат слід негайно відмінити, а пацієнтку поінформувати про потенційну небезпеку для плоду.

Залишається невідомим, чи виділяється симвастатин або його метаболіти з молоком матері. Оскільки значна кількість ліків зазнає екскреції з материнським молоком, а також через великий ризик побічних проявів, жінкам, які приймають Зоватин, слід утриматись від годування груддю.

Вплив на здатність керувати транспортним засобом і використовувати механізми

Зоватин не впливає або впливає незначно на здатність керувати транспортним засобом або використовувати механізми, що вимагають концентрації уваги.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При розгляданні можливості застосування комбінованої терапії симвастатином з кожним із взаємодіючих препаратів, лікар повинен зіставити потенційну користь лікування з можливим ризиком розвинення тяжких побічних ефектів. Слід також забезпечити ретельний контроль пацієнтів щодо появи будь-яких ознак і симптомів м'язового болю, м'язової хворобливості або слабкості, особливо протягом перших місяців лікування і під час добору більш високих дозувань кожного препарату та передбачати періодичний контроль рівня КФК у крові

Ризик розвитку міопатії підвищується при сумісному із симвастатином застосуванні гемфіброзилу або інших фібратів, а також нікотинової кислоти (ніацину) у гіполіпідемічних дозах (andsup3; 1 г/день). Тому слід уникати спільного застосування симвастатину з фібратами або нікотиновою кислотою, крім випадків, коли існує висока імовірність того, що користь наступних змін у рівнях вмісту ліпідів перевищить можливий ризик даного сполучення препаратів. Додавання цих лікарських засобів до інгібіторів ГМГ-КоА редуктази звичайно забезпечує невелике додаткове зменшення ХС ЛПНЩ, але дає змогу досягти і подальшого зменшення рівня тригліцеридів і збільшення рівня ХС ЛПВЩ. Комбінації фібратів або ніацину з низькими дозами симвастатину застосовувалися без появи міопатії в деяких короткотривалих клінічних дослідженнях при ретельному контролі за пацієнтами. Клінічний досвід показує, що ризик розвитку міопатії при сумісному застосуванні симвастатину разом з нікотиновою кислотою нижче, ніж з фібратами.

Крім того, ризик розвитку міопатії підвищується при високих рівнях активності інгібіторів ГМГ-КоА редуктази в плазмі крові. Симвастатин та інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази метаболізуються ізоформою 3А4 цитохрому Р450 (CYP3A4). Визначені препарати, які у терапевтичних дозах чинять помітний інгібуючий ефект на цей шлях метаболізму, можуть істотно збільшити рівень інгібіторів ГМГ-КоА редуктази в плазмі й у такий спосіб підвищити ризик розвитку міопатії. До них належать циклоспорин, протигрибкові азоли ітраконазол і кетоконазол, антибіотики групи макролідів еритроміцин і кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, а також антидепресант нефазодон. Спільне застосування Зоватину з цими препаратами не рекомендується. При відсутності альтернатив короткочасному курсу лікування ітраконазолом, кетоконазолом, еритроміцином або кларитроміцином слід розглянути можливість тимчасового припинення терапії Зоватином.

Доза симвастатину для пацієнтів, які одночасно приймають циклоспорин, фібрати або нікотинову кислоту, звичайно не повинна перевищувати 10 мг на добу, оскільки ризик розвитку міопатії зростає в основному при більш високих дозах.

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4 і можуть підвищити вміст у плазмі препаратів, що метаболізуються цим шляхом. Ефект звичайного вживання соку (одна склянка - 250 мл - на день) є мінімальним і не має клінічного значення. Однак дуже великі об'єми (понад 1 літр на день) значно підвищують рівень активності інгібіторів ГМГ-КоА редуктази в плазмі під час терапії симвастатином. У зв'язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута у великих об'ємах.

Зоватин може підсилювати дію антикоагулянтів кумаринового ряду. Тому пацієнтам, які приймають такі антикоагулянти, необхідно визначати протромбіновий час перед початком лікування препаратом і достатньо часто протягом початкового його періоду з метою переконання у відсутності значних відхилень показника протромбінового часу. Як тільки цей показник стабілізується, протромбіновий час можна перевіряти з частотою, звичайно рекомендованою при лікуванні антикоагулянтами кумаринового ряду.

При зміні дози симвастатину процедуру слід повторити.

У пацієнтів, які приймають Зоватин одночасно з дигоксином, може підвищуватися концентрація дигоксину в сироватці крові.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей, сухому та захищеному від світла місці при температурі до 25°С.

Термін придатності - 2 роки.