Інструкція для медичного застосування препарату ЗАВЕДОС

міжнародна назва: idarubicin;

основні фізико-хімічні властивості:

• ліофілізований порошок червоно-оранжевого

кольору;

склад:

• 1 флакон містить 5 мг ідарубіцину;

допоміжні речовини: лактоза.

Форма випуску.

• Порошок ліофілізований для приготування розчину для

ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група.

• Протипухлинні антибіотики та споріднені препарати. Код

АТС L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцину гідрохлорид - антрацикліновий антибіотик, що має антибластну активність.

Ідарубіцин, вбудовуючись в молекулу ДНК, взаємодіє з топоізомеразою 11 і виявляє інгібуючий ефект на синтез нуклеїнових кислот. Модифікація антрациклінової структури у положенні 4 дає в результаті сполуку з високою ліпофільністю, що приводить до збільшення швидкості проникнення препарату в клітину у порівнянні з доксорубіцином і даунорубіцином. Було показано, що ідарубіцин має більш високу активність у порівнянні з доксорубіцином і даунорубіцином і є ефективним засобом при лейкемії та лімфомі у мишей як при внутрішньовенному, так і при пероральному введенні. Дослідження іп vitro на клітинах людини і миші, резистентних до антрациклінів, показали меншу перехресну резистентність ідарубіцину у порівнянні з доксорубіцином і даунорубіцином. Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцин має вищий терапевтичний індекс, ніж доксорубіцин і даунорубіцин. Дослідження іп vitro та іп vivo на експериментальних моделях показали, що його основний метаболіт індарубіцинол виявляє протипухлинну активність. Ідарубіцинол, який вводився щурам у тій же дозі, що й вихідний препарат, мав очевидно менш виражену кардіотоксичність, ніж ідарубіцин.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення хворим з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин виводиться із системи циркуляції з кінцевою величиною періоду напіввиведення у плазмі в діапазоні 11 - 25 годин і екстенсивно метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол, який виводиться із системи циркуляції повільніше, з періодом напіввиведення в діапазоні 41 і 69 годин. Препарат виводиться з жовчю і через нирки, головним чином у формі ідарубіцинолу. Дослідження концентрації препарату в клітинах (ядровмісні клітини крові і кісткового мозку) показали, що пікові концентрації ідарубіцину в клітинах досягаються через декілька хвилин після ін'єкції. Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові і кісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі. Швидкість зниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже однакова з кінцевим періодом напіврозпаду і дорівнює приблизно 15 годин. Кінцевий період напіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Показання для застосування.

• Препарат застосовується в комбінації з іншими

цитотоксичними препаратами.

При внутрішньовенному введенні Заведос застосовується:

Для досягнення ремісії у хворих на гостру нелімфоцитарну лейкемію (ГНЛЛ) як при базисній терапії, так і у хворих з рецидивом або при тяжких формах перебігу хвороби;

при гострому лімфолейкозі як препарат другої черги для дорослих і дітей.

Спосіб застосування та дози.

• Заведос у флаконах по 5 мг, 10 мг або 20 мг

слід розчинити відповідно в 5 мл, 10 мл чи 20 мл води для ін'єкцій. Приготований розчин є гіпотонічним і тому слід дотримуватися рекомендацій щодо його введення. Заведос слід вводити тільки внутрішньовенно. Отриманий розчин повинен вводитися повільно, протягом 5-10 хвилин з 0,9% розчином натрію хлориду . Попередньо слід впевнитися, що голка правильно введена у вену. Ця методика дає змогу звести до мінімуму ризик тромбозу і перивенозного крововиливу, які можуть призвести до виникнення тяжких форм целюліту або некрозу.

Гостра нелімфоцитарна лейкемія

Дорослим при гострій нелімфоцитарній лейкемії препарат вводять із розрахунку 12 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів, у поєднанні з цитарабіном. Інша схема застосування при гострій нелімфоцитарній лейкемії - у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими препаратами із розрахунку 8 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 5 днів.

Гострий лімфолейкоз

При застосуванні препарату у вигляді монотерапії при гострому лімфолейкозі дозу для дорослих встановлюють із розрахунку 12 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів; для дітей - із розрахунку 10 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Всі ці схеми використання препарату повинні бути застосовані з урахуванням гематологічного статусу хворого, а також доз інших цитотоксичних препаратів, що призначаються при комбінованому лікуванні.

Застосування для лікування хворих з порушенням функції печінки або нирок. За відсутністю достанього досвіду застосування таким хворим можна рекомендувати зменшення дози Заведосу для пацієнтів з рівнем білірубіну та/або креатиніну понад 2,0 мг%.

Побічна дія.

• Під час застосування Заведосу виникали такі побічні

прояви: кров: лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, геморагії; серцево-судинна система: синусова тахікардія, зміни на ЕКГ, тахіаритмія, атріовентрикулярна блокада пучка Гіса, асимптоматичне зменшення викиду лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, перикардіт, міокардіт, флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболія; травний тракт: анорексія, нудота/блювання, дегідратація, мукозит/стоматит, езофагіт, біль в животі чи печія, ерозія/виразки, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, коліт, важкий ентероколіт/нейтропенічний ентероколіт з перфорацією в тому числі; печінка: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну; ендокринна система: припливи; шкіра: алопеція, місцеві токсичні прояви, висипання/свербіж, зміни шкіри, гіперпігментація шкіри та нігітв, гіперчутливість до подразнення шкіри, кропив’янка, акральна еритема; інші: анафілаксія, інфекції, сепсис/септицемія, вторинна лейкемія, гарячка, шок, гіперуремія; сечовидільна система: забарвлення сечі в червоний колір на 1 – 2 день після початку застосування.

Протипоказання.

• Заведос не слід призначати хворим з гіперчутливістю

до ідарубіцину або інших компонентів препарату, до інших антрациклінів та антрацинедіонів; з тяжкими ураженнями функції нирок або печінки; з важкою серцевою недостатністю; з недавнім інфарктом міокарду; з вираженою аритмією; з персистуючою мієлосупресією; з попереднім лікуванням максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або іншими антрациклінами і антрацинедіонами.

Передозування.

• Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричинити

розвиток проявів гострої кардіотоксичності у перші 24 години і тяжкої мієлосупресії протягом 1-2 тижнів. Після передозування антрациклінів може спостерігатися відстрочена серцева недостатність.

Особливості застосування.

• Заведос слід застосовувати під

безпосереднім спостереженням спеціалістів, які мають досвід роботи в області застосування хіміотерапії при лейкемічних захворюваннях.

Перед початком лікування Заведосом пацієнти повинні бути проліковані від гострої інтоксикації чи наслідків попереднього застосування цитотоксичних препаратів (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія і генералізована інфекція).

Вплив на серцеву функцію. Кардіотоксичний вплив при застосуванні антрациклінів може проявлятися ранніми (гострими) або пізніми (відстроченими) проявами.

Ранні (гострі) прояви. Ранні ознаки кардіотоксичності ідарубіцину проявляються в основному синусовою тахікардією та/або змінами в ЕКГ, такими як неспецифічні зміни зубців ST-T. Можуть також спостерігатися тахіаритмія, включаючи передчасні скорочення шлуночків і вентрикулярну тахікардію, брадікардія, а також блокади атріовентрикулярна чи ніжок пучка Гіса. Ці прояви не є ознаками розвитку пізніх проявів кардіотоксичності, мають незначне клінічне значення і, зазвичай, не вимагають припинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви. Пізні прояви кардіотоксичності виникають при закінченні лікування Заведосом або через 2 - 3 місяці після завершення лікування, однак описано розвиток проявів кардіотоксичності і в період до року після завершення лікування. Пізня кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряком легень, ортостатичним набряком, кардіомегалією і гепатомегалією, олігурією, асцитом, плевральним випотом та ритмом галопу. Підгострі прояви такі як перикардіт/міокардіт також можуть зустрічатися. Загрозливі для життя прояви застійної серцевої недостатності є найважчими антрациклініндукованої кардіоміопатії і є ознаками кумулятивної дозозалежної токсичності препарату.

Рівні кумулятивної дози для пероральної чи внутрішньовенної форми ідарубіцину не встановлені. Однак, ідарубіциніндукована кардіоміопатія зустрічалася в 5% пацієнтів, які отримували кумулятивні внутрішньовенні дози від 150 до 290 мг/м2. У пацієнтів, в лікуванні яких застосовували пероральну загальну кумулятивну дозу понад 400 мг/м2 прояви кардіоміопатії були рідкими.

Для зменшення ризику важкого ураження серця слід визначити функціональний стан серця перед початком застосування Заведосу та контролювати його протягом лікування. Цей ризик може бути зменшений шляхом регулярного моніторингу показників фракції викиду лівого шлуночка під час лікування та негайним припиненням застосування ідарубіцину при перших ознаках погіршення цих показників. Оптимальним кількісним методом повторних досліджень серцевої функції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальна радіонуклеїдна ангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ECHO). Проведення оцінки основних функціональних показників серця за допомогою ЕКГ, MUGA та ЕхоКГ особливо рекомендується у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності. Повторні визначення показників фракції викиду лівого шлуночка повинні бути застосовані у пацієнтів, які отримують високі, кумулятивні дози антрациклінів.

Фактори ризику щодо розвитку проявів кардіотоксичності включають активні або приховані захворювання кардіоваскулярної системи, попередню або супутню радіотерапію медіастенальної/перикардіальної зони, попередню терапію іншими антрациклінами або антрацинедінами та попередню терапію засобами, що можуть пригнічувати здатність міокарду до скорочень. Моніторинг функціональних показників серця повинен бути особливо ретельним у хворих, які отримують високі кумулятивні дози і мають вказані фактори ризику. Однак, ідарубіцин може здійснювати кардіотоксичний вплив і при застосуванні низьких кумулятивних доз у пацієнтів з або без наявності факторів ризику. Токсичний вплив ідарубіцину та інших антрациклінів чи антрацинедіонів може сумуватися.

Гематологічна токсичність. Заведос є потужним супресором кісткового мозку. Важка мієлосупресія відмічається у всіх хворих, які отримують терапевтичну дозу даного препарату, у зв'язку з чим необхідний пильний контроль за гематологічним статусом до початку і в процесі лікування, включаючи визначення лейкоцитарної формули. Найбільш частим проявом гематологічної токсичності і найбільш частим проявом гострої дозозалежної токсичності ідарубіцину є зворотня лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія). Прояви лейкопенії і нейтропенії зазвичай важкі; також може спостерігатися тромбоцитопенія і анемія. Нейтропенія та тромбоцитопенія досягає найбільшої вираженості на 10 – 14 день застосування препарату. Відновлення нормальної кількості нейтрофілів та тромбоцитів відбувається протягом третього тижня. Клінічними проявами важкої мієлосупресії можуть бути підвищення температури, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотечі, гіпоксія тканин чи настання летального наслідку.

Вторинна лейкемія. Вторинна лейкемія з або без проявів прелейкемічної фази може розвиватися у пацієнтів, для лікування яких застосовують антрацикліни. Вторинна лейкемія розвивається частіше, коли Заведос застосовують в комбінації з антинеопластичними засобами, що впливають на ДНК, коли пацієнти попередньо отримували великі дози цитотоксичних засобів чи коли застосовують підвищені дози антрациклінів. Така лейкемія може проявитися через 1 – 3-річний латентний період.

Канцерогенез, мутагенез та пошкоджуючий вплив на фертильність. Ідарубіцин виявляв генотоксичну дію в більшості тестів in vitro та in vivo. При внутрішньовенному введенні ідарубіцин виявляв токсичний вплив на репродуктивні органи, канцерогенну, ембріотоксичну та тератогенну дію у щурів.

Травний тракт. Ідарубіцин має еметогенну дію. Мукозити (найчастіше – стоматит, рідше – езофагіт) найчастіше проявляються на початку застосування препарату і у важких випадках за кілька днів прогресують до утворення виразок на слизовій. В більшості випадків такі ускладнення розвиваються на третій тиждень лікування.

У хворих на гостру лейкемію, з іншими захворюваннями в анамнезі, у тих, які лікувалися препаратами з пошкоджуючим впливом на органи травного тракту при пероральному прийомі ідарубіцину зрідка спостерігалися випадки серйозних побічних проявів з боку травного тракту (перфорація або кровотеча). У хворих з проявами активних захворювань травного тракту і з високим ризиком виникнення кровотечі та/або перфорації, лікар повинен зважувати ризик та користь при пероральному застосуванні ідарубіцину.

Вплив на функцію печінки та нирок

Оскільки порушення функцій печінки і/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно контролювати їх традиційними клініко-лабораторними методами (з використанням показників сироваткового білірубіну і сироваткового креатиніну) до і під час лікування. У ряді клінічних досліджень фази III лікування не проводили, якщо сироваткові рівні білірубіну і/або креатиніну перевищували 2 мг%. При застосуванні інших антрациклінів якщо рівні білірубіну і креатиніну коливаються в межах 1,2-2 мг%, то звичайно дозу знижують на 50%.

Побічні прояви в місці введення. При виконанні ін’єкції в тонкі венозні судини або при повторних ін’єкціях в одне й те саме місце може розвинутися флебосклероз. Дотримання рекомендацій щодо введення препарату мінімізує ризик розвитку флебітів та тромбофлебітів в місці ін’єкції.

Інші прояви. Ідарубіцин може призвести до гіперуремії внаслідок інтенсифікації катаболізму пурину, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин під дією препарату (синдром лізису пухлини). Рівень сечової кислоти, іонів калію, кальцію, фосфатів та креатиніну в крові може підвищуватися на початку лікування. Гідратація, забезпечення лужного середовища сечі та профілактика гіперуремії алопуринолом можуть мінімізувати можливі прояви синдрому лізису пухлини.

При застосуванні ідарубіцину, як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, можуть виникати тромбофлебіти і тромбемболії, в тому числі – емболія легеневої артерії.

При лікуванні Заведосом необхідне пильне спостереження за хворими і систематичний контроль лабораторних показників. Необхідно проводити посилену підтримуючу терапію хворих старших 55 років під час апластичної фази. При вторинній гіперурикемії внаслідок швидкого лізису лейкемічних клітин необхідно встановити спостереження за рівнями сечової кислоти в крові і призначити відповідну терапію при розвитку гіперурикемії. Відповідних заходів для боротьби з будь-якими системними інфекціями слід вживати до початку лікування. Екстравазація у місці внутрішньовенної ін'єкції Заведосу може викликати біль та тяжкий локальний некроз тканини. Відчуття гострого болю або печіння у місці введення препарату свідчить про виникнення екстравазації. При цьому слід негайно припинити вливання і продовжити його в іншу вену.

Вагітність і лактація

Дослідження результатів застосування Заведосу у вагітних не проводилися. Препарат може бути застосований під час вагітності лише у випадках, коли потенційна користь від його застосування значно перевищує ризик можливого ушкодження плоду. Хворі повинні бути попереджені про потенційну небезпеку для плоду.

Слід рекомендувати матерям, які проходять курс хіміотерапії цим препаратом, відмовитися на час лікування від грудного вигодовування.

Заведос може спричинити пошкодження хромосом людських сперматозоїдів. Виходячи з цього чоловіки, які приймають Заведос, повинні дотримуватися контрацептивних заходів.

Запобіжні заходи. Враховуючи токсичність препарату слід дотримуватися певних запобіжних заходів:

• Необхідно організувати навчання персоналу кваліфікованому володінню технічними прийомами при роботі з препаратом;

• Від роботи з препаратом слід звільнити вагітних співробітниць;

• Персонал, що працює з препаратом, повинен користуватися захисним одягом (захисні окуляри, халати, рукавички і маски для одноразового використання);

• Для приготування розчину слід використовувати спеціально відведене місце (перевагу віддають вертикальній системі ламінарного потоку). Слід оберігати відкриті поверхні робочого місця, накриваючи їх поглинальним папером на пластмасовій підкладці одноразового використання;

• Всі предмети, що використовуються для приготування розчинів препарату, введення, а також санітарної обробки, включаючи рукавички, необхідно помістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, які спалюють при високих температурах;

• У разі розхлюпування або витоку препарату необхідно провести обробку слабким розчином гіпохлориту натрію (1% активного хлору), спочатку промокнути, а потім змити водою.

• Матеріалом, який використано при обробці, слід розпорядитися, як вказано вище.

• При потраплянні препарату на шкіру чи очі його видаляють рясним промиванням водою, або з милом та водою, або розчином натрію бікарбонату;

• Слід відмовитися від будь-якого невикористаного розчину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Заведос є сильним мієлосупресантом і можна

припустити, що схеми комбінованої хіміотерапії, що включають інші препарати аналогічної дії, призведуть до адитивних токсичних ефектів, особливо щодо кісткового мозку, гематологічні та гастоінтестинальні прояви.

Застосування Заведосу в комбінованій хіміотерапії разом з іншими медикаментами, що мають кардіотоксичну дію та супутнє застосування інших кардіоактивних препаратів (напр., блокатори кальцієвих каналів), вимагає моніторингу функції серця протягом лікування. Зміни функції печінки, спричинені одночасним прийомом інших медикаментів, може змінити метаболізм ідарубіцину, його фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність.

Мієлосупресивний ефект може посилюватися при застосуванні променевої терапії одночасно або за 2 – 3 тижні перед початком застосування Заведосу.

Ідарубіцин не слід змішувати з іншими розчинами. Слід уникати контакту препарату з будь-яким розчином з лужною рН, оскільки це може призвести до руйнування препарату.

Заведос не можна змішувати з гепарином із-за можливого утворення осаду.

Умови та термін зберігання.

• Порошок ліофілізований для приготування розчину для

внутрішньовенних ін'єкцій зберігається при кімнатній температурі (20 - 25°С).

Розчин препарату хімічно стабільний, якщо зберігається не більше 48 годин при температурі 2 - 8°С і 24 години при кімнатній температурі;

однак, згідно з правилами, встановленими у фармацевтичній практиці, розчин не слід зберігати більше 24 годин при температурі 2 - 8°С.

Термін придатності - 3 роки.