Інструкція для медичного застосування препарату ЕПІТРИЖИН®

міжнародна та хімічна назви:

• lamotrigine*;

6-(2,3-дихлорофеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін

3,5-діаміно-6-(2,3- дихлорофеніл)-1,2,4-триазин;

основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки 25 мг – світло-жовті, 6 мм,

круглі, з плоскою поверхнею, без оболонки; з маркуванням 25;

таблетки 50 мг – світло-жовті, 8 мм, круглі з плоскою поверхнею, без оболонки; з маркуванням 50;

таблетки 100 мг – світло-жовті, 10 мм, круглі з плоскою поверхнею, без оболонки; з маркуванням 100;

склад:

• 1 таблетка містить

 ламотриджину
 
 
 25 мг,
 


 
 або
 
 
 
 


 
 ламотриджину
 
 
 50 мг,
 


 
 або
 
 
 
 


 
 ламотриджину
 
 
 100 мг;
 

допоміжні речовини: магній вуглекислий основний, целюлоза мікрокристалічна, повідон, суміш пігментна жовта РВ-22867 (лактози моногідрат, заліза оксид жовтий), кросповідон, магнію стеарат.

Форма випуску.

• Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

• Протиепілептичні засоби.

Код АТС: N03А Х09.

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Ламотриджин являє собою

фенілтриазин без хімічного зв’язку з традиційними протисудомними засобами.

Згідно фармакологічним дослідженням, ламотриджин є блокатором вольтажзалежних натрієвих каналів. Він блокує вольтажзалежні гальмівні періодичні імпульси нейронів, пригнічує патологічний викид глутамату (амінокислоти, що відіграє основну роль у розвитку епілептичних нападів), не порушує тонку зоро-рухову координацію і рух очей.

Фармакокінетика. Ламотриджин швидко і повністю всмоктується без суттєвого ефекту першого проходження. Пікова концентрація в плазмі досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування. Час досягнення максимальної концентрації дещо збільшується після прийому їжі, але рівень абсорбції залишається незміненим.

Ступінь зв’язування з білками плазми складає близько 55%. Об’єм розподілення становить від 0,92 до 1,22 л/кг.

Основним метаболітом є N-глюкоронід, що становить 65% відповідної дози і виводиться із сечею. В метаболізмі ламотриджину до його основних метаболітів бере участь фермент УДФ-глюкуронілтрансфераза. Деякою мірою препарат індукує свій власний метаболізм, що призводить до зменшення періоду напіввиведення на 25% в умовах рівноважної концентрації після прийому дози 150 мг два рази на добу.

Середній кліренс при рівноважній концентрації становить 38 (±14) мл/хв. Ламотриджин виводиться в основному із сечею у вигляді метаболітів. Менше 10% препарату виділяється незміненим із сечею. Лише 2% виявляється в калі. У здорових людей період напіввиведення становить 24-30 годин. У дослідженні хворих з синдромом Гілберта середній кліренс - менше на 32%.

На період напіввиведення препарату значно впливає прийом інших протисудомних засобів.

При одночасному прийомі з препаратами, що індукують ферменти, такими як карбамазепін та фенітоїн, період напіввиведення ламотриджину зменшується майже до 14 годин, а при прийомі засобів, що пригнічують ферменти, наприклад вальпроату, період напіввиведення збільшується до 70 годин.

Фармакокінетичний аналіз вказує на відсутність клінічно значущої різниці у хворих похилого віку і у молодих пацієнтів.

Кліренс ламотриджину, розрахований залежно від маси тіла, вище у дітей старше 12 років, і нижче ніж у дорослих; при тому найвищі значення - у дітей до 5 років.

У дітей період напіввиведення ламотриджину звичайно коротший, ніж у дорослих, на 7 годин при сумісному прийомі з препаратами, що індукують ферменти (карбамазепін і фенітоїн) і становить від 45 до 50 годин при одночасному прийомі з вальпроатом.

Плазмова концентрація основного метаболіту у пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується майже у вісім разів через зниження функції нирок.

Середні показники кліренсу препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю стадії А, В та С (за класифікацією Чайлд-Пью) становлять 0,31, 0,24 та 0,10 мл/хв/кг відповідно, у порівнянні з 0,34 мл/хв./кг у контрольній групі. Пацієнтам у стадії В і С необхідно зменшувати дозу.

Показання для застосування.

Показаннями для застосування є епілепсія.

Дорослі і діти старше 12 років:

у складі комбінованої терапії або як монотерапія фокальних чи генералізованих нападів епілепсії, в тому числі тоніко-клонічних нападів;

напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто.

Препарат не рекомендується для початкової монотерапії при первинно діагностованих випадках у пацієнтів дитячого віку.

Після досягнення контролю над захворюванням при комбінованій терапії, застосування супутніх протисудомних засобів можна відмінити і продовжувати лікування Епітрижином® у вигляді монотерапії.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води.

При визначенні терапевтичної дози для дітей, необхідно контролювати масу тіла і вносити відповідні зміни в дозу.

При припиненні комбінованого застосування інших протисудомних засобів з метою переходу на монотерапію Епітрижином® або при додаванні таких засобів до терапії препаратом треба враховувати факт можливого впливу на його фармакокінетику.

Дорослі і діти старше 12 років.

Монотерапія

Початкова доза – 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, з подальшим прийомом 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів. Потім дозу можливо збільшити на 50 – 100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза звичайно становить 100-200 мг на добу, в один чи два прийоми. Для деяких пацієнтів необхідна доза 500 мг.

Рекомендоване підвищення дози для дорослих і дітей старше 12 років.

1-й і 2-й тиждень – 25 мг на добу;

3-й і 4-й тиждень – 50 мг на добу.

Підтримуюча доза – 100-200 мг в один або два прийоми; дозу можна збільшувати на 50-100 мг через кожні 1 – 2 тижні.

Додаткова терапія.

Для хворих, які приймають протисудомні засоби, що індукують ферменти, в комплексі з іншими протисудомними засобами або без них (за винятком вальпроату).

Початкова доза 50 мг на добу протягом 2 тижнів з подальшим прийомом 100 мг, розділених на 2 прийоми, протягом 2 тижнів. Потім дозу збільшують не більше ніж на 100 мг через кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Підтримуюча доза становить 200-400 мг на добу, по можливості розділена на два прийоми.

Рекомендоване підвищення дози для дорослих і дітей старше 12 років при комбінованій терапії.

На фоні прийому вальпроату в сукупності з іншими протисудомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 12,5 мг 1 раз на добу (25 мг через добу);

3-й і 4-й тиждень – 25 мг 1 раз на добу.

Підтримуюча доза – 100-200 мг 1 раз на добу або в два прийоми. Дозу можна збільшувати на 25-50 мг через кожні 1 – 2 тижні.

На фоні прийому протисудомних засобів, що індукують ферменти (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), у сукупності з іншими протисудомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 50 мг 1 раз на добу;

3-й і 4-й тиждень – 100 мг 1 раз на добу в два прийоми.

Підтримуюча доза – 200-400 мг 1 раз на добу або розділена на два прийоми. Дозу можна збільшувати на 100 мг через кожні 1 – 2 тижні.

Примітка. Для пацієнтів, що приймають протисудомні засоби, взаємодія яких з Епітрижином® не відома, збільшення дози проводять так само, як і при застосуванні вальпроату.

Початкову дозу і збільшення дози не слід перевищувати через ризик появи висипу.

Діти від 2 до 12 років.

На фоні прийому вальпроату з іншими протисудомними засобами або без них початкова доза Епітрижину® повинна становити 0,15 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 0,3 мг/кг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу підвищують не більше, ніж на 0,3 мг/кг, через кожен тиждень або через тиждень після досягнення оптимального клінічного ефекту.

Звичайна підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг на добу в один або 2 прийоми, при чому максимальна доза не повинна перевищувати 200 мг на добу.

На фоні прийому протисудомних засобів, що індукують ферменти, з іншими протисудомними засобами або без них (за винятком вальпроату), початкова доза Епітрижину® становить 0,6 мг/кг на добу в два прийоми протягом 2 тижнів і потім по 1,2 мг/кг у два прийоми протягом наступних 2 тижнів.

Після цього дозу можна збільшувати максимум на 1,2 мг/кг кожний тиждень або через тиждень, до досягнення оптимального клінічного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 5-15 мг на добу в два прийоми, максимальна доза – 400 мг на добу.

Рекомендоване підвищення дози для дітей від 2 до 12 років при комбінованій терапії (загальна добова доза в мг/кг)

На фоні прийому вальпроату в сукупності з іншими протисудомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 0,15 мг/кг 1 раз на добу;

3-й і 4-й тиждень – 0,3 мг/кг 1 раз на добу.

Максимальне підвищення на 0,3 мг/кг кожний або через тиждень, до досягнення оптимального терапевтичного ефекту, для контролю стану 1-5 мг/кг (1 раз або 2 рази на добу), до максимальної дози 200 мг на добу. На фоні прийому протисудомних засобів, що індукують ферменти ( фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примі дон), у сукупності з іншими протисудомними засобами або без них:

1-й і 2-й тиждень – 0,6 мг/кг 1 раз на добу, розділені на два прийоми;

3-й і 4-й тиждень – 1,2 мг/кг 1 раз на добу, розділені на два прийоми.

Максимальне підвищення на 1,2 мг/кг кожний або через тиждень до досягнення оптимального терапевтичного ефекту, для контролю стану 5-15 мг/кг (2 рази на добу), до досягнення максимальної дози 400 мг на добу.

Примітка. Для пацієнтів, що приймають протисудомні засоби, взаємодія яких з Епітрижином® не відома, збільшення дози проводять так само, як і при застосуванні вальпроату.

Початкову дозу і збільшення дози не слід перевищувати через ризик появи висипу.

Якщо розрахована доза становить 1 – 2 мг на добу, слід приймати 2 мг Епітрижину через добу протягом перших 2 тижнів. Якщо, розрахована доза нижче за 1 мг, Епітрижин застосовувати не слід.

Початкову дозу і збільшення дози не слід перевищувати через ризик появи висипу.

Імовірно, для дітей від 2 до 6 років потрібна доза, що відповідає верхній межі рекомендованих доз.

Діти до 2 років.

Немає достатньої інформації про застосування препарату для лікування дітей до 2 років.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років).

Доза така ж сама, як і для пацієнтів старше 12 років. Фармакокінетика препарату у даних пацієнтів не відрізняється від такої в інших пацієнтів.

При лікуванні пацієнтів з ураженням печінки.

Початкову дозу, збільшення і максимальну дозу слід зменшити на 50% для пацієнтів з помірним ступенем (стадією В за класифікацією Чайлд-Пью) та на 75% – для пацієнтів з тяжким ступенем (стадією С за класифікацією Чайлд-Пью) печінкової недостатності. При підвищенні та підтримуванні дози слід враховувати терапевтичний ефект.

Побічна дія.

• Можливі такі небажані медикаментозні реакції з боку

системи кровотворення та лімфатичної системи:

дуже рідко – порушення картини крові, в тому числі нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія та агранулоцитоз (не з’ясовано, чи пов’язані ці реакції із синдромом гіперчутливості;

імунної системи:

дуже рідко – синдром гіперчутливості (пропасниця, лімфаденопатія, набряк обличчя, порушення в аналізах крові та показниках функції печінки, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові та поліорганна недостатність;

психіки:

дуже часто – збудження;

рідко – агресивність;

дуже рідко – тик, галюцинації, сплутаність свідомості;

нервової системи:

дуже часто – головний біль;

часто – втомленість, сонливість, запаморочення, тремор;

рідко – атаксія;

клінічний досвід:

дуже часто – головний біль, запаморочення;

часто – ністагм, тремор, атаксія, сонливість, безсоння;

рідко – ажитація, порушення рівноваги, розлади руху, загострення наявного синдрому Паркінсона, екстрапірамідні реакції, хореоатетоз, збільшення частоти нападів;

зорового аналізатора:

дуже часто – диплопія, нечіткість зору;

рідко – кон’юнктивіт;

шлунково-кишкового тракту:

часто – нудота;

клінічний досвід:

часто – блювання, проноси;

печінки та жовчі:

дуже рідко – підвищення рівня печінкових ферментів, печінкова дисфункція, печінкова недостатність; ці реакції в більшості випадків пов’язані з гіперчутливісттю, але ізольовані випадки можливі і без цього зв’язку;

шкіри:

дуже часто – шкірний висип;

рідко – синдром Стівенса-Джонсона;

дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз;

у подвійному сліпому дослідженні шкірні висипання виникали у 10% пацієнтів, які приймали Епітрижин®, і у 5% пацієнтів - які приймали плацебо. Шкірні висипання потребують відміни лікування у 2% пацієнтів. Висип, звичайно макулопапульозний, виявляється протягом 8 тижнів від початку лікування і минає після його припинення;

дуже рідко можуть виникнути загрозливі для життя стани – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз – синдром Лайєлла.

Повідомлялося про поодинокі випадки з летальним кінцем;

опорно-рухової системи:

дуже рідко – вовчакоподібні реакції.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з

допоміжних речовин. Виражені порушення функції печінки, вагітність, годування груддю, дитячий вік до 2 років.

Передозування.

• При передозуванні спостерігаються такі симптоми, як

ністагм, атаксія, порушення свідомості та кома. При появі цих симптомів необхідно госпіталізувати хворого та забезпечити симптоматичне лікування. Якщо необхідно - провести промивання шлунка та введення активованого вугілля.

Особливості застосування.

• Препарат не рекомендується для початкової

монотерапії при первинно діагностованих випадках у пацієнтів дитячого віку.

Після досягнення контролю над захворюванням при комбінованій терапії, застосування супутніх протисудомних засобів можна відмінити і продовжувати лікування Епітрижином® у вигляді монотерапії.

Протягом перших 8 тижнів лікування Епітрижином® можливо виникнення шкірних висипань. У більшості випадків вони бувають виражені незначною мірою, проте можливі і більш серйозні і навіть загрозливі для життя шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. У дітей ризик вище, ніж у дорослих.

У дітей початкову появу висипу можна сплутати з інфекцією. При появі висипу та підвищенні температури протягом першого тижня у дітей завжди слід припускати побічну дію. Ризик появи висипу збільшується при перевищенні рекомендованих початкової і підтримуючої доз, а також при сумісному лікуванні з вальпроатом.

За наявності шкірних висипань слід негайно відмінити застосування Епітрижину®, до виявлення зв’язку між висипаннями і прийомом препарату.

Ознаки гіперчутливості можуть виявитися за відсутності шкірних висипань, а лише пропасницею та лімфаденопатією.

Як і при застосуванні інших протисудомних засобів, раптове припинення застосування препарату може спровокувати синдром відміни (rebound синдром) – судоми. Тому дозу слід зменшувати протягом 2 тижнів, за винятком випадків, що потребують негайної відміни препарату (наприклад при реакції гіперчутливості, такої як висип).

У пацієнтів з тяжким ушкодженням функції печінки можна очікувати накопичення метаболіту глюкурону, що потребує підвищеної обережності. Для пацієнтів з ушкодженням печінкової функції необхідно зменшувати дозу. Епітрижин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Незважаючи на це, тривале лікування препаратом не спричинює суттєвих змін концентрації гемоглобіну, концентрації фолату в еритроцитах протягом року або протягом 5 років.

Можливо виникнення тяжких судомних нападів, аж до епілептичного статусу, що призводять до розвитку рабдоміолізу, поліорганної дисфункції, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, іноді з фатальним кінцем.

При відміні інших протисудомних засобів і продовженні лікування Епітрижином® як монотерапією або при призначенні інших протисудомних засобів на фоні лікування Епітрижином, можливі фармакокінетичні взаємодії.

Епітрижин® є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Є теоретичний ризик мальформації плоду, якщо пацієнтка приймала інгібітор фолатів під час вагітності.

Епітрижин® не слід застосовувати в період вагітності.

Препарат виводиться з грудним молоком, що потребує припинення годування груддю у разі призначення Епітрижину®.

Лікування Епітрижином® (у період уточнення дози або в складі комбінованої терапії) може вплинути на швидкість реакцій. Це слід враховувати при виконанні робіт, пов’язаних з підвищеною увагою (керування автотранспортними засобами та робота з механізмами, які рухаються).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Епітрижин®

не індукує і не пригнічує ферментну систему печінки. Препарат може індукувати свій власний метаболізм, але ефект слабкий і може не виявлятися.

Дослідження in vitro свідчать, що Епітрижин® не конкурує з іншими протисудомними засобами за зв’язування з білками плазми.

Протисудомні засоби, такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон, що індукують метаболізуючі ферменти, прискорюють метаболізм Епітрижину® і знижують його плазмову концентрацію.

Вальпроат, що конкурує з Епітрижином® за метаболізуючі печінкові ферменти, уповільнює метаболізм препарату і вдвічі збільшує період його напіввиведення.

Пацієнтки, що приймають пероральні контрацептиви одночасно з Епітрижином®, повинні інформувати лікаря про будь-які зміни менструального циклу.

У пацієнтів, що приймають карбамазепін у комбінації з Епітрижином®, можливі реакції з боку ЦНС, такі, як сплутаність свідомості, атаксія, диплопія, нечіткість зору і нудота. Ці реакції минають після зниження дози карбамазепіну.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі не вище

30andordm;С.

Зберігати в місцях, недоступних для дітей!

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазаначеного на упаковці!

Термін придатності – 2 роки.