Інструкція для медичного застосування препарату АРИКСТРА®

міжнародна та хімічна назви:

• fondaparinux sodium - a-d-глюкопіранозид,

метил О-2-дезокси-6-о-сульфо-2-(сульфоаміно)-a-d-глюкопіранозил-(1®4)-О-b-d-глюкопірануронозил-(1®4)-О-2-дезокси-3,3-ди-о-сульфо-2-(сульфоаміно)-a-d-глюкопіранозил-(1®4)-О-2-О-сульфо-a-L-ідопірануронозил-(1®4)-2-дезокси-2-(сульфоаміно), 6-(гідросульфат), деканатрієва сіль;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий безбарвний розчин;

склад:

• кожний шприц (0,5 мл) містить 2,5 мг фондапаринуксу натрію;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій, кислота соляна, натрію гідроксид.

 

Форма випуску.

• Розчин для ін’єкцій у попередньо наповнених

шприцах.

 

Фармакотерапевтична група.

• Антитромботичні засоби. Код АТС В01А Х05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого антитромбіном III (АТІІІ). Вибірково зв’язуючись з АТIII, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) вихідну нейтралізацію фактора Ха антитромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як створення тромбіну, так і формування тромбів. Фондапаринукс не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.

У дозі 2,5 мг Арикстра(R) 2,5 мг/0,5 мл не впливає ні на результати звичайних коагуляційних тестів, таких як активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або протромбіновий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмі, ні на час кровотечі або фібринолітичну активність.

Фондапаринукс не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих з гепарин-індукованою тромбоцитопенією.

Клінічні дослідження. Профілактика тромбоемболії вен у хворих, які перенесли ортопедичні операції у зв’язку з переломом стегна та ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба і які отримували лікування протягом 9 діб. Результати досліджень продемонстрували, що введення Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл у дозі 2,5 мг на добу через 6-8 годин після операції призводило до достовірного зниження тромбоемболічних ускладнень, які спостерігалися протягом 11 діб після операції.

В дослідженнях порівняно з эноксапарином, що вводився за 12 годин до хірургічного втручання у дозі 40 мг на добу, великі кровотечі відзначалися в 2,8% хворих, які одержували фондапаринукс у рекомендованій дозі, порівняно з 2,6% хворих, які одержували еноксапарин.

Профілактика тромбоемболії вен у хворих після операцій у зв’язку з переломом стегна та тих, які отримували лікування до 24 діб після початкової профілактики протягом 1 тижня. Застосування Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл спричиняло достовірне зниження загальної частоти тромбоемболічних ускладнень і частоти симптоматичної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен і/або тромбоемболія легень) порівняно з плацебо.

Великі кровотечі з операційної рани спостерігалися у 8 хворих (2,4%), які отримували Арикстру(R) 2,5 мг/0,5 мл, і у 2 хворих (0,06%), які отримували плацебо.

 Фармакокінетика. Всмоктування. Після підшкірного введення фондапаринукс цілком і швидко всмоктується (абсолютна біодоступність 100%). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл молодим здоровим добровольцям максимальна концентрація в плазмі (середня Смакс = 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації в плазмі, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.

У здорових осіб похилого віку фармакокінетика фондапаринуксу є лінійною в діапазоні доз 2–8 мг підшкірно. При введенні один раз на добу стійка рівноважна концентрація в плазмі досягається через 3–4 дні при збільшенні в 1,3 раза значень Смакс і ППК (площі під кривою).

Середні (СV%) фармакокінетичні параметри фондапаринуксу в стані рівноваги в хворих, які перенесли операції на тазостегновому суглобі, та одержували Арикстру(R)

2,5 мг/0,5 мл у дозі 2,5 мг на добу були: Смакс – 0,39 мг/л (31%), Тмакс – 2,8 година (18%) і

Смін – 0,14 мг/л (56%). У хворих похилого віку, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, рівноважні концентрації фондапаринуксу були: Смакс – 0,50 мг/л (32%), Смін – 0,19 мг/л (58%).

Розподіл. Обсяг розподілу фондапаринуксу обмежений (7–11 літрів). In vitro фондапаринукс у високому ступені та специфічно зв’язується з білком АТIII, причому ступінь зв’язування залежить від концентрації речовини в плазмі (98,6%–97,0% у діапазоні концентрацій 0,5–2 мг/л). Зв’язування фондапаринуксу з іншими білками плазми, у тому числі з тромбоцитарним фактором 4, незначне.

Оскільки зв’язування фондапаринуксу з білками плазми, за винятком АТIII, незначне, не можна очікувати взаємодії з іншими лікарськими засобами на рівні заміщення з ділянок зв’язування з білками.

Метаболізм. Остаточна оцінка метаболізму фондапаринуксу ще не проведена, але ознак його метаболізму та створення активних метаболітів не виявлено.

Фондапаринукс не інгібує ферменти групи цитохрому Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4) in vitro. Отже, не слід очікувати взаємодії Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл з іншими лікарськими засобами, речовинами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого CYP, in vivo.

Екскреція / елімінація. Напівперіод елімінації (Т1/2) становить близько 17 годин у молодих здорових осіб, і близько 21 годину – у здорових осіб похилого віку. 64–77% фондапаринуксу виводяться нирками в незмінному вигляді.

Особливі групи хворих.

Педіатричні хворі. У цій групі хворих дія препарату не вивчалася.

Хворі похилого віку. Функція нирок з віком може знижуватися, тому елімінуюча потужність для фондапаринуксу у хворих похилого віку може бути зменшена. У хворих віком старше 75 років кліренс препарату з плазми був у 1,2–1,4 раза нижче, ніж у хворих віком до 65 років.

Порушена функція нирок. Порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну andgt; 80 мл/хв), плазмовий кліренс речовини в 1,2–1,4 раза нижче в хворих зі слабким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50 – 80 мл/хв) і в середньому в 2 рази нижче в хворих із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв). При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну andlt; 30 мл/хв) плазмовий кліренс фондапаринуксу приблизно в 5 разів нижче, ніж при нормальній функції нирок. Відповідні остаточні періоди напіввиведення становили 29 годин при помірній і 72 години при тяжкій формах ниркової недостатності.

Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень між статями.

Раса. Заплановані дослідження фармакокінетичних розходжень не проводилися. Однак дослідження, що проводилися за участю здорових осіб азіатського походження (Японія), не виявили розходжень у фармакокінетичному профілі порівняно з таким у здорових осіб білої раси. Не спостерігалось розходжень у кліренсі препарату з плазми між хворими з чорним та білим забарвленням шкіри, які перенесли ортопедичні операції.

Маса тіла. Кліренс фондапаринуксу з плазми зростає з масою тіла (9% збільшення на 10 кг).

Порушення функції печінки. Фармакокінетика фондапаринуксу при печінковій недостатності не вивчалася.

 

Показання для застосування.

• Профілактика тромбоемболії ніг або легень після

ортопедичних операцій, таких як операції на стегні або коліні, ендопротезування колінного та тазостегнового суглоба.

 

Спосіб застосування та дози.

• Рекомендована доза Арикстри(R)

2,5 мг/0,5 мл становить 2,5 мг один раз на добу після операції, у вигляді підшкірної ін’єкції.

Початкову дозу вводять через 6 годин після завершення операції, за умови відновленого гемостазу.

Лікування слід проводити до зниження ризику тромбоемболії, звичайно до виписки хворого, як мінімум 5–9 діб після операції. Досвід показує, що у хворих, які перенесли операцію пов’язану з переломом стегна, ризик тромбозу глибоких вен продовжується більше 9 діб після операції. Таким хворим рекомендується додатково профілактичне застосування Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл до 24 діб (див. “Фармакокінетика).

Особливі групи хворих. Необхідно строго дотримуватися часу першого введення Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл хворим старше 75 років і/або з масою тіла до 50 кг і/або з обмеженою функцією нирок (кліренс креатиніну 20–50 мл/хв).

Перша доза Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл повинна бути введена не раніше, ніж через 6 годин після завершення операції. Ін’єкцію не слід вводити до остаточного відновлення гемостазу (див. “

Особливості застосування.

• ).

Ниркова недостатність. Арикстра(R) 2,5 мг/0,5 мл не повинна призначатися хворим з кліренсом креатиніну менше 20 мл/хв. Хворим з кліренсом креатиніну від 20 до 30 мл/хв рекомендується застосування Арикстри(R) в дозі 1,5 мг.

У хворих з кліренсом креатиніну від 30 до 50 мл/хв можливо застосування Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл у дозі 1,5 мг для короткострокової профілактики. Для тривалої профілактики доза 1,5 мг може розглядатися як альтернатива дозі 2,5 мг (див. “

Особливості застосування.

• ).

Порушення функції печінки. Не потрібно корекції дозування. У хворих з тяжкою формою печінкової недостатності Арикстра(R) 2,5 мг/0,5 мл повинна застосовуватися з обережністю (див. “

Особливості застосування.

• ).

Педіатрія. Безпека та ефективність застосування Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл у хворих віком до 17 років не вивчалися.

Метод застосування. Арикстра(R) 2,5 мг/0,5 мл застосовується у формі глибокої підшкірної ін’єкції, у положенні хворого лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права антеролатеральна або ліва та права постеролатеральна стінка живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін’єкцією. Голка повинна вводитися на всю довжину перпендикулярно в складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцем; складку шкіри необхідно тримати затисненою протягом всього введення.

Арикстру(R) 2,5 мг/0,5 мл не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження з сумісності не проводилися.

• Підшкірна ін’єкція вводиться так само, як і у випадку застосування

класичного шприца.

• Перед застосуванням розчин для ін’єкцій необхідно візуально

контролювати на предмет відсутності зважених частинок і знебарвлення.

 

Побічна дія.

• Безпечність застосування Арикстри(R) 2,5

мг/0,5 мл оцінювалась на 3 595 хворих, які перенесли “великі” ортопедичні операції на нижніх кінцівках, і які отримували лікування протягом менше 9 діб, а також 326 хворих, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, та отримували лікування протягом 3 тижнів після початкового профілактичного лікування протягом 1 тижня.

Побічні ефекти, зв’язок яких з Арикстрою(R) 2,5 мг/0,5 мл дослідники врахували принаймні можливим, представлені за групами частоти (часто спостерігалися:

=andgt; 1% andlt; 10%; рідко спостерігалися: =andgt; 0,1% andlt; 1%; поодинокі випадки: =andgt; 0,01% andlt; 0,1%) і системам органів, у порядку зменшення ступеня тяжкості; ці побічні явища слід розглядати в хірургічному контексті.

 

 Система органів
 
 
 Побічні явища
 


 
 Еритроцити
 
 
  Часто спостерігалися: анемія
 


 
 Тромбоцити, кровотеча та порушення зсідання крові
 
 
  Часто спостерігалися: кровотеча (з операційної
 рани, шлунково-кишкова, гематурія, легенева, гематома), тромбоцитопенія,
 пурпура.
  Рідко спостерігалися: тромбоцитемія.
 


 
 Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи
 
 
  Рідко спостерігалися: запаморочення, головний біль.
 


 
 Порушення з боку серцево-судинної системи (загальні)
 
 
  Рідко спостерігалися: гіпотензія.
 


 
 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
 
 
  Рідко спостерігалися: нудота, блювання, абдомінальні болі,
 диспепсія, гастрит, запор, понос.
 


 
 Порушення з боку печінки та біліарної системи
 
 
  Часто спостерігалися: аномальні результати аналізів функції печінки.
 


 
 Порушення з боку шкіри та її дериватів
 
 
  Рідко спостерігалися: еритематозний сип, висип, свербіж, реакції в
 місці введення.
 


 
 Організм у цілому – загальні порушення
 
 
  Часто спостерігалися: набряк.
  Рідко спостерігалися: гіпертермія, периферичний набряк, виділення з
 рани.
 Поодинокі випадки: алергічні реакції.
 

В інших дослідженнях і в постмаркетинговому досвіді спостерігалися поодинокі випадки мозкових/внутрішньочерепних, а також заочеревинних кровотеч.

 

Протипоказання.

• Встановлена алергія до діючої речовини або

будь-якої з допоміжних речовин препарату. Активна, клінічно значима кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну andlt; 20 мл/хв). Діти до 17 років.

 

Передозування.

• Перевищення рекомендованих доз Арикстри(R)

2,5 мг/0,5 мл може призвести до кровотечі. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути використані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми, плазмафарез.

 

Особливості застосування.

• Арикстра(R) 2,5 мг/0,5 мл призначена

тільки для підшкірного застосування. Не застосовувати внутрішньом’язово!

 

ІНСТРУКЦІЯ з введення препарату надана в Листку-вкладиші.

• Система захисту голки попередньо наповнених шприців Арикстри(R)

2,5 мг/0,5 мл була розроблена із застосуванням автоматичної системи безпеки для захисту від травм, пов’язаних з уколом голкою після введення препарату.

• З невикористаним препаратом і відходами необхідно поводитися

відповідно до розпоряджень місцевих органів охорони здоров’я.

Кровотеча. Арикстру(R) 2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим з підвищеним ризиком кровотечі, як, наприклад, при вроджених або придбаних порушеннях кровотечі (наприклад, число тромбоцитів менше 50 000/мм3), активної виразкової хвороби шлунка та кишечнику та недавно перенесеного внутрічерепного

крововиливу, відразу після хірургічного втручання на головному або спинному мозку або офтальмологічних операцій, а також в окремих групах хворих, описаних нижче.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою(R) 2,5 мг/0,5 мл. Це такі речовини, як дезирудин, фібринолітики, антагоністи рецепторів GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноїди або низькомолекулярні гепарини. При необхідності введення препарату одночасно з терапією антагоністами вітаміну К, повинна враховуватися інформація, наведена в розділі “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• . Інші

антитромбоцитарні засоби (ацетилсаліцилова кислота, дипіридамол, сульфинпіразон, тиклопідин або клопідогрель) і нестероїдні протизапальні препарати необхідно застосовувати з обережністю. Якщо комбінована терапія вкрай потрібна, її необхідно проводити під строгим контролем.

Хребетна/епідуральна анестезія. При застосуванні Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл одночасно з проведенням хребетної/епідуральної анестезії або хребетної пункції є ризик появи епідуральних або спінальних гематом, які можуть призвести до тривалого або остаточного паралічу. Ризик цих поодиноких явищ збільшується при застосуванні після операції постійних епідуральних катетерів або одночасному введенні інших лікарських засобів, які впливають на гемостаз.

Хворі похилого віку. Ризик виникнення кровотечі у хворих похилого віку вищий, ніж у інших хворих. Оскільки функція нирок, звичайно, знижується з віком, у хворих похилого віку елімінація фондапаринуксу може бути знижена, та, таким чином, експозиція препарату збільшена (див. “Фармакокінетика”). Тому Арикстру(R) 2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим похилого віку (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ).

Низька маса тіла. У хворих, маса тіла яких нижче 50 кг, більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. У таких хворих Арикстру(R) 2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ).

Порушена функція нирок. Відомо, що фондапаринукс виводиться в основному через нирки. Хворі з кліренсом креатиніну andlt; 50мл/хв піддаються підвищеному ризику кровотечі, тому призначати їм препарат слід з особливою обережністю (див. “

Спосіб застосування та дози.

• та “

Протипоказання.

• ).

Тяжка недостатність функції печінки. Немає необхідності в корекції дози Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл. Однак у зв’язку з дефіцитом факторів згортальної системи крові, у хворих з тяжкими формами недостатності печінки, збільшується ризик кровотечі, тому застосовувати Арикстру(R) 2,5 мг/0,5 мл слід з обережністю (див. “

Спосіб застосування та дози.

• ).

Тромбоцитопенія. Доти, поки не будуть отримані нові результати, рекомендується проводити контроль числа тромбоцитів на початку та наприкінці лікування препаратом. Це особливо важливо в тих випадках, коли передбачається проведення підтримуючого лікування гепарином або низькомолекулярними гепаринами.

Не існує клінічного досвіду із застосування Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл у хворих, які страждають на гепарин-індуковану тромбоцитопенію типу II, тому застосування препарату у таких хворих не рекомендується.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги, не проводилися.

Вагітність. Клінічного досвіду із застосування препарату вагітними жінками не існує. Досліджень на тваринах відносно впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріону/плоду, пологів і постнатального розвитку недостатньо у зв’язку з обмеженістю

експозиції. Арикстру(R) 2,5 мг/0,5 мл не слід призначати вагітним жінкам за винятком випадків крайньої необхідності.

Лактація. Арикстра(R) 2,5 мг/0,5 мл екскретується в молоко пацюків, але невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко жінки. Під час лікування препаратом годування груддю не рекомендується. Однак пероральне всмоктування в дитини малоймовірне.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Ризик виникнення кровотечі підвищується при

одночасному застосуванні Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл з речовинами, які можуть підсилювати ризик геморагії (див. “

Особливості застосування.

• ).

Пероральні антикоагулянти (варфарин), інгібітори тромбоцитів (ацетилсаліцилова кислота), нестероїдні протизапальні препарати (піроксикам) і дигоксин не впливають на фармакокінетику Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл.

Арикстра(R) 2,5 мг/0,5 мл не впливала ні на активність варфарину, ні на час кровотечі під час лікування ацетилсаліциловою кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику дигоксину.

Підтримуюче лікування іншими антикоагулянтами. При необхідності продовження профілактичного лікування гепарином або низькомолекулярними гепаринами, перша ін’єкція, відповідно до загального правила, повинна вводитися через день після останнього введення Арикстри(R) 2,5 мг/0,5 мл.

При необхідності підтримуючого лікування антагоністами вітаміну К, лікування Арикстрою(R) 2,5 мг/0,5 мл повинно продовжуватися до досягнення цільового значення INR (міжнародна нормалізована пропорція).

 

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі +15° – +25°С. Не заморожувати. Термін придатності – 3 роки.