Інструкція для медичного застосування препарату ДЕПАКІН

міжнародна назва: valproic acid;

основні фізико-хімічні властивості: прозора сиропоподібна рідина блідо-жовтого кольору із запахом вишні;

склад:

• 100 мл сиропу містять 5,764 г вальпроату

натрію;

допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, сахароза, сорбіту розчин 70%, гліцерин, вишня - штучна смакова добавка, кислота хлористоводнева концентрована або натрію гідроксид, вода очищена.

Форма випуску.

• Сироп.

Фармакотерапевтична група.

• Протиепілептичні препарати. Код АТС N03A

G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно на центральну нервову систему. Вальпроат має антиконвульсивні властивості стосовно епілепсії у людей.

В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено два механізми антиконвульсивної дії вальпроату:

перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату в плазмі та мозку;

другий – очевидно, непрямий – ймовірно пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються в мозку, або з модифікаціями трансмітерів, або з прямою дією на мембрану. Найбільш імовірна гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти. Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Фармакокінетика. Біодоступність вальпроату в крові при пероральному застосуванні близько 100%. Обсяг розподілу переважно обмежений кров’ю та швидко замінює позаклітинну рідину. Концентрація вальпроату в цереброспінальній рідині близька до вільної концентрації в плазмі.

Вальпроат проникає крізь плаценту. Депакін, прийнятий жінками, які годують груддю, екскретується в грудне молоко в дуже низьких концентраціях (1-10% від загальної концентрації в сироватці).

Стійка концентрація в плазмі досягається швидко (3-4 дні). Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке, залежить від дози та насиченості.

Молекула вальпроату піддається діалізу, але виводиться тільки у вільній формі (приблизно 10 %).

На відміну від інших протиепілептичних препаратів вальпроат не підвищує ні власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естропрогестагени. Це пов’язано з відсутністю індукторного ефекту на ферменти, включаючи цитохром Р450.

Час напіввиведення – приблизно 8-20 годин. У дітей він звичайно більш короткий.

Вальпроат натрію переважно виводиться із сечею після метаболізму глюкурокон’югацією та бета-окислюванням.

Показання для застосування.

Як засіб монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами для лікування дорослих і дітей

при генералізованих нападах: клонічних, тонічних, тоніко-клонічних, абсансах, міоклонічних, атонічних, синдромі Леннокса-Гасто;

при фокальних нападах – простих або вторинно генералізованих.

За необхідності профілактики судом при пропасниці у дітей або за наявності факторів ризику рецидиву нападів.

Спосіб застосування та дози.

Сироп необхідно застосовувати за допомогою мірної ложки, вкладеній в упаковку.

Рекомендована добова доза така:

діти – 30 мг/кг маси тіла;

підлітки та дорослі - 20-30 мг/кг маси тіла.

Хворим до 1 року рекомендується призначати добову дозу в два прийоми.

Хворим старше 1 року рекомендується призначати добову дозу в 3 прийоми.

Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, заміну їх Депакіном слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому доза попереднього препарату зменшується залежно від стану хворого.

Для пацієнтів, які не приймали інші протиепілептичні засоби, дозу Депакіну слід збільшувати кожні 2–3 дні, для того щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.

За необхідності комбінації Депакіну з іншими протиепілептичніми засобами їх додають поступово.

Побічна дія.

Алергічні реакції: екзантематозний висип, у поодиноких випадках - токсичний некроз епідермісу, синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема.

Неврологічні розлади: сплутаність свідомості, дуже рідко - ступор або летаргія, що може призвести до транзиторної коми. Ці розлади можуть бути ізольованими або пов’язаними зі збільшенням частоти нападів під час терапії, їх прояви зменшується після припинення прийому препарату або при зменшенні його дози. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищення дози Депакіну. Дуже рідко – оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією. Рідко - оборотний паркінсонізм.

Гастроінтестинальні розлади (нудота, блювання, біль у шлунку, діарея) часто виникають на початку лікування у деяких пацієнтів, вони звичайно самостійно минають протягом декількох днів без відміни препарату.

Часто спостерігається ізольована помірна гіперамоніємія (особливо при комбінованій терапії) без змін показників функції печінки, вона не потребує відміни препарату.

При гіперамоніємії з неврологічними симптомами, які можуть призвести до коми, необхідно подальше обстеження хворого.

Гематологічні побічні ефекти: часто – безсимптомна дозозалежна тромбоцитопенія. При безсимптомній тромбоцитопенії зниження дози Депакіну звичайно дає можливість досягти регресії тромбоцитопенії, якщо це дозволяє кількість тромбоцитів і контроль епілепсії.

В окремих випадках, особливо при високих дозах Депакіну (вальпроат натрію пригнічує другу стадію агрегації тромбоцитів) - зниження рівня фібриногену або збільшення часу кровотечі, звичайно без пов’язаних з ними клінічних симптомів. Рідко - анемія, макроцитоз і лейкопенія. У поодиноких випадках - панцитопенія.

Випадання волосся, легкий тремор рук і сонливість мають транзиторний характер і/або залежать від дози препарату.

Васкуліт.

Головний біль.

Рідко - втрата слуху, як оборотна так і необоротна.

Вкрай рідко – нетяжкі периферичні набряки.

Збільшення маси тіла пацієнтів. Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, рекомендується ретельний контроль стану таких хворих.

Аменорея та порушення регулярності менструального циклу.

Порушення функції печінки. Існують вкрай рідкі повідомлення про тяжкі та летальні випадки захворювань печінки.

Умови виникнення. При комплексній протисудомній терапії групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти до 3 років, хворі на тяжку епілепсію, особливо пов’язану з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження. У дітей старше 3 років частота таких ускладнень значно зменшується. У переважній більшості випадків виражені реакції з боку печінки спостерігаються протягом перших 6 місяців лікування (звичайно 2-12 тижнів) в основному при комбінованій терапії.

Можливі ознаки. Рання діагностика базується переважно на клінічному обстеженні хворого. Рекомендується брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати жовтусі, особливо у пацієнтів групи ризику:

неспецифічні симптоми, що звичайно виникають раптово: астенія, анорексія, втома, сонливість, що іноді супроводжуються повторюваним блюванням і болем у животі;

рецидив епілептичних нападів незважаючи на правильно проведене лікування.

Рекомендується повідомити пацієнта (або батьків дитини), що при появі таких симптомів необхідно терміново звернутися до лікаря за консультацією та негайно провести клінічне обстеження, включаючи дослідження функції печінки.

Виявлення. До початку та протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки, особливо білково-синтетичну функцію печінки та протромбіновий індекс. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, що особливо супроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищенням рівню білірубіну та трансаміназ, лікування Депакіном необхідно припинити. Якщо саліцилати були включені до схеми лікування, то їх прийом також припиняють (оскільки саліцилати використовують ті ж шляхи метаболізму, що і Депакін).

Панкреатит. У край рідко спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, іноді з летальним кінцем. Маленькі діти піддаються особливому ризику. Факторами ризику можуть бути тяжкі епілептичні напади, ушкодження головного мозку або комбінована протиепілептична терапія. Порушення функції печінки при панкреатиті підвищує ризик фатального результату.

Запобіжні заходи. Необхідно перевіряти функцію печінки до початку лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи ризику.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого компоненту препарату.

Гострий гепатит і хронічний гепатит. Тяжкий гепатит в анамнезі пацієнта або його родичів, особливо спричинений лікарськими препаратами.

Порфірія печінки.

Комбінація з мефлохіном і звіробоєм.

Непереносимість фруктози, синдром недостатності всмоктування глюкози та галактози, дефіцит сахарозо-ізомальтази – через наявність у складі препарату сахарози та сорбітолу.

Передозування.

При гострому масивному передозуванні звичайно спостерігається кома з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом і пригніченням дихання. Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної з набряком мозку.

Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати промивання шлунка, постійне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної систем і підтримку ефективного діурезу. У дуже тяжких випадках проводять діаліз.

У випадку масивного передозування можливий летальний кінец, однак звичайно прогноз передозування сприятливий.

Особливості застосування.

Попередження. Застосування препарату може рідко супроводжуватися поновленням або розвитком нових типів нападів у хворого, що пов’язано з фармакокінетичними взаємодіями, токсичністю (гепато- або енцефалопатії) та передозуванням. Оскільки вальпроат натрію в організмі людини перетворюється у вальпроєву кислоту, не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

При лікуванні Депакіном, особливо на початку лікування, може спостерігатися невелике ізольоване і тимчасове підвищення рівня ферментів печінки, без клінічних симптомів. У цьому випадку рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження хворого (особливо – визначення протромбінового індексу), переглянути дозування препарату (за необхідності) і повторити аналізи відповідно до зміни параметрів.

Для дітей до 3 років рекомендується застосування Депакіну, після встановлення його ефективності, у вигляді монотерапії через ризик розвитку захворювань печінки або панкреатиту.

Слід уникати одночасного призначення Депакіну із саліцилатами дітям до 3 років через ризик розвитку захворювань печінки.

Перед початком лікування і перед хірургічною операцією, у випадку спонтанних гематом або кровотеч, рекомендується зробити аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести).

Пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується знижувати дозу препарату відповідно до збільшення концентрації незв’язаної вальпроєвої кислоти в сироватці.

При гострому больовому абдомінальному синдромі і таких шлунково-кишкових симптомах, як нудота, блювання і/або анорексія, необхідно виключити панкреатит, а у випадку підвищення рівня ферментів підшлункової залози – відмінити Депакін.

Через ризик виникнення гіперамоніємії не рекомендується застосування Депакіну хворими з дефіцитом ферментів карбамідного циклу.

У дітей з непоясненими гепатодигестивними симптомами (анорексія, блювання, цитоліз), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку або загибелі немовляти або дитини в родині до початку лікування Депакіном необхідно провести дослідження метаболізму, особливо рівня амонію натще та після їди.

Хоча в процесі лікування Депакіном порушення функції імунної системи виникають виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

Хворих слід попередити про можливе збільшення маси тіла на початку лікування і про необхідність вжити заходів, в основному дієтичних, для зведення цього явища до мінімуму.

Вагітність.

Ризик, пов’язаний з епілепсією та протиепілептичними препаратами. При застосуванні будь-яких протиепілептичних препаратів у жінок, хворих на епілепсію, загальна частота уроджених пороків у дітей, народжених ними, у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько 3%). Хоча збільшення кількості дітей з уродженими пороками спостерігається при застосуванні комбінованої терапії, дотепер невстановлена відповідна роль власне захворювання і прийнятих матір’ю препаратів.

Найчастіше зустрічаються такі пороки розвитку, як щілина губи та пороки розвитку серцево-судинної системи.

Раптове переривання протиепілептичного лікування може спричинити погіршання перебігу захворювання матері та призвести до згубних наслідків для плоду.

Ризик виникнення пороків розвитку, пов’язаний із застосуванням Депакіну. В експериментальних дослідженнях на мишах, щурах і кроликах показана тератогенна дія препарату.

У людини застосування Депакіну під час вагітності переважно спричинює порушення розвитку невральної трубки плода: мієломенінгоцеле, щілину хребта та інші, які можуть бути діагностовані при пренатальному обстеженні пацієнтки. Частота подібних ускладнень становить 1–2%.

В окремих випадках спостерігалися лицьова дисморфія та пороки розвитку кінцівок (особливо укорочення кінцівок). Частота подібних ускладнень дотепер точно не встановлена.

Не рекомендується застосування Депакіну під час зачаття. Якщо жінка планує вагітність, необхідно переглянути протиепілептичне лікування.

Під час вагітності не слід переривати лікування Депакіном, якщо воно є ефективним. Рекомендується монотерапія, мінімально ефективну дозу слід розподілити на декілька прийомів.

Обґрунтованість профілактики порушення розвитку невральної трубки за допомогою фолієвої кислоти дотепер не підтверджена. Тому, незалежно від того, приймає хвора фоліати чи ні, необхідно спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки з метою виявлення порушень зарощення невральної трубки або інших аномалій розвитку плода протягом перших місяців вагітності.

Ризик для немовляти. У немовлят, матері яких під час вагітності приймали Депакін, можливо виникнення геморагічного синдрому. Цей синдром, очевидно, не пов’язаний з дефіцитом вітаміну К.

Перед пологами необхідно визначити у вагітної кількість тромбоцитів, рівень фібриногену та ЧАТЧ (частковий активований тромбопластичний час). Однак нормальні показники у вагітної не виключають аномалію гемостазу у немовляти. Тому немовляті також проводять визначення кількості тромбоцитів, рівня фібриногену та коагуляційні тести.

Пологова травма може збільшити ризик розвитку кровотечі.

Лактація. Екскреція вальпроату в молоко низька. Дотепер відомий тільки один випадок тромбоцитопенії у тримісячної дитини, який виявився після припинення годування груддю.

Немає даних про будь-які виражені несприятливі клінічні симптоми у дітей, які знаходилися на грудному вигодовуванні під час застосування матір’ю Депакіну. Тому можна розглянути можливість годування груддю під час прийому препарату у вигляді монотерапії, беручи до уваги можливість прояву його побічних ефектів - особливо гематологічних і порушень функції печінки.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта слід попередити про можливість виникнення сонливості, особливо у випадку комбінованої антиконвульсивної терапії або комбінації Депакіну з бензодіазепінами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Протипоказані комбінації.

Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну.

Звіробій – ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі та зменшення ефективності препарату.

Комбінації, що не рекомендуються.

Ламотриджин – підвищений ризик тяжких шкірних реакцій (синдром токсичного некролізу епідермісу). Підвищення концентрації ламотриджину в плазмі через уповільнення його метаболізму в печінці під дією вальпроату. Якщо така комбінація потрібна, необхідно ретельне спостереження за пацієнтом.

Комбінації, що потребують особливих застережень при застосуванні.

Карбамазепін – збільшується концентрація активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі знижується через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідно клінічне спостереження за пацієнтом, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі, перегляд дозування препаратів.

Карбапенеми, монобактами (меропенем, паніпенем, азтреонам, іміпінем) – ризик появи судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці. Рекомендується клінічне спостереження за пацієнтом, визначення концентрації препаратів у плазмі і, можливо, перегляд дозування Депакіну під час лікування антибактеріальним препаратом і після його відміни.

Фелбамат – збільшення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці, ризик передозування препарату.

Фенобарбітал, примідон – збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з появою ознак їх передозування, особливо у дітей; зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Необхідно клінічне спостереження за пацієнтом протягом 15 перших днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; визначення рівня препаратів у крові.

Фенітоїн – зміна концентрації фенітоїну в плазмі; загроза зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контроль стану пацієнта, визначення рівня препаратів у плазмі і, можливо, зміна їх доз.

Топірамат – ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом. Необхідний суворий клінічний контроль стану пацієнта для виявлення появи амоніємії протягом першого місяця лікування та з появою симптомів, які вказують на її виникнення.

Комбінації, які слід брати до уваги.

Німодипін (перорально та парентерально) – посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі (послаблення метаболізму вальпроєвої кислоти).

Інші форми взаємодій.

Пероральні контрацептиви – Депакін не має ферментредукуючого ефекту, тому не знижує ефективності гестопрогестагенів у жінок, які приймають гормональні засоби контрацепції.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати в недоступному для дітей місці

при кімнатній температурі (від 15 до 25°С), захищати від прямого сонячного світла. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності – 3 роки; 1 місяць - після розкриття флакона.