Інструкція для медичного застосування препарату ДЕПАКІН ЕНТЕРІК 300

міжнародна назва: valproic acid;

основні фізико-хімічні властивості:

білі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою;

склад:

• 1 таблетка містить 300 мг

вальпроату натрію;

допоміжні речовини: повідон К 90, кальцію силікат гідратований, магнію стеарат, кислота метакрилова, метилметакрилат кополімер, тальк, опаспри білий К1-7000, діетилфталат, целюлози ацетофталат.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті

кишковорозчинною оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Протиепілептичні засоби.

Код АТС N03A G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно на центральну нервову систему. Вальпроат має антиконвульсивні властивості стосовно епілепсії у людей.

В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено два механізми антиконвульсивної дії вальпроату:

перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату в плазмі та мозку;

другий – очевидно, непрямий – ймовірно пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються в мозку, або з модифікаціями трансмітерів, або з прямою дією на мембрану. Найбільш ймовірною є гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти. Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Фармакокінетика. Біодоступність вальпроату натрію при пероральному застосуванні – близько 100%. Об’єм розподілу переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною. Вальпроат проникає в цереброспінальну рідину та мозок.

Період напіввиведення становить 15–17 годин.

Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці, необхідна для терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л, ця концентрація коливається в межах 40–100 мг/л. При концентрації вальпроату в сироватці вище 200 мг/л потрібно зниження дози препарату.

Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке і залежить від дози.

Молекулу вальпроату можна діалізувати, але виводиться тільки її вільна форма (приблизно 10%). Вальпроат натрію переважно виводиться із сечею, після метаболізму глюкурокон’югацією та бета-окислюванням.

На відміну від інших протиепілептичних препаратів вальпроат не прискорює ні власного катаболізму, ні катаболізму інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти. Це пов’язано з відсутністю індукторного ефекту на ферменти, включаючи цитохром Р450.

Показання для застосування.

• У вигляді монотерапії або в

комбінації з іншими протиепілептичними препаратами для

лікування генералізованої або фокальної епілепсії, особливо при таких типах нападів: абсанси, міоклонічні, тоніко-клонічні, атонічні, змішані;

а також при фокальній епілепсії: прості або комбіновані напади, вторинні генералізованні напади, специфічні синдроми (Веста, Леннокса-Гасто).

Профілактика нападів при пропасниці у дітей, коли така профілактика необхідна, або за наявності факторів ризику відносно рецидивів захворювання.

Спосіб застосування та дози.

• Щоденну дозу Депакіну

ентерік 300 призначають залежно від віку та маси тіла пацієнта, враховуючи індивідуальну чутливість до вальпроату. Препарат слід приймати внутрішньо, бажано під час їди, розподіляючи добову дозу на 2–3 прийоми.

Оскільки не встановлено кореляції між денною дозою, концентрацією вальпроату в сироватці та терапевтичним ефектом, оптимальну дозу Депакіну ентерік 300 визначають залежно від клінічного ефекту. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі проводять додатково до клінічного спостереження у випадках, коли не вдається досягти адекватного контролю над нападом або коли існує загроза розвитку побічних ефектів. Початок лікування Депакіном ентерік 300. Для пацієнтів, які не приймають інші протиепілептичні препарати, дози збільшують через 2–3 дні, щоб досягти оптимальної дози приблизно протягом тижня.

Оптимальної дози для пацієнтів, які вже приймають протиепілептичні засоби, що замінюються Депакіном ентерік 300, досягають поступово, приблизно протягом 2 тижнів. При цьому поступово зменшують дозу попереднього препарату, а потім його прийом припиняють.

За необхідності застосування інших протиепілептичних препаратів їх додають поступово (див. “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• ).

Для дітей середня добова доза становить 30 мг/кг на добу (краще застосовувати форму сиропу).

Для підлітків і дорослих середня добова доза становить 20–30 мг/кг на добу (краще застосовувати форму пролонгованої дії).

Для пацієнтів похилого віку: незважаючи на те, що фармакокінетика Депакіну ентерік 300 дещо змінюється, це має обмежене клінічне значення і дози призначають відповідно до клінічних критеріїв.

Побічна дія.

• Алергічні реакції, такі як

екзантематозні висипання, в окремих випадках - токсичний некроз епідермісу, синдром Стівенса-Джонсона, поліформна еритема.

Неврологічні розлади: сплутаність свідомості, дуже рідко - ступор або летаргія, що може призвести до транзиторної коми (енцефалопатія). Ці розлади можуть бути ізольованими або пов’язаними зі збільшенням частоти нападів під час терапії, їх прояви зменшуються після припинення прийому або при зменшенні дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищення дози Депакіну ентерік 300. Дуже рідко - оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією, яка зникає протягом декількох тижнів або місяців після відміни препарату.

Гастроінтестинальні розлади (нудота, блювання, біль у шлунку, діарея) часто виникають на початку лікування у деяких пацієнтів; вони звичайно самостійно минають протягом кількох днів без відміни препарату.

Часто зустрічається ізольована помірна гіперамоніємія без змін в аналізах функцій печінки, що не потребує припинення прийому препарату. При гіперамоніємії, пов’язаній з неврологічними симптомами, необхідне подальше обстеження хворого (див. “

Особливості застосування.

• ).

У поодиноких випадках, особливо при високих дозах Депакіну ентерік 300 (вальпроат натрію має переважну дію на другу стадію агрегації тромбоцитів), зниження рівня фібриногену або збільшення часу кровотечі, звичайно без пов’язаних з ними клінічних симптомів (див. “Вагітність”).

Гематологічні побічні ефекти: часто - тромбоцитопенія, рідко - анемія, макроцитоз і лейкопенія, вкрай рідко - панцитопенія.

Інші: випадання волосся, легкий тремор рук і сонливість мають транзиторний характер і (або) залежать від дози препарату.

Тератогений ризик (див. “Вагітність”).

Васкуліт.

Головний біль.

Збільшення маси тіла пацієнтів. Оскільки збільшення маси тіла є причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, рекомендується ретельне спостереження таких пацієнтів.

Аменорея та порушення регулярності менструального циклу.

Рідко - втрата слуху як оборотна, так і необоротна (однак її причини та залежність від дії препарату не встановлені).

Оборотний синдром Фанконі, пов’язаний з лікуванням Депакіном ентерік 300 (механізм розвитку поки не відомий).

В окремих випадках спостерігалися нетяжкі периферичні набряки.

Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі та летальні випадки захворювань печінки.

Умови виникнення. При комплексній протисудомній терапії групу підвищеного ризику розвитку гепатиту становлять немовлята та діти до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження. У дітей старше 3 років частота таких ускладнень значно зменшується. У переважній більшості випадків виражені реакції з боку печінки спостерігаються протягом перших 6 місяців лікування.

Можливі ознаки. Рання діагностика базується переважно на клінічному обстеженні. Насамперед треба брати до уваги такі симптоми, які можуть передувати жовтусі, особливо у пацієнтів групи ризику:

неспецифічні симптоми, що звичайно виникають раптово: астенія, анорексія, крайня втома, сонливість, які іноді супроводжуються блюванням і болями в животі, що повторюються;

рецидив епілептичних нападів.

Рекомендується повідомити пацієнта (або батьків дитини), що при появі таких клінічних симптомів необхідно негайно звернутися до лікаря за консультацією та негайно провести клінічне обстеження, включаючи дослідження функції печінки.

Виявлення. До початку та протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. До найважливіших належать тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновий індекс. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, що супроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищенням рівня білірубіну та трансаміназ, лікування Депакіном ентерік 300 необхідно припинити. Якщо саліцилати були включені до схеми лікування, то як застережний захід їх прийом також припиняють (оскільки саліцилати використовують ті ж самі шляхи метаболізму, що й Депакін ентерік 300).

Панкреатит. У поодиноких випадках спостерігалися тяжкі форми панкреатиту з летальним кінцем. Маленькі діти належать до групи особливого ризику. Цей ризик знижується із збільшенням віку. Факторами ризику можуть бути тяжкі епілептичні напади, неврологічна недостатність або протисудомна терапія. Розлади печінки при панкреатиті підвищують ризик фатального результату.

Запобіжні заходи. Необхідно перевіряти функцію печінки до початку лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи ризику.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до

вальпроату, дивальпроату або будь-якого компоненту Депакіну ентерік 300 в анамнезі. Гострий і хронічний гепатит. Випадки тяжкого гепатиту у пацієнта або в його родині, особливо спричинені лікарськими препаратами. Порфірія печінки. Комбінація з мефлохіном і звіробоєм. Не рекомендується комбінація з ламотриджином. Дітям до 6 років призначають іншу лікарську форму препарату через ризик його потрапляння в дихальні шляхи при ковтанні.

Передозування.

• При гострому масивному

передозуванні звичайно виникає кома з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом і пригніченням дихання; внутрішньочерепна гіпертензія, пов’язана з набряком мозку.

При дуже високих концентраціях препарату в крові можуть виникати напади. Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати промивання шлунка, що є ефективним протягом 10–12 годин після прийому препарату, постійне спостереження стану серцево-судинної та дихальної систем і постійну підтримку ефективного діурезу. У дуже тяжких випадках проводять діаліз.

У разі масивного передозування можливий летальний кінець, однак звичайно прогноз передозування – сприятливий.

Особливості застосування.

Спеціальні попередження. При лікуванні Депакіном ентерік 300, як і іншими протиепілептичними препаратами, особливо на початку лікування, може спостерігатися невелике ізольоване та тимчасове підвищення рівня ферментів печінки за відсутності клінічних симптомів. У цьому випадку рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження (включаючи, зокрема, визначення протромбінового індексу), щоб за необхідності переглянути дози, та повторити аналізи відповідно до зміни параметрів.

Діюча речовина Депакіну ентерік в організмі людини перетворюється у вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Дітям до 3 років, рекомендується застосування Депакіну ентерік 300 у вигляді монотерапії після встановлення ефективності його терапевтичної дії, оскільки ці пацієнти становлять групу ризику розвитку захворювань печінки або панкреатиту.

Необхідно уникати одночасного застосування Депакіну ентерік 300 із саліцилатами для лікування дітей до 3 років через ризик розвитку захворювань печінки.

До початку терапії або хірургічної операції, у випадку спонтанних гематом або кровотеч рекомендується зробити аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести).

Стосовно пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність зменшення дози. Оскільки контроль концентрації препарату в плазмі може призвести до помилкового висновку, дозу необхідно коригувати залежно від клінічної відповіді (див. “Фармакокінетика”).

Хоч у процесі лікування Депакіном ентерік 300 дуже рідко виникають порушення функцій імунної системи, слід зважити можливі переваги застосування препарату хворими на системний червоний вовчак і потенційний ризик.

При гострому больовому абдомінальному синдромі необхідна негайна медична експертиза. У випадку панкреатиту Депакін ентерік 300 необхідно відмінити.

При підозрі на дефіцит ферментів карбамідного циклу необхідно провести метаболічні дослідження до початку лікування Депакіном ентерік 300 через небезпеку виникнення гиперамоніємії.

Пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла на початку лікування, уникнути якого можна за умови дотримання дієти.

Вагітність.

Ризик, пов’язаний з епілепсією та із застосуванням протиепілептичних препаратів. При застосуванні будь-яких протиепілептичних препаратів жінками, хворими на епілепсію, загальна частота уроджених вад у дітей, народжених ними, у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько 3%). Хоча збільшення кількості дітей з уродженими вадами спостерігаються при застосуванні комбінованої терапії, дотепер не встановлена відповідна роль власне захворювання та препаратів, які приймала мати.

Найчастіше спостерігаються такі вади розвитку, як щілина губи, недостатній розвиток серцево-судинної системи.

Раптове переривання протиепілептичного лікування може спричинити погіршання захворювання матері та призвести до згубних наслідків для плода.

Ризик, пов’язаний із застосуванням Депакіну ентерік 300. В експериментальних дослідженнях на мишах, щурах і кроликах показана тератогенна дія препарату. Загальний ризик виникнення вад розвитку при прийомі Депакіну ентерік 300 в першому триместрі вагітності не вище, ніж при прийомі інших протиепілептичних препаратів. Описані випадки лицьової дисморфії. У поодиноких випадках спостерігалися множинні вади розвитку, особливо кінцівок. Частота подібних ефектів дотепер точно не встановлена. Поряд з цим Депакін ентерік 300 переважно спричиняє порушення розвитку невральної трубки, такі як мієломенінгоцеле, щілина хребта. Частота подібних ускладнень становить 1–2%.

Якщо жінка, яка приймає Депакін ентерік 300, планує вагітність, необхідно переглянути показання для протиепілептичного лікування.

У період вагітності не слід переривати ефективне протиепілептичне лікування Депакіном ентерік 300, рекомендується монотерапія мінімальною ефективною дозою, яку розподіляють на декілька прийомів на добу. Обґрунтованість профілактики порушення розвитку невральної трубки за допомогою фолієвої кислоти дотепер не підтверджена. Тому, незалежно від того, приймає хвора фоліати чи ні, необхідно спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки з метою виявлення порушень зрощення невральної трубки або інших аномалій розвитку плода протягом перших місяців вагітності.

Ризик для новонароджених. У новонароджених, матері яких під час вагітності приймали Депакін ентерік 300, можливо виникнення геморагічного синдрому, очевидно пов’язаного з гіпофібриногенемією, що, можливо, спричинена зниженням коагуляційних факторів. Спостерігалася афібриногенемія, яка може бути фатальною. Однак цей синдром необхідно відрізняти від зниження вітамін-К-залежних факторів, що виникає при застосуванні фенобарбіталу та інших індукторів ферментів.

Тому у новонароджених необхідно провести аналіз кількості тромбоцитів, рівня фібриногену в сироватці, коагуляційні тести на визначення факторів коагуляції.

Пологова травма може збільшити ризик розвитку кровотечі.

Лактація. Екскреція вальпроату в молоко низька. Дотепер відомий тільки один випадок тромбоцитопенії у тримісячної дитини, який виявився після припинення годування груддю.

Немає даних про будь-які виражені несприятливі клінічні симптоми у дітей, які знаходилися на грудному вигодовуванні під час застосування матір’ю Депакіну ентерік 300. Тому можна розглянути можливість годування груддю під час прийому препарату у вигляді монотерапії, беручи до уваги можливість прояву його побічних ефектів - особливо гематологічних і порушень функції печінки.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта необхідно повідомити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комбінованої антиконвульсивної терапії або комбінації Депакін ентерік 300 з бензодіазепінами (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Одночасне застосування Депакіну ентерік 300 з препаратами, які можуть спричинювати судоми або знижувати судомний поріг залежно від можливого ризику, не рекомендується або протипоказано. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (трициклічні, інгібітори селективного поглинання серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, бупріон і трамадол.

Протипоказані комбінації.

Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну.

Препарати звіробою – ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі та зменшення ефективності препарату.

Комбінації, що не рекомендуються.

Ламотриджин – підвищений ризик тяжких шкірних реакцій (синдром токсичного некролізу епідермісу). Підвищення концентрації ламотриджину в плазмі через уповільнення його метаболізму в печінці під дією вальпроату. Якщо така комбінація потрібна, необхідно ретельне спостереження пацієнта.

Комбінації, що вимагають особливих застережень при застосуванні.

Карбамазепін – збільшується концентрація активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі знижується через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідно клінічне спостереження пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі, перегляд дозування препаратів.

Карбапенеми, монобактами (меропенем, паніпенем, азтреонам, іміпінем) – загроза появи судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці. Рекомендується клінічне спостереження пацієнта, визначення концентрації препаратів у плазмі і, можливо, перегляд дозування Депакіну ентерік 300 під час лікування антибактеріальним препаратом і після його відміни.

Фелбамат – збільшення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці та ризик передозування. Необхідний клінічний і лабораторний контроль, можливо перегляд дозування Депакіну ентерік протягом лікування фелбаматом і після його відміни.

Фенобарбітал, примідон – збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з появою ознак їх передозування, особливо у дітей; зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Необхідно клінічне спостереження пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; визначення рівня препаратів у крові.

Фенітоїн – зміна концентрації фенітоїну в плазмі; загроза зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контроль стану пацієнта, визначення рівня препаратів у плазмі і, можливо, зміна їх доз.

Топірамат – загроза виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом. Необхідний суворий клінічний контроль стану пацієнта для виявлення появи амоніємії протягом першого місяця лікування та з появою симптомів, які вказують на її виникнення.

Комбінації, які слід брати до уваги.

Німодипін (перорально та парентерально) – посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі (послаблення метаболізму вальпроєвої кислоти).

Інші види взаємодії.

Депакін ентерік 300 звичайно не індукує дію ферментів, як наслідок цього - він не зменшує ефективність естропрогестагенних препаратів для жінок, які застосовують гормональні контрацептиви.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати у сухому, недоступному

для дітей місці, у своїй захисній упаковці, при кімнатній температурі (до 25°С). Термін придатності – 3 роки.