Інструкція для медичного застосування препарату ВІРАМУН®

міжнародна та хімічна назви:

• nevirapine;

11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридо[3.2-b:2’3’-е][1.4]діазепін-6-один;

основні фізико-хімічні властивості:

• білі овальні двоопуклі таблетки, на одному

боці вказано “54 193” з окремим розподілом “54” та “193andquot;, на другому - маркування із символом компанії ВI;

склад:

• 1 таблетка містить невірапіну безводного 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, повідон К25, натрію крохмаль гліколят (тип А), аеросил 200, магнію стеарат.

 

Форма випуску.

• Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні

інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G01.

 

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозидний

інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв’язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою й блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидтрифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

Фармакокінетика. Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (andgt; 90%) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93% (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну в плазмі 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну в межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозин) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і виявляється в грудному молоці. Невірапін приблизно на 60% зв’язується з білками плазми в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну в спинномозковій рідині людини становила 45% від його концентрації в плазмі. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв’язується з білками плазми.

Невірапін біотрансформується через (окислювальний) метаболізм за участю цитохрому P450 до декількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно з сечею (81,3%) , а незначна частина – з фекаліями (10,1%). Понад 80% препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише andlt;3% загальної дози виводиться у незмінному виді.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200–400 мг/добу протягом 2–4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5–2-разовим збільшенням видимого кліренса невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25–30 годин після багаторазових доз 200–400 мг/добу.

Хоча (порівняно з чоловіками) при спостереженні осіб жіночої статі в них, з поправкою на масу, виявляється трохи вищий об’єм розподілу невірапіну якихось достовірних розбіжностей між статями в плазмовій концентрації невірапіну після застосування разових чи багаторазових доз не відзначалося. Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18–68 років) чи раси.

Ниркова дисфункція: Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці ВІРАМУНУ. Однак в осіб з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площи під фармакокінетичною кривою (далі – AUC) ВІРАМУНУ на 43,5%. Так само мало місце накопичення в плазмі метаболітів гідроксиневіпарину. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс ВІРАМУНУ можна було б підсилити терапію ВІРАМУНОМ додатковою дозою 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну =andgt; 20 мл/хв. не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.

Печінкова дисфункція: Пацієнти з незначною й помірною дисфункцією печінки, визначеною за класифікаційною шкалою Child-Pugh andlt;= 7, не потребують корекції дози ВІРАМУНУ.

Проте фармакокінетика ВІРАМУНУ в однієї особи, у якої показник класифікаційної шкали Child-Pugh дорівнював 8 і при асцитах помірного та тяжкого ступеня, дає підстави вважати, що пацієнтам з погіршенням функції печінки може загрожувати небезпека накопичення невірапіну у великому колі кровообігу (див. розділ “

Особливості застосування.

• ).

Фармакокінетика у дітей. Кліренс невірапіну, скоригований до маси тіла, досягав максимальних показників у віці 1–2 роки і потім знижувався зі збільшенням віку. Явний кліренс невірапіну скоригований до маси тіла, був приблизно у два рази вищим у дітей молодше 8-ми років порівняно із дорослими. Період напівжиття невірапіну в цілому після прийому дози до досягнення стабільної концентрації становив 25,9 годин.

 

Показання для застосування.

• Лікування ВІЛ-1-інфікованих (в комбінації з

іншими антиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі: Рекомендована доза ВІРАМУНУ – одна таблетка 200 мг щодня протягом перших 14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипки), після чого приймають одну таблетку 200 мг двічі на добу у поєднанні принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами. При супутній терапії слід дотримуватися рекомендованого виробниками дозування ліків та контролю під час їх застосування.

Діти: Рекомендована пероральна доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії для внутрішнього застосування для прийому дітьми віком від 2-х місяців до 8 років – 4 мг/кг раз на добу протягом двох тижнів, після чого слід приймати 7 мг/кг двічі на добу. Дітям 8 років і старше рекомендується доза ВІРАМУНУ таблеток або суспензії для внутрішнього застосування 4 мг/кг один раз на добу протягом 2-х тижнів, потім 4 мг/кг двічі на добу.

Повна добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400 мг.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування ВІРАМУНУ, так як було призначено лікарем. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.

До того, як призначати терапію ВІРАМУНОМ, а також з належними інтервалами протягом терапії слід робити клінічні хімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. “

Особливості застосування.

• ).

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози в 200 мг стався висип, не можна підвищувати дозу доти, поки він не мине (див. “

Особливості застосування.

• ).

Пацієнти, які припинили прийом ВІРАМУНУ більше ніж на 7 днів, повинні знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах, вживаючи 200 мг (4 мг/кг/добу для дітей) один раз на добу (початковий період) і потім таблетку 200 мг (4 або 7 мг/кг двічі на добу, відповідно до віку – для дітей) двічі на добу.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок та їхніх немовлят:

Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.

Немовля: одноразова доза ВІРАМУНУ суспензії для внутрішнього застосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу ВІРАМУНУ менше ніж за дві години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу ВІРАМУНУ 2 мг/кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом 24–72 годин після отримання першої дози.

 

Побічна дія.

Дорослі: крім висипу й відхилень в аналізах функції печінки, найбільш розповсюдженими побічними ефектами, пов’язаними з терапією ВІРАМУНОМ, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, шлунковий біль і міалгія. У дуже поодиноких випадках терапія ВІРАМУНОМ може викликати анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання в пацієнтів, що отримували терапію, до схеми якої входить ВІРАМУН.

Найбільш серйозними побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), важка форма гепатиту або серйозна дисфункція печінки і синдром гіперчутливості, що характеризується висипом з такими загальними симптомами, як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду (див. розділ “Особливості застосування”). Шкіра і підшкірні тканини. Найбільш типовим клінічним виявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Важкі або життєзагрожуючі шкірні реакції виникають з частотою приблизно у 2%. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (ССД) або рідше – токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), який переважно виникає протягом перших шести тижнів терапії. Висипання бувають або незалежними, або в контексті синдрому гіперчутливості, який характеризується такими загальними проявами, як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ушкодження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Є повідомлення про смертельні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу і синдрому гіперчутливості.

Висипання зазвичай незначне або помірне, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі й кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропивницю).

Переважна більшість випадків висипу будь-якої важкості трапляється протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки (далі – ПФП), включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Є повідомлення про випадки жовтяниці. У пацієнтів, що приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної і життєво небезпечної гепатотоксичності та фатального миттєвого гепатиту. Підвищені показники АСТ або АЛТ і /або позитивна серологічна реакція при гепатиті В або С зумовлювали більший ризик розвитку печінкових побічних явищ в обох групах: ВІРАМУНУ й контрольній групі.

Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії ВІРАМУНОМ був менше 2% серед пацієнтів з негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку печінкових побічних явищ є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ймовірність ризику залишається й після цього періоду, тому протягом усього лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта. (див. розділ “

Особливості застосування.

• .)

Клінічний гепатит може бути ізольованим або пов’язаним з висипом і /або додатковими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами аналізу функції печінки див. розділ “Особливі застереження”. Діти: побічні дії, пов’язані з ВІРАМУНОМ, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. Профілактика вертикальної передачі: ні у матерів, ні у дітей не виникло серйозних випадків висипу або печінкових побічних дій, які мали б відношення до ВІРАМУНУ. У цілому до списку побічних ефектів, які можна очікувати під час терапії ВІРАМУНОМ, належать: — висипи (включаючи важкі і життєзагрожуючі шкірні реакції, у тому числі випадки ССД/ТЕН); — синдром гіперчутливості, що характеризується висипом, пов’язаним із загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденомопатія, крім того гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія, печінкова дисфункція або інші вісцеральні ушкодження про які повідомлялося; – відхилення у ПФП (AСТ, AЛТ, гамаглютамілтрансфераза, загальний білірубін і лужна фосфатаза); — жовтяниця; гепатит, включаючи важку і життєзагрожуючу гепатотоксичність і фатальний фулмінантний гепатит; — нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі, міалгія, артралгія, гранулоцитопенія, алергічна реакція (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, кропивниця), анемія.

Протипоказання.

• ВІРАМУН протипоказаний пацієнтам з клінічно

достовірною гіперчутливістю до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини цього препарату.

ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам з важкою дисфункцією печінки або тим, що пройшли попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ULN), до стабільного рівня, коли АСТ /АЛТ були нижчі 5х ULN від верхньої межі норми.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цих ліків через важку форму висипу, а також висип, що супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, що викликав невірапін.

ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ “

Особливості застосування.

• ).

 

Передозування.

• Антидот при передозуванні ВІРАМУНУ невідомий. Повідомляють

про випадки передозування ВІРАМУНУ в межах від 800 до 6000 мг на добу протягом періоду до 15 діб. У пацієнтів спостерігали набряки, вузлову еритему, втому, пропасницю, головний біль, безсоння, нудоту, інфільтрат у легенях, короткочасне запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зниження ваги. Після припинення прийому ВІРАМУНУ всі явища зникали.

 

Особливості застосування.

Вагітність та лактація. Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних жінок від ВІЛ-інфекції не проводилося. ВІРАМУН слід використовувати протягом вагітності, якщо потенціальна користь виправдовує потенціальний ризик для плоду.

Відповідно до рекомендації, згідно з якою ВІЛ-інфікованим матерям не можна вигодовувати груддю своїх дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, матерям потрібно припинити годувати груддю, навіть якщо вони одержують ВІРАМУН.

 

Якщо ВІРАМУН призначається як монотерапія, до нього розвивається швидка і стійка резистентність. Тому ВІРАМУН слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі важкі або загрожуючі життю шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує в перші 6 тижнів терапії. Жінки і пацієнти з підвищеною кількістю CD4 мають підвищений ризик виникнення побічних явищ з боку печінки. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ “

Спосіб застосування та дози.

• ).

Шкірні реакції. У пацієнтів, що отримували ВІРАМУН, спостерігалися важкі й загрожуючі життю шкірні реакції, включаючи смертельні випадки. У разі виникнення окремих висипів слід також запровадити пильний контроль. Прийом ВІРАМУНу слід повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип або висип, що супроводжується системними симптомами (такими, як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Прийом ВІРАМУНУ слід повністю припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, плюс вісцеральні ураження, такі, як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок або інші ознаки вісцеральних уражень (див. “

Побічна дія.

• ).

Пацієнтам слід повідомити, що переважним проявом токсичності ВІРАМУНУ є висип. Слід запроваджувати початковий період, оскільки було встановлено, що він зменшує частоту висипу (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ). Більшість випадків

висипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, виникають протягом перших шести тижнів терапії, тому слід запровадити пильний нагляд над пацієнтами щодо появи висипу протягом цього періоду. Пацієнтів слід проінструктувати, що у випадку появи висипу протягом початкового періоду доза підвищуватися не буде, доки висип не зникне.

Супутній прийом преднізону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийому ВІРАМУНУ) не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного з ВІРАМУНОМ, і може викликати збільшення висипу протягом перших 6 тижнів терапії ВІРАМУНОМ.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик більш серйозних наслідків шкірних реакцій. Жінки мають більший ризик появи висипу, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, до складу якої входить ВІРАМУН, чи ні.

Будь-який пацієнт, у якого з’явилися серйозні висипання або висип, що супроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт повинен припинити прийом препарату. Таким пацієнтам ВІРАМУН повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлений висип, що може бути пов’язаний з прийомом ВІРАМУНУ, слід провести аналіз функції печінки. Пацієнти з помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ andgt;5 х ULN) повинні повністю припинити прийом ВІРАМУНУ.

У разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипом із системними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, плюс вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, прийом препарату слід повністю припинити і в подальшому не поновлювати.

Печінкові реакції. У пацієнтів, що отримували ВІРАМУН, спостерігалися важка й життєзагрожуюча гепатотоксичність, включаючи фатальний фулмінантний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідно здійснювати пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, отже протягом всього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності ВІРАМУНУ і що в разі виникнення симптомів, які можуть свідчити про гепатит, їм слід без зволікань звернутися до лікаря.

Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність, яка потребує трансплантації, що виникала в осіб неінфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози ВІРАМУНУ, як складової профілактики після контакту з вірусом, що є незатвердженим показанням.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ andgt; 2,5 х ULN та/або ко-інфекованість гепатитом B і/або C на початку антиретровірусної терапії, пов’язане з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під час антиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, до яких входить ВІРАМУН.

Ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипом, у жінок втричі більший, ніж у чоловіків (4,6% порівняно з 1,5%). Пацієнти з підвищеною кількістю CD4 можуть також мати підвищений ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипом, при прийомі ВІРАМУНУ. Досвід застосування препарату свідчить, що жінки з рівнем CD4 andgt;250 клітин/мм3 мали в 9 разів вищий ризик виникнення печінкових уражень, пов’язаних з висипанням, порівняно з жінками, у яких кількість CD4 andlt;250 клітин/мм3 (8,4% порівняно з 0,9%). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків із кількістю CD4 andgt;400 клітин/мм3 порівняно з чоловіками, у яких кількість CD4 andlt; 400 клітин/мм3 (4,5% порівняно з 0,7%). Контроль за станом печінки. Під час застосування ВІРАМУНУ повідомлялося про відхилення в показниках функції печінки, в деяких випадках у перші тижні терапії. Часто повідомляється про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язково протипоказанням до застосування ВІРАМУНУ. Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансферази не є протипоказанням до продовження терапії.

Настійливо рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з частими інтервалами, згідно з клінічними потребами пацієнта, особливо протягом перших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль повинен тривати протягом усього часу лікування ВІРАМУНОМ. Лікарі і пацієнти повинні пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак, слід звернутися по медичну допомогу.

Якщо АСТ або АЛТandgt; 2,5 х ULN до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. ВІРАМУН не слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування andgt; 5х ULN до стабілізації висхідного рівня АСТ або АЛТ andlt; 5X ULN.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується andgt; 5х ULN протягом лікування, прийом ВІРАМУНУ слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх висхідних рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів, і якщо результати аналізів не свідчать про які-небудь порушення функцій органів, можна поновити прийом ВІРАМУНУ, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом ВІРАМУНУ слід поновити з підвищеною увагою з боку клінічних і лабораторних спостережень, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг на добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки, прийом невірапіну слід припинити зовсім.

У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів (такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (за винятком гама-глютамілтрансферази), прийом невірапіну слід повністю припинити. ВІРАМУН не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами повідомлялося також про такі ускладнення: панкреатит, периферична невропатія або тромбоцитопенія. Ці захворювання є типовими під час прийому інших антиретровірусних препаратів, їх появи можна очікувати при прийомі ВІРАМУНУ у комбінації з іншими препаратами; проте малоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, що отримують ВІРАМУН або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції й інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ. Терапія ВІРАМУНОМ не зменшує ризик горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам.

Хоча ефективність застосування ВІРАМУНУ для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини вже була продемонстрована щодо жінок, які не отримували інші антиретровірусні препарати, рекомендується, якщо можливо, проводити до пологів лікування матері комбінацією з антиретровірусних препаратів, з метою мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

ВІРАМУН активно метаболізується печінкою, а метаболіти невірапіну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати дають підстави до вжиття застережних заходів при прийомі ВІРАМУНУ пацієнтами з помірною печінковою дисфункцією. ВІРАМУН не можна призначати пацієнтам із серйозною печінковою дисфункцією. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що в пацієнтів з нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг ВІРАМУНУ після кожного сеансу діалізу може компенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс ВІРАМУНУ. В іншому разі пацієнти з кліренсом креатиніну and#8805; 20 мл/хв. не мають потреби в коригуванні дози ВІРАМУНУ (див. розділ “Фармакокінетика”).

Жінки, які приймають ВІРАМУН, не повинні застосовувати пероральні контрацептиви й інші гормональні методи обмеження народжуваності як єдиний метод контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі. Крім того, у разі використання пероральних контрацептивів для гормональної регуляції під час лікування ВІРАМУНОМ слід контролювати терапевтичний ефект гормональної терапії.

Доступні фармакокінетичні дані свідчать про те, що супутнє використання рифампіцину і невірапіну не рекомендується. Тому ці лікарські засоби не слід призначати в комбінації. При необхідності поєднання схем лікування, в які входить невірапін, і лікування туберкульозу, варто розглянути можливість застосування рифабутину. Рифабутин і невірапін можна призначати одночасно без коригування дози (див. розділ “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• ).

Окремі дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Доведено, що ВІРАМУН є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може викликати зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених ліків, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. Розділ “Фармакокінетика”). Отже, якщо пацієнт був стабілізований на схемі лікування препаратами, які метаболізуються CYP3A чи CYР2B, і починає лікування ВІРАМУНОМ, може виникнути потреба в корекції дози.

Нуклеозидні аналоги: у разі призначення невірапіну в комбінації із зидовудином, диданозином чи залцитабіном коригувати дозу не потрібно. При призначенні ламівудину з ВІРАМУНОМ виявилося, що ВІРАМУН не має індукованого ефекту на кліренс ламівудину.

Ненуклеозидні аналоги: фармакокінетичні показники стабільної концентрації невірапіну не змінюються при одночасному призначенні ефавіренцу. Проте рівень концентрації ефавіренцу знижується при прийомі невірапіну.

Саквінавір: одночасне призначення невірапіну і саквінавіру (тверді желатинові капсули) призводить до середнього зниження на 38% площі під кривою для саквінавіру і до недостовірної зміни у вмісті невірапіну в плазмі крові. Клінічна значимість такої взаємодії не відома, але може бути доцільним збільшення дози саквінавіру. Вплив невірапіну на фармакокінетику саквінавіру (м’які гелеві капсули) при наявності 100 мг ритонавіру виявився помірним і клінічно недостовірним.

Ритонавір: коли ВІРАМУН приймають у комбінації з ритонавіром, коригувати дозу не потрібно.

Індинавір: не досягнуто жодних визначених клінічних висновків щодо потенційного впливу одночасного призначення невірапіну й індинавіру. Слід розглянути можливість збільшення дози індинавіру до 1000 мг кожні 8 годин при призначенні індинавіру з невірапіном 200 мг двічі на добу.

Нелфінавір: Не виявлено достовірних змін фармакокінетичних параметрів нелфінавіру після додавання ВІРАМУНУ.

Лопінавір/ритонавір: невірапін при прийомі з лопінавіром /ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) двічі на добу призводить до зниження середнього показника AUC на 27% і зниження максимальної концентрації в крові (Cmax) і мінімальної концентрації в крові (Cmin), відповідно, на 22% і 55%. Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру /ритонавіру до 533/133 мг двічі на добу (4 капсули) з їжею. При комбінованому застосуванні з невірапіном, якщо у пацієнтів клінічно допустима знижена чутливість до лопінавіру /ритонавіру, можна збільшити дозу лопінавіру / ритонавіру до 13/3,25 мг/кг для дітей вагою 7 до andlt;15 кг; 11/2,75 мг/кг для дітей вагою 15 — 45 кг; і до максимального рівня 533/133 мг для дітей вагою andgt; 45 кг двічі на добу для пацієнтів віком від 6 місяців до 12 років.

При комбінованому застосуванні невірапіну з будь-якими інгібіторами протеаз жодних підстав для занепокоєння щодо підвищення ризику застосування не спостерігалося.

Кетоконазол: кетоконазол і невірапін не слід призначати одночасно. Вплив невірапіну на ітраконазол не відомий.

Флюконазол: через ризик посиленої дії невірапіну, слід проявляти обережність, якщо ці лікарські засоби призначаються одночасно, при цьому слід налагодити пильний контроль за станом пацієнтів. Клінічно значущого ефекту невірапіну на флюконазол не спостерігалося.

Антикоагулянти: при супутньому призначенні цих препаратів концентрація варфарину в плазмі може змінитися, при цьому існує ймовірність як збільшення, так і скорочення часу зсідання крові. Чистий ефект взаємодії може змінюватися протягом перших тижнів супутнього призначення цих препаратів або припинення прийому невірапіну. При супутньому призначенні варфарину і невірапіну слід стежити за протромбіновим часом.

Інгібітори ізоферменту CYP:

Рифампіцин: рифампіцин і невірапін одночасно призначати не слід, і лікарям, які хочуть застосувати рифампіцин для лікування мікобактеріальних інфекцій для пацієнтів, які приймають невірапін, слід замінити рифампіцин рифабутином.

Рифабутин: призначення невірапіну 200 мг двічі на добу з рифабутином 300 мг чотири рази на добу (або 150 мг чотири рази на добу, якщо супутньо призначено зидовудин або інгібітори протеази), призводить до недостовірних змін концентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12% і мінімальної концентрації в плазмі при стабільному стані (Cminss) на 3%), а також до достовірного зменшення (20%) середнього піку концентрації в плазмі при стабільному стані (Cmaxss). Не спостерігалося жодних достовірних змін у концентрації активного метаболіту 25-О-десацетил-рифабутину. Проте вища варіабельність між пацієнтами може виявитися у деяких пацієнтів, у яких спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити для них ризик токсичності.

Супутнє використання ВІРАМУНУ й звіробою (Нypericum perforatum) чи продуктів, що містять звіробій, не рекомендується, виходячи з повідомлення про взаємодію між звіробоєм і іншим антиретровірусним препаратом. Є припущення, що одночасний прийом ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), включаючи ВІРАМУН, і звіробою знижує концентрацію ННІЗТ і, таким чином, це може призвести до субоптимального рівня ВІРАМУНУ і, як наслідок, до втрати вірусологічної реакції та можливої стійкості до ВІРАМУНУ чи цілого класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Інгібітори ізоферменту CYP: при супутньому призначенні невірапіну й кларитроміцину коригування дози не потрібно.

Пероральні контрацептиви: сумісне призначення невірапіну 200 мг двічі на добу з одноразовою дозою перорального контрацептиву, що містить етилестрадіол (EE) 0,035 мг і норетиндрон (NET) 1,0 мг (Орто-Новум® 1/35), може потребувати коригування дози перорального контрацептиву з метою адекватного лікування інших, аніж контрацепція, показань (наприклад, ендометріоз), якщо він використовується одночасно з невірапіном. Утім, не можна виключати ризик, що при використанні пероральних контрацептивів, які містять естроген/прогестерон, вони не матимуть ефекту. При призначенні невірапіну жінкам дітородного віку рекомендується застосовувати інші засоби контрацепції (такі як бар’єрні методи). У випадках з іншими терапевтичними призначеннями, що потребують гормональної регуляції, слід контролювати терапевтичний ефект у пацієнтів, які приймають невірапін.

Інша інформація: утворення невірапін-гідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну й триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапін-гідроксильних метаболітів.

Слід звернути увагу, що концентрація інших сполук у плазмі, які є субстратами CYP3A чи CYP2B6, при їх одночасному застосуванні з ВІРАМУНОМ може знижуватися.

Виходячи з відомого метаболізму метадону, невірапін може зменшувати концентрації метадону в плазмі, підсилюючи його метаболізм печінкою. Повідомлялося, що в пацієнтів, які одночасно отримували ВІРАМУН і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. Пацієнтів, які розпочинають лікування невірапіном, приймаючи метадон, треба спостерігати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

 

 

Умови та термін зберігання.

• Препарат зберігають при температурі

не вище 30°С, у місці, недоступному для дітей. Термін придатності – 3 роки.