Інструкція для медичного застосування препарату ГРАНОЦИТ® 34

 міжнародна назва: ленограстім;

основні фізико-хімічні властивості:

• ліофілізований порошок або маса білого

кольору;

склад:

• 1 флакон містить 33,6 млн міжнародних одиниць (МО) або

263 мкг ленограстіму;

допоміжні речовини: манітол, L-аргінін, L-фенілаланін, L-метіонін,

полісорбат 20, кислота хлористоводнева.

Розчинник препарату: вода для ін'єкцій - до 1 мл.

 

Форма випуску.

• Порошок ліофілізований для приготування розчину для

ін'єкцій.

 

Фармакотерапевтична група.

• Колонієстимулюючі фактори. Код АТС L03A A10.

 

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Ленограстім належить

до групи цитокінів – біологічно активних протеїнів, які регулюють ріст і диференціацію клітин. Ленограстім – рекомбінантний глікопротеїд (rHuG - CSF), еквівалент людського гранулоцитарного колонієстимулюючого чинника, отриманого з культури клітин CHU-2 людини. Ленограстім є високоочищеним рекомбінантним протеїном, що складається із 174 амінокислот і гліколізований в ділянці TR 133. Він належить до групи цитокінів, які чинять стимулюючий вплив на клітини-попередники лейкопоезу. Ленограстім викликає значне збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові. Збільшення рівня нейтрофілів є дозозалежним у діапазоні доз ленограстіму від 1мкг/кг/добу до 10 мкг/кг/добу. Повторне введення препарату в рекомендованих дозах посилює цей ефект. Нейтрофіли, які утворюються під впливом ленограстіму, мають нормальні фагоцитуючі властивості і хемотаксис.

Використання препарату як самостійного засобу, так і після хіміотерапії призводить до мобілізації в периферичну кров аутологічних стовбурових клітин-попередників (АСКП), які можуть бути зібрані і введені пацієнту після хіміотерапії як замінюючий або доповнюючий пересадку кісткового мозку засіб.

 

Реінфузовані АСКП, одержані після мобілізації ленограстімом, відновлюють гемопоез і скорочують період приживлення трансплантанта порівняно з таким при аутологічній трансплантації кісткового мозку. Застосування препарату для лікування пацієнтів, яким проводиться трансплантація кісткового мозку або цитотоксична хіміотерапія, призводить до значного зменшення тривалості нейтропенії і пов'язаних з нею ускладнень.

Фармакокінетика. Фармакокінетика ленограстіму – дозо - та часозалежна. При повторному введенні (внутрішньовенно або підшкірно) максимальна концентрація (у момент закінчення внутрішньовенної інфузії або після підшкірного введення) у плазмі прямо пропорційна введеній дозі. У рекомендованих дозах біодоступність препарату становить 30%. Об'єм розподілу дорівнює приблизно 1 л/кг маси тіла. Період напіввиведення становить 3-4 години, а при досягненні рівноважної концентрації в плазмі при повторних внутрішньовенних введеннях він скорочується до 1-1,5 години. Із сечею виводиться лише незначна кількість препарату в незміненому вигляді (менше 1%); вважається, що в організмі ленограстім розкладається до пептидів.

 

Показання для застосування.

• Граноцит(R) 34 використовують:

– для зменшення нейтропенії і пов'язаних з нею ускладнень у хворих з немієлоїдними новоутвореннями, при трансплантації кісткового мозку;

– для зменшення тривалості нейтропенії і пов'язаних з нею ускладнень у хворих з немієлоїдними новоутвореннями, які лікуються за допомогою різноманітних цитотоксичних схем хіміотерапії, що спричинюють значне збільшення частоти фебрильної нейтропенії;

– для мобілізації в периферичну кров аутологічних стовбурових клітин-попередників (АСКП).

 

Спосіб застосування та дози.

• З метою зменшення вираженої нейтропенії і

пов'язаних з нею ускладнень у хворих (з немієлоїдними новоутвореннями), які лікуються за допомогою різноманітних цитотоксичних схем хіміотерапії, рекомендована доза Граноциту(R) 34 становить 150 мкг (19,2 млн. МО) /м2 поверхні тіла на добу, що еквівалентно 5 мкг (0,64 млн. МО)/кг/добу.

Граноцит(R) 34 застосовується для хворих із поверхнею тіла площею до 1,8 м2.

Добова рекомендована доза Граноциту(R) 34 для застосування в якості монотерапії з метою мобілізації АСКП становить 10 мкг (1,28 млн МО) на кг маси тіла.

Дорослі

Після трансплантації кісткового мозку Граноцит® 34 застосовують наступного дня після процедури. Вводять його в дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м2/добу протягом 30 хвилин шляхом внутрішньовенної інфузії з фізіологічним розчином або у вигляді підшкірної ін’єкції, щоденно, аж до досягнення стабільного показника нормальної кількості нейтрофілів у периферичній крові. Тривалість безперервного застосування препарату (у режимі 1 раз на добу, щоденно) не повинна перевищувати 28 днів.

Приблизно на 14 день після трансплантації кісткового мозку у 50% хворих відновлюється нормальний рівень нейтрофілів, або їхня кількість дозволяє припинити подальше застосування препарату.

 

Після застосування стандартних протоколів цитотоксичної хіміотерапії Граноцит®34 повинен призначатися щоденно, починаючи з наступного після завершення хіміотерапії дня, у дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м2/добу, підшкірно. Щоденне застосування пепарату Граноцит®34 слід продовжувати аж до досягнення стабільного показника нормальної кількості нейтрофілів у периферичній крові.

У разі необхідності лікування можна продовжити до 28 днів.

Тимчасове збільшення кількості нейтрофілів можливе в перші 1-2 дні лікування. Проте, припиняти терапію не слід, тому що при її продовженні максимальне падіння кількості нейтрофілів і подальше відновлення їхньої чисельності настануть раніше.

 

При мобілізації АСКП після хіміотерапії Граноцит®34 повинен призначатися щоденно, починаючи з наступного після завершення хіміотерапії дня, у дозі 150 мкг (19,2 млн МО)/м2/добу, підшкірно. Щоденне застосування Граноцита®34 слід продовжувати аж до досягнення стабільного показника нормальної кількості нейтрофілів у периферичній крові, що дозволяє припинити лікування.

 

Лейкаферез слід проводити, коли після максимального падіння кількість нейтрофілів знову зросте, або після визначення кількості СD34+ клітин за допомогою валідованого методу. Для пацієнтів, у яких не проводилась тривала хіміотерапія, часто достатньо одного сеансу лейкаферезу для досягнення прийнятного мінімуму, а саме: andgt; 2,0х106 cd34+- кл/ кг.

 

З метою мобілізації АСКП за допомогою Граноциту® 34, препарат слід вводити щоденно, в рекомендованій дозі 10 мкг ( 1.28 млн МО) /кг/добу шляхом підшкірної ін'єкції 1 раз на добу, протягом 4 - 6 днів. Лейкаферез слід проводити між 5-м і 7-м днем від початку введення Граноциту(R) 34.

Для пацієнтів, у яких не проводилась тривала хіміотерапія, часто достатньо одного сеансу лейкаферезу для досягнення прийнятного мінімуму, а саме: andgt; 2,0х106 cd34+- кл/ кг.

Для здорових донорів застосовують дозу 10 мкг/ кг/добу шляхом підшкірної ін'єкції 1 раз на добу, протягом 5-6 днів, що дозволяє досягти мобілізації andgt; 3,0х106 cd34+- кл/ кг у 83% донорів при однократному лейкаферезі і у 97% донорів – при двократному лейкаферезі.

Лікування Граноцитом(R) 34 слід проводити лише в умовах гематологічного центру і/або за участю досвідченого онколога/гематолога.

Літні хворі.

До клінічних досліджень із застосуванням препарату Граноцит(R) 34 було залучено невелику кількість хворих похилого віку (до 70 років), проте спеціальні дослідження не проводилися. Тому спеціальних рекомендацій із дозування в цій віковій групі немає.

Діти.

У дітей, яким проводилась трансплантація кісткового мозку, безпека і ефективність застосування Граноциту(R) 34 доведені для пацієнтів старше 2 років.

 

Особливі вказівки щодо застосування, поводження та знищення

Флакони Граноцита(R) 34 призначені для одноразового використання.

Приготування розчину для підшкірної ін’єкції:

В асептичних умовах додати до Граноциту(R) 34 вміст ампули з розчинником (вода для ін’єкцій).

Злегка струшувати доти, поки порошок повністю не розчиниться (приблизно 5 секунд). Сильно не струшувати.

Набрати в шприц необхідну кількість розчину.

Негайно ввести шляхом підшкірної ін’єкції.

 

Приготування розчину для інфузії:

В асептичних умовах додати до Граноциту(R) 34 вміст ампули з розчинником (вода для ін’єкцій).

Злегка струшувати доти, поки порошок повністю не розчиниться (приблизно 5 секунд). Сильно не струшувати.

Набрати в шприц необхідну кількість розчину.

Розвести цей розчин у 0,9% розчині хлориду натрію або 5% розчині глюкози.

Негайно розпочати внутрішньовенне введення.

Розведення Граноцита(R) 34 (33, 6 млн МО/флакон) до концентрації andlt; 0,32 млн МО/мл (2,5 мкг/мл) не рекомендується.

Вміст одного флакона Граноцита(R) 34 (33,6 млн МЕ/флакон) слід розводити не більше, ніж у 100 мл.

 

Після розведення Граноцит(R) 34 сумісний зі стандартними крапельницями для інфузій:

у 0,9% розчині натрію хлориду (полівінілхлоридний мішок або скляний флакон);

у 5% розчині глюкози (скляний флакон).

 

Побічна дія.

• · При трансплантації кісткового мозку: зниження

середнього рівня тромбоцитів, інфекція/запальний процес порожнини рота, підвищення температури тіла, діарея, висипання, біль у ділянці живота, блювання, алопеція, сепсис та інфекція.

· При нейтропенії, спричиненій проведенням хіміотерапії: алопеція, нудота, блювання, підвищення температури тіла, головний біль. Зазначені симптоми були подібними до тих, що спостерігались у пацієнтів з онкопатологією, які приймали хіміотерапію.

У пацієнтів, які приймали Граноцит® 34, було відмічено незначне збільшення таких симптомів, як біль у кістках і локальні реакції у ділянці ін’єкції.

· При мобілізації АСКП: головний біль, біль у кістках, біль у спині, астенія, біль у животі, больовий синдром різної локалізації. Ризик виникнення больового синдрому підвищувався у пацієнтів з високими рівнями лейкоцитів, особливо коли він становив and#8805; 50 х 109/л. Лейкоцитоз and#8805; 50 х 109/л спостерігався у 24% донорів, а пов’язана з проведенням аферезу тромбоцитопенія (тромбоцитів andlt; 100 х 109/л) – у 42%.

Спостерігалось транзиторне підвищення АсАТ і/або АлАТ, лужної фосфатази.

· Інші небажані ефекти.

Порушення з боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи поодинокі випадки анафілактичного шоку.

Порушення з боку легень: зрідка відмічались пневмонія, набряк легень, легеневі інфільтрати та фіброз; в деяких випадках – з розвитком дихальної недостатності та респіраторного дистрес-синдрому дорослих, який може бути фатальним.

Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: дуже рідко – шкірний васкуліт.

Були відмічені поодинокі випадки синдрому Sweet (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз), вузлової еритеми та гангренозної піодермії. Ці випадки були переважно описані в пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями – станами, які, як відомо, пов’язані з нейтрофільним дерматозом, але також у випадках нейтропенії, не пов’язаної зі злоякісними новоутвореннями.

Були також відмічені виняткові випадки синдрому Лайєлла.

Лабораторні показники: випадки транзиторного підвищення рівня ЛДГ відмічались дуже часто. Звичайно під час лікування ленограстімом спостерігались випадки підвищення АсАТ, АлАТ і/або лужної фосфатази. У більшості випадків функціональні порушення з боку печінки проходили після відміни ленограстіму.

Селезінка: відмічено декілька випадків спленомегалії та поодинокі випадки розриву селезінки як у здорових донорів, так і у пацієнтів, які отримували ленограстім.

 

Протипоказання.

• Граноцит(R) 34 не слід використовувати:

- для лікування пацієнтів з підвищеною чутливістю до ленограстіму або до будь-якого іншого компонента препарату;

- при мієлоїдних новоутвореннях, окрім гострої мієлоїдної лейкемії de novo; хворим молодше 55 років з гострою мієлоїдною лейкемією de novo і/або з гострою мієлоїдною лейкемією de novo і нормальною цитогенетикою, тобто t (8;21), t (15;17) і inv (16);

- одночасно з проведенням цитотоксичної хіміотерапії (перше введення Граноциту(R) 34 дозволяється не раніше, ніж через 24 години після останнього введення протипухлинного засобу).

- Граноцит(R) 34 не слід використовувати з метою інтенсифікації хіміотерапії, тобто не дозволяється збільшення доз протипухлинних засобів і скорочення періодів між їх введеннями відносно встановлених (рекомендованих) режимів.

 

Передозування.

• Ефект, що спричиняється передозуванням Граноциту(R)

34, не з’ясований.

Як правило, припинення лікування Граноцитом(R) 34 супроводжується 50% зниженням кількості циркулюючих нейтрофілів у перші 1-2 дні з подальшим (через 1-7 днів) відновленням до нормального рівня. Кількість лейкоцитів близько 50х109/л, спостерігали на 5 день лікування у 1 з 3 хворих, що одержували високі дози Граноцита(R) 34, наприклад, 40 мкг/кг/доб (5,12 млн МЕ/кг/доба).

При введенні препарату пацієнтам у дозі до 40 мкг/кг/добу, окрім болю у м'язах і кістках, ніяких побічних токсичних ефектів не виникало. Терапія – симптоматична.

 

Особливості застосування.

Завжди слід пам'ятати: застосування Граноциту(R) 34 дозволяє зменшити явища лише мієлотоксичності, тоді як інші прояви токсичності, що можуть спостерігатися внаслідок застосування хіміотерапії (анемія, тромбоцитопенія, кардіотоксичність та ін.), лишаються незмінними.

Ріст злоякісних клітин.

Ленограстім стимулює ріст мієлоїдних клітин in vitro, подібний ефект можна спостерігати in vitro і у випадку деяких немієлоїдних клітин.

 

Безпека та ефективність Граноциту®34 у хворих з мієолодиспластичним синдромом, вторинною гострою мієлоїдною лейкемією або із хронічною мієлоїдною лейкемією не встановлена. При цих захворюваннях слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Граноцит®34. Особливу увагу слід приділяти вмінню розрізняти бластну трансформацію на тлі хронічної мієлоїдної лейкемії від гострої мієлоїдної лейкемії.

 

У клінічних дослідженнях не було встановлено, чи має Граноцит® 34 вплив на прогресування синдрому мієлодисплазії в гостру мієлоїдну лейкемію.

 

Слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні Граноциту® 34 у випадку прелейкемічного синдрому.

 

З огляду на те, що деякі неспецифічні пухлини можуть експресувати G-CSF-рецептор, рекомендується проводити моніторинг хворих з метою виявлення можливого росту пухлини під час лікування гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором.

 

Гіперлейкоцитоз.

У ході клінічних досліджень у жодного з 174 хворих, що одержували 5 мкг/кг/добу (0,64 млн МО/кг/добу) після трансплантації кісткового мозку, жодного разу не спостерігали число лейкоцитів, що перевищує 50х109/л. Число лейкоцитів andgt;70х109/л спостерігалося менше, ніж у 5% хворих, що одержували хіміотерапію і проходили лікування Граноцитом® 34 у дозі 5 мкг/кг/добу (0,64 млн МЕ/кг/добу).

 

Через потенційний ризик, пов’язаний з важким гіперлейкоцитозом, при лікуванні Граноцитом® 34 слід систематично контролювати кількість лейкоцитів.

 

Якщо після очікуваного падіння до мінімально низького рівня, кількість лейкоцитів перевищить 50х109/л, застосування Граноциту® 34 слід негайно припинити.

 

Однак при використанні Граноциту®34 з метою мобілізації АСПК, показник, при якому слід припинити застосування препатату, становить 70х109/л і більше.

 

Побічні ефекти з боку легень.

Зрідка, при призначенні ленограстіму спостерігали побічні реакції з боку легень (andgt;0,01% і andlt; 0,1%), у т.ч. й інтерстиціальну пневмонію.

Ймовірність таких ефектів може зростати у хворих з нещодавно діагностованою пневмонією або легеневим інфільтратом.

Поява ознак ураження легень, таких як кашель, висока температура і задишка при наявності радіологічних ознак легеневої інфільтрації та порушенні легеневої функції можуть бути першим симптомом респіраторного дистрес-синдрому.

Слід негайно припинити лікування Граноцитом® 34 і почати відповідну терапію.

 

Трансплантація кісткового мозку.

Особливу увагу слід приділяти регенерації тромбоцитів, оскільки клінічні дослідження виявили зниження середнього числа тромбоцитів у хворих, що одержували Граноцит® 34, у порівнянні із плацебо.

Вплив Граноциту® 34 на частоту і тяжкість гострої та хронічної реакцій “трансплантат проти хозяїна” на організм (graft-versus-host disease) не досить з’ясований.

Ризик, пов’язаний зі збільшенням доз хіміотерапії.

Безпека та ефективність Граноциту® 34 при інтенсифікації хіміотерапії не з’ясована.

Препарат не повинен застосовуватися ні з метою скорочення перерв між циклами хіміотерапії, ні з метою підвищення стандартних доз хіміотерапії. У дослідженні II фази по інтенсифікації хіміотерапії із застосуванням Граноциту® 34 немієлоїдна токсичність виявилася обмежуючим фактором.

 

Застосування в ході стандартних протоколів цитотоксичної хіміотерапії.

Не рекомендується застосовувати Граноцит® 34 протягом 24 годин, що передують хіміотерапії, і в наступні після неї 24 години (див. Взаємодія з іншими лікарськими препаратами).

 

Особливі попередження при мобілізації АСКП.

Вибір методу мобілізації.

Клінічні дослідження, проведені в межах однорідної популяції пацієнтів, показали, що мобілізація АСКП була ефективнішою за умови застосування Граноциту(R) 34 після хіміотерапії, ніж при застосуванні лише Граноциту(R) 34. Проте вибір методу мобілізації слід обговорювати з урахуванням усієї мети лікування і для кожного пацієнта індивідуально.

 

Попереднє застосування цитотоксичних препаратів і/або радіотерапії.

У пацієнтів, яким проводилась тривала мієлосупресивна терапія і/або радіотерапія, можливо, не буде досягнуто достатнього рівня мобілізації АСКП з прийнятним мінімумом клітин (andgt; 2,0х106 cd34+- кл/ кг) і адекватною гематологічною реконституцією. У лікувальному плані для пацієнта слід заздалегідь визначити програму трансплантації АСКП і особливу увагу приділити кількості АСКП, мобілізованих перед проведенням високодозної хіміотерапії. Якщо ця кількість є незначною, слід відмовитись від планованої трансплантаціїї АСКП і застосувати іншу форму лікування.

 

Визначення кількості мобілізованих АСКП.

Особливу увагу слід звернути на метод підрахунку мобілізованих АСКП, оскільки одержані в різних лабораторіях результати цитофлоуметричного аналізу кількості cd34+- клітин відрізняються. Рекомендований мінімум (andgt; 2,0х106 cd34+- кл/ кг) базується на опублікованому досвіді досягнення адекватної гематологічної реконституції.

 

Мобілізація АСКП у здорових донорів.

Мобілізація АСКП, що не приносить прямої користі здоровим донорам, повинна проводитися у чіткій відповідності до національного законодавства, що стосується донорства кісткового мозку.

 

Ефективність і безпека Граноциту® 34 для донорів старше 60 років не встановлені, тому не рекомендується проводити мобілізацію АСКП у таких пацієнтів. Відповідно до національних приписань та у зв’язку з відсутністю спеціальних досліджень, неповнолітні не повинні бути донорами.

 

Мобілізація АСКП може проводитися тільки у донорів, які відповідають клінічним і лабораторним критеріям відбору, у тому числі й гематологічним критеріям донорства кісткового мозку.

Гіперлейкоцитоз (число лейкоцитів не менш 50х109/л) спостерігався у 24% учасників клінічних досліджень.

Тромбоцитопенія, пов’язана з аферезом (число тромбоцитів and#8805;100х109/л), спостерігалася у 42% учасників клінічних досліджень; в окремих випадках, після лейкафереза реєстрували показники нижче 50х109/л за відсутності клінічних симптомів. У всіх випадках показники нормалізувалися.

 

Таким чином, мобілізація АСКП не повинна проводитися у донорів з порушеннями гомеостазу або які одержують антикоагулянтну терапію. Якщо необхідне проведення більше одного лейкафереза, особливу увагу слід звернути на донорів, у яких ще до проведення афереза число тромбоцитів нижче 100х109/л. Звичайно, не слід проводити аферез, якщо число тромбоцитів нижче 75х109/л.

 

При відборі донорів слід враховувати доступність вен та, в міру можливості, слід уникати центральної катереризації.

 

Дані по довготривалому спостереженню за донорами незначні.

 

У наступні 6 років спостережень після відбору АСКП побічні ефекти не виникали. Проте, ріст клонів злоякісних мієлоїдних клітин представляє потенційний ризик. У зв’язку з цим, у центрах по аферезу рекомендується проводити систематичну реєстрацію та виявлення всіх випадків відбору АСКП.

 

Реципієнти алогенних стовбурних клітин, отриманих після мобілізації за допомогою Граноциту® 34.

Пересадка стовбурних клітин може бути пов’язана з ризиком хронічної реакції “трансплантат проти хозяїна” (graft-versus-host disease) на організм. Довготривалі спостереження відносно такої реакції дуже нечисленні.

 

Інші попередження

Ефективність і безпека застосування Граноциту® 34 у хворих з порушенням ниркової або печінкової функції не встановлені.

У пацієнтів зі значно зниженим рівнем клітин-попередників мієлоїдного ряду (наприклад, унаслідок попередньої інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) реакція нейтрофілів є інколи зниженою і безпека використання Граноциту(R) 34 не встановлена.

Було відмічено кілька випадків спленомегалії та поодинокі випадки розриву селезінки як у здорових донорів, так і у пацієнтів після застосування факторів стимуляції колонії гранулоцитів (G-CSFs). Унаслідок цього слід уважно контролювати розміри селезінки (наприклад, за допомогою клінічних методів дослідження та УЗД). Слід розглянути можливість діагнозу розриву селезінки, коли повідомляють про біль у лівій верхній частині живота або зовнішньої частини плеча.

Безпека застосування Граноциту(R) 34 при лікуванні вагітних не встановлена, тому слід зважувати і співвідносити можливий ризик для плоду і очікувану терапевтичну користь препарату для вагітної.

Жінкам, які годують груддю, призначення Граноциту(R) 34 не рекомендовано, оскільки невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко.

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Безпека використання Граноциту(R)

34 при застосуванні протипухлинних засобів з кумулятивною або переважно тромбоцитарною токсичністю (наприклад, нітрозосечовина, мітоміцин) не встановлена. Введення Граноциту(R) 34 може навіть посилити токсичність цих препаратів, особливо щодо тромбоцитарного паростка системи кровотворення.

 

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі не вище +30°С. Не

заморожувати.

Після приготування або розведення розчину зберігати при температурі від 2°С до 8°С (у холодильнику).

Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності – 2 роки.

У розведеному стані препарат зберігає свою стабільність протягом 24 годин при температурі від 2°С до 8°С (у холодильнику) у розчині з концентрацією не менше 0,32 млн. МО/мл (2,5 мкг/мл).