Інструкція для медичного застосування препарату ГІЗААР®

основні фізико-хімічні властивості:

• овальна таблетка, вкрита плівковою

оболонкою, жовтого кольору, з одного боку маркування - “717”, з другого – насічка;

склад:

• 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 50 мг лозартану калію і 12.5 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза водна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат. Кожна таблетка також містить 4,24 мг калію. Оболонка таблетки містить гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, титану діоксид і алюмінієвий лак хіноліновий жовтий.

 

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

• Антагоніст рецепторів ангіотензину-II типу АТ1

і діуретик.

АТС C09D A01.

 

Фармакологічні властивості.

Лозартан-калій

Компоненти ГІЗААРу мають адитивний ефект на зниження кров’яного тиску, знижуючи тиск більшою мірою, ніж кожен окремий препарат. Цей ефект вважають наслідком доповнюючої дії обох компонентів. Через діуретичний ефект гідрохлоротіазид підвищує активність реніну в плазмі, секрецію альдостерону та рівні ангіотензину ІІ і знижує вміст калію в сироватці, тоді як лозартан блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ, у тому числі пригнічення секреції альдостерону; це може послабити втрату калію, асоційовану з прийомом гідрохлоротіазиду.

 

Антигіпертензивний ефект ГІЗААРу зберігається протягом 24-годинного періоду. У клінічних дослідженнях тривалістю принаймні один рік антигіпертензивний ефект утримувався при тривалому лікуванні. Незважаючи на істотне зниження кров’яного тиску, ГІЗААР не чинив клінічно значущого впливу на серцевий ритм.

 

ГІЗААР ефективний для зниження кров’яного тиску в чоловіків і жінок, чорношкірих і нечорношкірих, а також у пацієнтів віком до і після 65 років і ефективний не лише при м’якій, а й при тяжкій гіпертензії.

 

Лозартан

Лозартан відноситься до пероральних антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ типу АТ1. Ангіотензин ІІ, потужний вазоконстриктор, є активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і важливим визначальним фактором патофізіології гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторами АТ1, які містяться в багатьох тканинах (наприклад, гладеньких м’язах судин, наднирниках, нирках і серці) і чинить кілька важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію і звільнення альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію гладком’язових клітин. Даних щодо значення рецепторів підтипу АТ2 у гомеостазі серцево-судинної системи немає.

 

Ангіотензин-ІІ селективно зв’язується з рецептором АТ1. Лозартан і його фармакологічно активний метаболіт блокують усі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину-ІІ, незалежно від його джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину-ІІ, лозартан не має агоністичних ефектів.

 

Лозартан не зв’язується і не блокує інші гормональні рецептори або іонні канали, важливі у регуляції серцево-судинної системи. Лозартан не пригнічує АПФ (кініназу ІІ), ензим, який сприяє розпаду брадикініну. Зважаючи на це, ефекти, безпосередньо не пов’язані з блокуванням рецепторів АТ1, зокрема тих, медіатором яких є брадикінін, або поява набряків (на фоні лозартану 1.7%, плацебо 1.9%), не асоційовані з застосуванням лозартану.

 

У дослідженні, яке було специфічно задумане для оцінки частоти кашлю в пацієнтів, лікованих лозартаном, порівняно з тими, які отримували інгібітори АПФ, частота кашлю при лікуванні лозартаном або гідрохлоротіазидом, була подібною і достовірно нижчою, ніж при застосуванні інгібітора АПФ.

Лозартан не чинить впливу на автономні рефлекси та стійкої дії на вміст норадреналіну в плазмі.

 

Гідрохлоротіазид

Механізм антигіпертензивної дії тіазидових діуретиків невідомий. Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.

 

Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на механізм реабсорбції електролітів у дистальних ниркових канальцях. Гідрохлоротіазид підвищує екскрецію натрію і хлориду в приблизно еквівалентних кількостях. Натрійурез може супроводжуватись деякою втратою калію і бікарбонату. Після орального прийому діурез починається через 2 години, досягає піку приблизно через 4 години і утримується протягом приблизно 6-12 годин.

 

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лозартан

Після орального прийому лозартан добре абсорбується і підлягає метаболізму першого проходження, формуючи активний метаболіт карбоксильної кислоти та інші неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану складає приблизно 33 %. Середні пікові концентрації лозартану та його активного метаболіту досягаються відповідно через 1 годину і 3-4 години. Не було клінічно значущого ефекту на профіль концентрації лозартану в плазмі у тих випадках, коли препарат призначався разом із стандартизованим прийомом їжі.

 

Розподіл

Лозартан

І лозартан, і активний метаболіт на =andgt;99% зв’язуються з протеїнами плазми, передусім альбуміном. Об’єм розподілу лозартану складає 34 літри. Дослідження на щурах вказують на те, що лозартан погано, якщо взагалі проходить бар’єр між кров’ю і мозком.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проходить плацентарний бар’єр, але не проникає через гематоенцефалічний. Гідрохлоротіазид виводиться з грудним молоком .

 

Біотрансформація

Близько 14 % дози лозартану, призначеної внутрішньовенно або перорально, конвертується в його активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного призначення лозартану калію, маркованого 14С, радіоактивність циркулюючої плазми передусім пов’язана з лозартаном та його активним метаболітом. Мінімальну конверсію лозартану в його активний метаболіт спостерігали приблизно в одного процента з включених у дослідження індивідуумів.

Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти, в тому числі два найважливіших метаболіти, сформовані шляхом гідроксилювання ланцюга бутилового боку і малий метаболіт, N-2 тетразол глюкуронід.

 

Елімінація

Лозартан

Кліренс з плазми лозартану і його активного метаболіту складає відповідно приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту складає відповідно приблизно 74 мл/хв і 26 мл/хв.При пероральному прийомі близько 4% прийнятої дози препарату виводиться у незмінному вигляді з сечею, а близько 6% дози виводиться із сечею у вигляді активного метаболіту. Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійно змінюються при застосуванні пероральних доз лозартану калію до 200 мг.

Після перорального призначення концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі зменшуються поліекспоненціально, з термінальним часом напіввиведення відповідно приблизно 2 години і 6-9 годин. При одноразовому дозуванні 100 мг на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі.

І біліарна, і ниркова екскреція відіграють роль в елімінації лозартану та його активних метаболітів. Після прийому пероральної дози лозартану, маркованого 14С, близько 35 % радіоактивності виявляють у сечі, а 58 % – у фекаліях.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко елімінується ниркою. Коли рівні препарату в плазмі контролювали протягом принаймні 24 годин, час піввиведення з плазми гідрохлоротіазиду складав 5.6-14.8 годин,. Принаймні 61 % пероральної дози елімінується в незміненому вигляді протягом 24 годин.

 

Показання для застосування.

ГІЗААР® показаний для лікування гіпертензії у тих хворих, в яких бажаною є комбінована терапія.

 

Спосіб застосування та дози.

Звичайна початкова і підтримуюча доза ГІЗААР®у (50 мг лозартану і 12.5 мг гідрохлоротіазиду) становить одну таблетку один раз на день. Коли відповідь пацієнтів на лікування ГІЗААР®ом неадекватна, дозу можна збільшити до двох таблеток один раз на день. Максимальна доза становить дві таблетки один раз на день. Загалом антигіпертензивного ефекту досягають протягом трьох тижнів після початку терапії.

 

ГІЗААР® не слід призначати пацієнтам із зменшеним внутрішньосудинним об’ємом (наприклад тим, які отримують високі дози діуретиків).

 

ГІЗААР® не рекомендують пацієнтам з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну andlt;= 30 мл/хв) або пацієнтам з ураженнями печінки.

 

Немає необхідності особливого початкового дозування препарату у літніх пацієнтів.

 

ГІЗААР® можна призначати разом з іншими антигіпертензивними засобами.

 

ГІЗААР® можна призначати незалежно від прийому їжі.

 

Побічна дія.

У клінічних дослідженнях з лозартаном калію - гідрохлоротіазидом не спостерігали побічних ефектів, властивих цій комбінації препаратів. Досвід побічних ефектів обмежується тими, про які раніше повідомляли у зв’язку з прийомом лозартану і/або гідрохлоротіазиду. Загальна частота побічних ефектів, пов’язаних з комбінацією препаратів, наближається до плацебо. Відсоток випадків припинення терапії також можна порівняти з плацебо.

 

Загалом, лікування лозартаном калію - гідрохлоротіазидом переносилося добре. Здебільшого, побічні ефекти були м’які, транзиторні за природою і не вимагали припинення терапії.

 

У контрольованих клінічних дослідженнях при есенціальній гіпертензії запаморочення було єдиним побічним ефектом, який зустрічався частіше, ніж при прийомі плацебо в одного відсотка або більшої кількості хворих, лікованих лозартаном калію - гідрохлоротіазидом.

 

Про такі побічні ефекти повідомляли у післямаркетинговій фазі:

Гіперчутливість: у зв’язку з лікуванням пацієнтів лозартаном рідко повідомляли про анафілактичні реакції, ангіоедему, включаючи набрякання гортані та язичка, що призводить до обструкції дихальних шляхів і/або набрякання обличчя, губ, гортані і/або язика; у деяких із цих пацієнтів ангіоедема спостерігалась раніше при застосуванні інших препаратів, в тому числі інгібіторів АПФ. Васкуліт, включаючи хворобу Шенляйн-Геноха, рідко спостерігався при прийомі лозартану.

Гастроінтестинальні: у зв’язку з лікуванням пацієнтів лозартаном рідко (andlt;1%) повідомляли про гепатит; діарея.

Респіраторні: у зв’язку з застосуванням лозартану повідомляли про випадки кашлю.

Шкірні: кропив’янка.

 

Додаткові побічні ефекти, які спостерігались при застосуванні одного з окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами ГІЗААРу, такі:

 

Лозартан

Висипка, дозозалежні ортостатичні ефекти, біль у животі, астенія/втома, біль у грудній клітці, набряки/набряклість, серцебиття, тахікардія, диспепсія, нудота, біль у спині, м’язові судоми, головний біль, безсоння, кашель, застій у носі, фарингит, синусові розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, мігрень, порушення функції печінки, анемія, міалгія, пруритус.

Гідрохлоротіазид

Анорексія, подразнення шлунка, нудота, блювота, судоми, діарея, закрепи, жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця), панкреатит, сіалоаденіт, вертиго, парестезії, головний біль, ксантопсія, лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пурпура, фоточутливість, гарячка, некротизуючий ангіїт (васкуліт) (шкірний васкуліт), респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легень), токсичний епідермальний некроліз, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, електролітний дизбаланс, включаючи гіпонатріємію і гіпокаліємію, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, м’язові спазми, слабість, неспокій, минуща втрата гостроти зору.

 

Дані лабораторних досліджень.

За даними контрольованих клінічних досліджень, клінічно значущі зміни стандартних лабораторних показників були рідко пов’язані з застосуванням ГІЗААРу. Гіперкаліємія (рівень калію в сироватці andgt;5.5 мекв/л) спостерігалась в 0.7% пацієнтів, але не була підставою для припинення терапії ГІЗААРом. Підвищення АЛТ спостерігалось рідко і звичайно зникало після припинення терапії.

 

Протипоказання.

 ГІЗААР® протипоказаний у:

пацієнтів з гіперчутливістю до будь-якого компоненту цього препарату;

пацієнтів з анурією;

пацієнтів з гіперчутливістю до інших засобів, які є дериватами сульфонамідів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Лозартан

У клінічних фармакокінетичних дослідженнях не було виявлено клінічно вагомих взаємодій з такими ліками: гідрохлоротіазид, дігоксин, варфарин, циметидін, фенобарбітал (див. нижче Гідрохлоротіазид, Алкоголь, барбітурати, або наркотичні засоби), кетоконазол і еритроміцин. Повідомляли, що рифампін і флуконазол зменшують рівні активного метаболіту. Клінічні наслідки цих взаємодій не оцінювались.

 

Так само, як і при застосуванні препаратів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, тріамтерену, амілориду), калієвих додатків або замінників солі, що містять калій, може спричинити збільшення вмісту калію в сироватці.

 

Так само, як при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, антигіпертензивний ефект лозартану може послаблюватися нестероїдним протизапальним препаратом індометацином.

 

Гідрохлоротіазид

Якщо призначати у поєднанні, такі препарати можуть взаємодіяти з тіазидовими діуретиками:

Алкоголь, барбітурати, або наркотичні засоби – може спостерігатися потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні або інсулін) – може вимагатися зміна дозування протидіабетичних препаратів.

 

Інші антигіпертензивні засоби – додатковий ефект.

 

Смоли (холестирамін і колестипол) – абсорбція гідрохлоротіазиду порушується за наявності аніонних обмінних смол. Поодинокі дози холестираміну або колестиполу зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його абсорбцію з шлунково-кишкового тракту відповідно на 85% і 43%.

Кортикостероїди, АКТГ – посилення втрати електролітів, зокрема, гіпокаліємія.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін) – можливе зменшення відповіді на пресорні аміни, але недостатньо підстав для того, щоб відмовитися від їх застосування.

Релаксанти скелетної мускулатури, недеполяризуючі (наприклад, тубокурарин) – можливе посилення відповіді на м’язеві релаксанти.

Препарати літію – діуретики зменшують кліренс літію в нирках і підвищують ризик літієвої інтоксикації; супутнє застосування не рекомендують. Звернутися до інструкцій із застосування препаратів літію перед їх використанням.

Нестероїдні протизапальні засоби – у деяких пацієнтів призначення нестероїдних протизапальних засобів може зумовити зменшення діуретичного, натрійуретичного і антигіпертензивного ефектів діуретиків.

Взаємодія з реактивами - внаслідок впливу на метаболізм кальцію тіазидові діуретики можуть вплинути на оцінку функції паращитовидної залози (див. “

Особливості застосування.

• ).

 

Передозування.

Немає специфічної інформації стосовно лікування передозування ГІЗААР®ом. Лікування є симптоматичним і підтримуючим. Терапію ГІЗААР®ом слід припинити і ретельно спостерігати пацієнта. Можливі лікувальні заходи включають викликання блювоти у тих випадках, коли пацієнт нещодавно прийняв препарат, а також корекцію дегідратації, електролітного дизбалансу, печінкової коми і гіпотензії звичайними методами.

 

Лозартан

Доступно небагато даних щодо передозування в людей. Найвірогідніший прояв передозування – гіпотензія і тахікардія; може виникнути брадикардія, зумовлена парасимпатичною (вагусною) стимуляцією. При виникненні симптоматичної гіпотензії слід почати підтримуюче лікування.

Ні лозартан, ні активний метаболіт не можна усунути гемодіалізом.

 

Гідрохлоротіазид

Найпоширеніші ознаки і симптоми, які спостерігаються, пов’язані із втратою електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратацією, спричиненою надмірним сечовиділенням. При одночасному застосованні дигіталісу гіпокаліємія може спричинити посилення серцевих аритмій.

Ступінь, до якого гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, не встановлений.

 

Особливості застосування.

Лозартан-гідрохлоротіазид

Гіперчутливість: Ангіоедема (див.“ПОБІЧНА ДІЯ”).

 

Печінкова і ниркова недостатність

ГІЗААР® не рекомендують хворим з ураженням печінки або тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну andlt;= 30 мл/хв) (див. “СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ І ДОЗИ”).

 

Лозартан

Порушення функції нирок

Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензинової системи, у вразливих осіб спостерігаються зміни функції нирок, включаючи ниркову недостатність; ці зміни функції нирок можуть бути зворотніми після припинення терапії.

 

Інші препарати, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть збільшити рівень сечовини в крові і креатиніну в сироватці у хворих з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Про подібні ефекти повідомляли щодо лозартану; ці зміни функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії.

 

Гідрохлоротіазид

Гіпотензія, водно/eлектролітний дизбаланс

Так само, як і при застосуванні всіх антигіпертензивних засобів, у деяких пацієнтів виникає симптоматична гіпотензія. Пацієнтів слід спостерігати на предмет клінічних ознак водного або електролітного дисбалансу, наприклад, зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагнеземії або гіпокаліємії, які можуть з’являтися під час супутньої діареї або блювоти. У цих випадках необхідно періодично, через відповідні інтервали часу, визначати рівень електролітів сироватки.

 

Метаболічні та ендокринні ефекти

При застосуванні тіазидових діуретиків можливе порушення толерантності до глюкози, що може вимагати зміни дозування протидіабетичних засобів, включаючи інсулін (див. “Взаємодія з іншими ліками”).

 

Тіазидові діуретики можуть зменшити екскрецію кальцію з сечею і викликати переміжне та незначне підвищення рівня кальцію в сироватці. Відчутна гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Лікування тіазидовими препаратами потрібно припиняти до виконання тестів з метою оцінки функції паращитовидної залози.

 

Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів може бути пов’язаним з терапією тіазидовими діуретиками.

 

Тіазидові діуретики можуть спричинити гіперурікемію і/або подагру у певних пацієнтів. Оскільки лозартан знижує вміст сечової кислоти, його поєднання з гідрохлоротіазидом зменшує ступінь викликаної діуретиками гіперурікемії.

 

Інші

У хворих, які отримують тіазидові діуретики, можуть виникнути реакції гіперчутливості, незалежно від анамнестичних даних про алергію або бронхіальну астму. Повідомляли також про загострення або активацію системного червоного вовчака, у зв’язку з застосуванням тіазидових діуретиків.

 

Застосування під час вагітності

При застосуванні під час другого і третього триместрів вагітності препарати, які безпосередньо впливають на ренін-ангіотензинову систему, можуть спричинити пошкодження або навіть смерть плода. При виявленні вагітності ГІЗААР® слід відмінити якомога швидше.

Хоча немає досвіду застосування ГІЗААР®у у вагітних жінок, дослідження на тваринах з лозартаном калію засвідчили пошкодження або смерть плода або новонародженого; механізм такого впливу, вірогідно, фармакологічно пов’язаний з ефектами на ренін-ангіотензинову систему. В людей перфузія нирок плоду, залежна від розвитку ренін-ангіотензинової системи, починається в другому триместрі; отже, ризик для плоду збільшується, якщо ГІЗААР® призначають під час другого або третього триместрів вагітності.

Тіазидові діуретики перетинають плацентарний бар’єр і з’являються в крові пуповини. Рутинне застосування діуретиків у вагітних жінок без іншої патології не рекомендують, оскільки при цьому жінки або плід опиняються перед небезпекою непотрібної шкоди, включаючи жовтуху плода або новонародженого, тромбоцитопенію і, можливо, інші побічні реакції, які з’являються у дорослих. Діуретики не запобігають розвитку токсикозу вагітності і немає задовільних доказів того, що вони корисні в його лікуванні.

 

Призначення матерям-годувальницям

Невідомо, чи виводиться лозартан з грудним молоком. Тіазидові діуретики вияявляються в молоці. Рішення щодо припинення прийому ліків слід приймати з урахуванням важливості препарату для матері. При необхідності прийому препарату для матері годування грудним молоком слід припинити, зважаючи на потенційно можливі побічні ефекти у дитини.

 

Застосування у педіатрії

Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені.

 

Застосування у літніх осіб

У клінічних дослідженнях не було клінічно вагомих відмінностей ефективності і безпеки ГІЗААР®у в літніх (=andgt;65 років) і молодших (andlt;65 років) пацієнтів.

 

Умови та термін зберігання.

Зберігати при кімнатній температурі 15-30°С, щільно закритим, у недоступному для дітей місці.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну, позначеного на упаковці чотирма цифрами після слів “Придатний до”. Перші дві цифри вказують місяць, а останні дві цифри – рік.

Термін придатності - 36 місяців.