Інструкція для медичного застосування препарату ЕТОЗИД

міжнародна назва: етопозид;

основні фізико-хімічні властивості: непрозорі довгасті м’які желатинові капсули;

склад:

• кожна м'яка желатинова

капсула містить етопозиду USP - 50 мг;

допоміжні речовини: поліетиленгліколь 400, гліцерин, кислота лимонна, вода очищена, метилпарабен, желатин, пропілпарабен, заліза оксид червоний, титану діоксид.

Форма випуску.

• М’які капсули для

перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. АТС L01СВ01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Етозид є напівсинтетичним дериватом подофілотоксину, який використовується для лікування деяких неопластичних захворювань. Механізм дії препарату пов’язаний з інгібуванням топоізомерази ІІ. Етопозид має цитотоксичну дію за рахунок пошкодження ДНК.

Основна дія препарату, очевидно, здійснюється в G2- фазі та S-фазі клітинного циклу. Спостерігаються дві різні реакції на препарат, що залежать від прийнятої пацієнтом дози. При великих концентраціях (10 мкг/мл і більше) спостерігається лізис клітин, що вступають у фазу мітозу. При малих концентраціях (0,3-10 мкг/мл) у клітинах сповільнюється перехід у профазу.

Препарат не впливає на мікротубулярне складання макромолекулярних структур.

Основна дія Етозиду на мікромолекулярному рівні, очевидно, полягає в уповільненні синтезу ДНК. Етозид також подавляє стримує нуклеотидів через плазматичну мембрану, що перешкоджає синтезу та відновленню ДНК.

Фармакокінетика. При прийомі всередину етопозид всмоктується із ШКТ. Біодоступність препарату в середньому складає 50%.

Препарат виявляється у плевральній рідині, в слині, тканинах печінки, селезінки, нирках, тканинах мозку. Етопозид проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри. Значення концентрації етопозида у спинномозковій рідині варіює від невизначених значень до 5% від концентрації у плазмі крові. Данні про виділення препарата з грудним молоком відсутні. Зв’язування з білками плазми складає приблизно 90%.

Етопозид активно метаболізується в організмі. Виділення етопозида при цьому відбуваєиться двохфазним способом. У дорослих з нормальною функцією нирок та печінки час напіввиведення в середньому складає приблизно 0.6-2 години; період напівиведення в кінцевій фазі складає 5,3-10,8 годин. У дітей з нормальною функцією нирок та печінки період напіввиведення Етопозида складає в середньому у початковій фазі 0.6-1.4 години, в кінцевій фазі – 3-5,8 годин.

Загальний кліренс коливається у границях 19-28 мл/хв/м2 у дорослих і 18-39 мл/хв/м2 за умов нормальної функції нирок та печінки. Етопозид виводиться з сечею у незмінному вигляді (29%) та у вигляді метаболітів (15%) протягом 48-72 годин. 2-16% препарату виводиться з калом.

Показання для застосування.

Етозид показаний для лікування наступних неопластичних утворень:

- дрібноклітинна карцинома легенів;

- злоякісні лімфоми (в т.ч. лімфоми Ходжкіна);

- гостра лейкемія;

- пухлини яєчок;

- рак сечового міхура;

- злоякісні пухлини трофобластичного генезу.

Спосіб застосування та дози.

Режим дозування встановлюється індивідуально, в залежності від використаної схеми хіміотерапії.

При прийомі в середину Етозид призначають по 50 мг/мandsup2;/добу щоденно протягом 21 дня, з повторенням циклів кожні 28 днів, або по 100-200 мг/мandsup2;/добу 5 днів підряд з інтервалом в 3 тижні.

При виборі дози слід враховувати міелосупресивну дію інших препаратів в комбінації, а також дію попередньої променевої та/або хіміотерапії.

Побічна дія.

Токсична дія на клітини кісткового мозку залежить від дози і лімітує дозу препарату, причому максимальні показники гранулоцитів мали місце з 7-го по 14-й день прийому цього препарату, а пікові величини показників тромбоцитів – з 9-го по 16-й день. Відновлення фукції кісткового мозку звичайно завершувалося до 20-го дня від початку прийому Етозиду, і про яке-небудь акумулювання токсичної дії не повідомлялося.

Токсична дія на шлунково-кишковий тракт виявляється у 30-40 % пацієнтів звичайно у вигляді нудоти і блювання невеликої і помірної сили. Змушене скасування прийому Етозиду мало місце в 1 % хворих. Звичайно нудота і блювання можуть компенсуватися застосуванням стандартних протиблювотних засобів.

У пацієнтів, які приймають препарат всередину дуже рідко спостерігається оборотна гіпотензія.

Реакції, подібні до анафілактичних, що характеризувалися ознобом, лихоманковим станом, тахікардією, бронхоспазмом, диспное і гіпотензією, рідко виникали у хворих, які одержували Етозид перорально. Ці реакції звичайно легко долалися після припинення введення даного препарату і призначення ліків, що підвищують артеріальний тиск, кортикостероїдних, антигістамінних засобів, також препаратів, що збільшують об’єм крові. Повідомлялося про один летальний випадок у результаті бронхоспазму. Є також дані про випадки гіпертензії і раптових припливів крові до обличчя.

У 66 % пацієнтів спостерігалася оборотна алопеція, іноді до повного випадання волосся.

Досить рідко повідомляється про деякі інші небажані реакції на лікування Етозидом: висипання на шкірі, лихоманка, пігментація, свербіж, біль у животі, запори, дисфагія, кортикальна сліпота, що минає, і один випадок дерматиту, що знову виник після променевої терапії.

Протипоказання.

Прийом Етозиду протипоказаний у таких випадках:

- за наявності підвищеної чутливості до етопозиду або допоміжних речовин;

- при вираженій мієлосупресії;

- при порушеннях функції печінки;

- при гострих інфекціях;

- а також під час вагітності та годуванні груддю.

Безпека та ефективність лікування препаратом дітей не виявлена.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При комбінованому лікуванні деяких ракових захворювань протипухлинна активність Етозиду і відповідних препаратів може взаємно підсилюватися (синергічний ефект). Вивчення ефектів у пацієнтів, що одержували Етозид і цисплатин при комбінованій хіміотерапії, показало, що така комбінація має синергічну дію при раку яєчок, дрібноклітинному і недрібноклітинному раку легенів. Обмежені дані показують, що у хворих, які раніше лікувалися цисплатином, може погіршуватися виведення Етозиду.

Передозування.

Випадків передозування при застосуванні Етозиду до цього часу не зареєстровано. У разі появи небажаних токсичних явищ з боку зміни картини крові та шлунково-кишкового тракту показана симптоматична терапія. Специфічних антидотів при передозуванні Етозидом не існує.

Особливості застосування.

Призначаючи Етозид для хіміотерапії, лікар повинен враховувати необхідність прийому препарату і користь від нього, зіставити ці фактори з ризиком побічних реакцій. Більшість побічних реакцій від прийому Етозиду оборотні за умови їх раннього виявлення. При виникненніі сильного побічного ефекту треба знизити дозу препарат або відмінити його прийом і, відповідно до клінічної картини, вжити корективних заходів. Продовжувати лікування Етозидом слід з обережністю, враховуючи можливість повторення токсичних явищ.

Під час курсу прийому Етозиду слід періодично аналізувати повну формулу крові. Її треба проводити до початку лікування Етозидом і через відповідні інтервали під час терапії, а також після її закінчення. Перед уведенням кожної дози цього препарату слід робити принаймні один аналіз крові.

Пацієнти, які одержують лікування Етозидом, потребують ретельного нагляду з метою виявлення перших ознак пригнічення функції кісткового мозку - як під час, так і після терапії Етозидом. Ступінь пригнічення функцій кісткового мозку прямо пропорційний одержаній дозі препарату. Тому на початку кожного курсу лікування і перед уведенням наступних доз Етозиду слід підраховувати кількість тромбоцитів, вміст гемоглобіну, кількість лейкоцитів і зміни цих показників. Якщо кількість тромбоцитів виявиться нижче 50 000/мм3 або величина абсолютного показника нейтрофілів виявиться нижче 500/мм3, необхідно припинити лікування доти, поки показники крові не прийдуть до норми.

Лікарям слід знати про можливе виникнення анафілактичної реакції, що виявляється в ознобі, лихоманці, тахікардії, бронхоспазмі, диспное та зниженні артеріального тиску. Лікування таких станів – симптоматичне. За рішенням лікаря інфузії Етозиду негайно відміняються, після чого хворому призначають препарати, що підвищують кров'яний тиск, тобто кортикостероїдні, антигістамінні засоби або такі, що збільшують об’єм крові.

Дослідження Етозиду на канцерогенність на лабораторних тваринах не проводилися. Вивчивши механізм дії Етозиду, можна вважати, що препарат здійснює канцерогенну дію на людину.

Мутагенний та генотоксичний потенціал Етозиду вдалося встановити на клітинах молочної залози.

При лікуванні Етозидом вагітних можливе ушкодження плоду. Доведена тератогенність Етозиду на мишах і щурах. Адекватних і добре контрольованих досліджень на вагітних не проводилось. Якщо лікування хворої даним препаратом здійснюється в період вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому даного препарату, її треба попередити про потенційну небезпеку лікування Етозидом для плоду, а також про те, що жінкам дітородного віку, які одержують Етозид, слід уникати вагітності.

Не встановлено, чи проникає Етозид у материнське молоко. Оскільки багато препаратів потрапляють у молоко, потенційно існує імовірність виникнення серйозних побічних ефектів у грудних дітей, матері яких лікуються Етозидом. Саме тому треба вирішувати питання або про припинення годування груддю, або про відміну препарату, враховуючи його важливість для лікування матері.

Безпека і ефективність Етозиду при лікуванні дітей не встановлені.

Застереження при застосуванні.

· Етозид слід застосовувати тільки під постійним наглядом лікаря, який має досвід терапії цитотоксичними препаратами.

· При роботі з Етозидом слід дотримувати правил роботи з цитотоксичними препаратами. У випадку контакту зі шкірою або слизовою оболонкою уражені ділянки необхідно терміново промити водою з милом.

· Пригнічення функції кісткового мозку є дозолімітуючою дією Етозиду. Регулярне спостереження за складом крові необхідно проводити до початку лікування, в перервах і перед кожним наступним курсом Етозиду.

· Якщо до початку терапії Етозидом проводилася променева терапія та/або хіміотерапія, то слід витмати достатній інтервал між цими двома видами терапії для забезпечення відновлення функції кісткового мозку. У випадку зменьшення числа тромбоцитів нижче 50 000/мм3 та/або якщо величина абсолютного показника нейтрофілів виявиться нижче 500/мм3, терапію необхідно припинити до повного відновлення показників крові.

· При виникненні анафілактичних реакцій введення Етозиду слід припинити і почати лікування кортикостероїдами та/або антигістамінними засобами на фоні інфузійної терапії.

· При виникненні екстравазації слід терміново припинити ін’єкцію і залишок розчину ввести в іншу вену. Введення припиняють, як тільки виникає відчуття печіння. Навколо ураженого місця проводять підшкірні ін’єкції гідрокортизону і під суху пов’язку накладають 1 % гідрокортизонову мазь (доти, поки не зникне еритема) на 24 години.

· Необхідно дотримувати особливої обережності при призначенні препарату пацієнтам з печінковою та нирковою недостатністю.

· Чоловіки та жінки, які лікуються Етозидом, повинні використовувати надійні методи контрацепції.

· Інколи у пацієнтів, які застосовують Етозид у комбінації з іншими протипухлинними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз - як з передлейкозною фазою, так і без неї.

Умови та термін зберігання. Зберігати в прохолодному та захищеному від світла, недоступному для дітей місці, при температурі 2-8 °С.

Не заморожувати!

Термін придатності - 2 роки.

Не рекомендується використовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.