Інструкція для медичного застосування препарату ЕНДОКСАН®

міжнародна та хімічна назви:

• циклофосфамід,

N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксиду моногідрат;

основні фізико-хімічні властивості:

• білі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті

цукровою оболонкою;

склад:

• 1 драже містить циклофосфаміду 50 мг;

допоміжні речовини: гліцерин (85 %), желатин, магнію стеарат, тальк, кальцію гідрофосфату дигідрат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, монтангліколевий віск, полісорбат 20, натрію карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, кремнію діоксид високодисперсний, макрогол 35 000, кальцію карбонат, титану діоксид, сахароза.

Форма випуску.

• Драже.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.

Циклофосфамід. Код АТС L01A А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідроксициклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомером альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі перенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною для фази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.

Не можна виключати взаємну протидію, особливо із цитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також з іншими алкілантами.

Фармакокінетика. Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Після разової внутрішньовенної ін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниженням в концентрації плазми циклофосфаміду і його метаболітів, але рівні, що виявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.

Циклофосфамід in vitro є неактивним і активується in vivo.

Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками.

Рівні у крови після внутрішньовенного і перорального застосування є біоеквівалентними.

andnbsp;

Показання для застосування.

• Ендоксан® застосовується для

моно- або поліхіміотерапії при лікуванні

- лейкозів: гострих або хронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;

- злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогранулематоз), неходжкінських лімфом, плазмоцитоми;

- великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози, сечового міхура, передміхурової залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юнга, ретинобластоми, ангіосаркоми, лімфосаркоми, хвороби Вільмса, саркоми м’яких тканин, остеосаркоми;

- прогресуючих “аутоімунних захворювань”, таких як ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад, з нефротичним синдромом), тяжка міастенія, автоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів;

- грибоподібного мікозу, гранулематозу Вегенера;

- для пригнічення імунітету при трансплантації органів (нирки).

Спосіб застосування та дози.

Лікування циклофосфамідом звичайно починають із внутрішньовенного вливання, для чого застосовують Ендоксан® 200 мг, 500 мг або 1 г, порошок для приготування розчину для ін’єкцій. У разі неможливості внутрішньовенного введення, а також при довготривалій терапії можна застосовувати Ендоксан® драже.

Ендоксан® драже слід приймати ранком, не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини, під час або відразу ж після прийому. Важливо, щоб пацієнт регулярно звільняв свій сечовий міхур.

Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнта індивідуально.

Якщо не призначено інакше, для безперервної монотерапії циклофосфамідом рекоменду-ється 1-4 драже (50–200 мг) на добу; за необхідності може бути призначена ще більша кількість драже.

При спільному призначенні інших цитостатиків аналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження пауз у лікуванні препаратом.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

 Кількість лейкоцитів (мкл)
 
 
 Кількість тромбоцитів (мкл)
 
 
 Дозування
 


 
 andgt; 4000
 
 
 andgt; 100 000
 
 
 100% від запланованої дози
 


 
 4000 – 2500
 
 
 100 000 – 50 000
 
 
 50% від запланованої дози
 


 
 andlt; 2500
 
 
 andlt; 50 000
 
 
 Підбір дози до нормалізації показників або
 прийняття окремого рішення
 

Рекомендації щодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю

Тяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до andnbsp;5 мг/100 мл і на 50 % – при швидкості гломерулярної фільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу.

Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення кількості формених елементів крові.

Слід приділяти увагу вживанню достатньої кількості рідини, а також призначенню уропротектора уромітексан.

andnbsp;

Побічна дія.

• Пацієнти, які проходять лікування Ендоксаном®,

залежно від дози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія. Взагалі слід враховувати виникнення лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутись лише після декількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід враховувати щодо пацієнтів, яких перед цим лікували за допомогою хіміо- і/або радіотерапії, а також пацієнтів з нирковою недостатністю.

Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичних речовин.

Шлунково-кишковий тракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються близько у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утворення виразок мають місце з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялось про геморагічні коліти.

Нирки і еферентний сечовий тракт

Після виділення в сечу метаболіти циклофосфаміду спричиняють зміни в еферентному сечовому тракті, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематурія і макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнями, що залежать від дози, при лікуванні Ендоксаном® і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильно, але може статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялось про геморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а також можливість виникнення склерозу сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) є рідкою побічною дією при застосуванні високих доз.

Примітка. Лікування уромітексаном або вживання великої кількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.

Статевий тракт

Завдяки своїй алкілуючий дії циклофосфамід, як вважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкій олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Печінка

Зрідка повідомлялося про порушення функції печінки, які виявлялися через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова глутамощавлево-оцтова трансаміназа, сироваткова глутамопіровиноградна трансаміназа, гамма-глутаміл- транспептидаза, лужна фосфатаза, білірубін).

Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідка спостерігалось у хворих на апластичну анемію, які отримували тільки високі дози циклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через 1–3 тижні після трансплантації і виявляється через різке збільшення маси, гепатомегалію, асцит і гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.

Відомими факторами ризику, що призводять до розвинення в пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінкової функції, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з хіміотерапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементом кондиціонуючої терапії.

Серцево-судинна система та органи дихання

В окремих випадках можуть розвинутись пневмоніт та інтерстиціальна пневмонія, що переходить у хронічний інтерстиціальний пневмофіброз.

Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, що спричинена цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівого шлуночка (наприклад, інфаркт міокарда), особливо після застосування високих доз циклофосфаміду (120 – 240 мг/кг маси тіла). Крім того, існують відомості стосовно посиленої кардіотоксичності циклофосфаміду після попередньої радіотерапії ділянки серця і супутнього лікування антрациклінами або пентостатином. У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Ендоксану®супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного призначення уромітексану.

Інші побічні дії

Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів пальців рук і підошов.

Крім того, спостерігались такі побічні дії:

СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;

запалення шкіри і слизової оболонки;

реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, а в окремих випадках прогресують до шоку;

тимчасове погіршення чіткості зору та епізодичне запаморочення;

в окремих випадках – гострий панкреатит;

у дуже рідких випадках (andlt; 0,01 %) повідомлялось про тяжкі реакції, наприклад про синдром Стивенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроз.

Примітка.

Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі як тромбоемболія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії, що включає Ендоксан®.

Необхідно приділяти увагу своєчасному призначенню протиблювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.

Протипоказання.

• Ендоксан® драже протипоказаний:

при відомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду або до інших компонентів препарату;

вираженій анемії;

тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами і/або радіотерапією; рівень лейкоцитів менше 3,5 andtimes; 109/л, тромбоцитів – 120 . 109/л);

запаленні сечового міхура (цистит);

затримці сечовипускання;

активних інфекціях;

кахексії;

вагітності, годуванні груддю.

Передозування.

Симптоми: нудота, блювання, пригнічення кісткового мозку, пропасниця, дилатаційна кардіоміопатія, поліорганна недостатність, геморагічний цистит та інші кровотечі.

Оскільки специфічний антидот щодо циклофосфаміду не відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидального або випадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить близько 5-11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показників крови і контроль стану пацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. При розвиненні тромбоцитопенії слід забезпечити, за потребою, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.

Ендоксан®, як і інші цитостатики, слід застосовувати обережно при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей похилого віку, а також таких, хто перед цим отримував радіотерапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або ниркову недостатність, також потребують особливого догляду.

Якщо при лікуванні Ендоксаном® спостерігається поява циститу з мікро- або макро-гематурією, терапію Ендоксаном® слід припинити до нормалізації стану.

У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо їх кількість знижується до andlt; 3000 у мм3, то раз на два дні. За певних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролювати кількість лейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.

Поводження з препаратом повинно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Застосування під час вагітності і в період годування груддю

Лікування Ендоксаном® може спричинювати у чоловіків і жінок генетичні аномалії.

При життєво важливих показаннях у перші три місяці вагітності абсолютно необхідна медична консультація відносно аборту.

Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.

Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо ж це відбулося, необхідні генетичні консультації.

Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко, не дозволяється годування груддю під час лікування.

Чоловіки, які проходять лікування Ендоксаном®, повинні бути повідомлені про необхідність збереження сперми до початку лікування.

Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народити дитину.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і користуватися механізмами

Внаслідок можливості таких побічних дій при застосуванні Ендоксану®, як, наприклад, нудота і блювання, що можуть призвести до циркуляторної недостатності, лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі або користуватися механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру в крові під впливом сульфонілуреази, так само, як дія пригнічення функції кісткового мозку при паралельному застосуванні алопуринолу або гідрохлортіазиду.

Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити мікросомальну індукцію печінкових ферментів.

Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.

Якщо одночасно застосовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюють м’язи (наприклад, галогеніди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.

Одночасне застосування хлорамфеніколу призводить до збільшення періоду напіввиведення циклофосфаміду і до затримки метаболізації.

Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікувати потенційну кардіотоксичність циклофосфаміду. Інтенсифікація кардіотоксичного ефекту може статися також після попередньої радіотерапії ділянки серця.

Паралельне призначення індометацину слід робити з великою обережністю, оскільки в одному випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.

Взагалі, пацієнти, які лікуються циклофосфамідом, повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, що може послаблювати дію циклофосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та вживати сік грейпфрутів.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при кімнатній температурі не вище

+25°С, в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.