Інструкція для медичного застосування препарату АРАВА™

міжнародна та хімічна назви:

• лефлуномід;

N-(4’-трифторметилфеніл)-5-метил-ізоксазол-4-карбоксіамід;

основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки 10 мг - круглі, двоопуклі, білого

або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку: “ZBN”;

таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору, вкриті оболонкою, сферичної форми, з гравіруванням з одного боку: “ZBO”;

таблетки 100 мг - круглі, двоопуклі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням з одного боку: «ZBP”;

склад:

• 1 таблетка 10 мг містить 10 мг активної

речовини лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000;

1 таблетка 20 мг містить 20 мг активної речовини лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;

1 таблетка 100 мг містить 100 мг активної речовини лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, тальк, кросповідон, колоїдний безводний оксид кремнію, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е171), макрогол 8000.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС

L04А А13.

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Лефлуномід -

імуномодулюючий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтез піримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як ревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є аутоімунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням. Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивних T-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ в синовіальній оболонці і синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).

Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється в активний метаболіт А771726 шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці. У дослідженнях з міченим 14С-лефлуномідом у трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях. В інших дослідженнях незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначних концентраціях виявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, був А771726. З цим метаболітом пов’язана практично вся активність лефлуноміду in vivo.

Абсорбція. Дані відносно абсорбції, отримані в дослідженнях з 14С-лефлуномідом, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягнення максимальної концентрації А771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до 24 годин після однократного введення препарату). На ступінь абсорбції прийом їжі не впливає.

Встановлено, що тривалість періоду для досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). У дослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим на ревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри А771726 були лінійними для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією А771726 у плазмі та добовою дозою лефлуноміду. При дозі 20 мг/добу середня концентрація А771726 у плазмі становить 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі при багатократному прийомі перевищує таку при однократному у 33-35 разів.

Розподіл. У плазмі людини А771726 інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А771726 становить близько 0,62%. Зв’язування А771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Високий ступінь зв’язування А771726 з білком може призвести до витіснення з такого зв’язку інших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує. За наявності активного зв’язування з білком об’єм розподілу А771726 невеликий (приблизно 11 літрів).

Метаболізм. Лефлуномід метаболізується до первинного (А771726) та великої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланілін). Метаболічна трансформація лефлуноміду в А771726 і подальший метаболізм А771726 не контролюються одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з використанням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому Р450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450) свідчать, що in vivo CYP ферменти лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлуноміду.

Виведення. Виведення А771726 відбувається повільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напіввиведення у хворих дорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дози лефлуноміду радіоактивність рівною мірою підвищувалась у фекаліях і в сечі. А771726 виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після однократного введення препарату. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлуноміду і оксанілова кислота (похідне А771726). Головний компонент, що був наявний у фекаліях, А771726.

Пероральне введення хворому суспензії активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує виведення А771726. Вважають, що подібний ефект виникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.

Фармакокінетика при нирковій недостатності. 100 мг лефлуноміду вводили однократно трьом хворим, які перебувають на хронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійному перитонеальному діалізі (ППД).

Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна до такої у здорових добровольців. Швидшу елімінацію А771726 спостерігали у хворих, яким проводили гемодіаліз. Це було спричинено не екстракцією препарату в діалізаті, а заміщенням у сполуках з білками. Популяційний кінетичний аналіз в усіх цих 6 пацієнтів показав, що, незважаючи на зростання кліренсу А771726 приблизно удвічі, термінальний період півжиття елімінації подібний до такого у здорових осіб, оскільки об`єм розподілу також зростає.

Фармакокінетика при печінковій недостатності. Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатності немає. Оскільки активний метаболіт А771726 має високий ступінь зв’язування з білком і виводиться шляхом печінкового метаболізму і жовчовиділення, порушення функції печінки може впливати на ці процеси.

Вікові особливості. Фармакокінетика в осіб до 18 років не вивчалась. Дані про фармакокінетику в осіб похилого віку (старше 65 років) досить обмежені, проте подібні до фармакокінетичних даних в осіб молодшого віку.

Показання для застосування.

Лікування активної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.

Лікування активної фази псоріатичного артриту.

Спосіб застосування та дози.

• Лікування лефлуномідом повинен призначати і

контролювати спеціаліст, який має необхідний досвід лікування ревматоїдного артриту.

Терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу протягом трьох днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.

Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фази псоріатичного артриту становить 20 мг 1 раз на добу.

Лікувальний ефект починає виявлятися через 4 тижні від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.

Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.

Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати не розжовуючи та запивати достатньою кількістю води.

Побічна дія.

• Серцево-судинна система: підвищення артеріального

тиску (як правило, незначне). Шлунково-кишковий тракт: пронос, нудота, блювання, анорексія, захворювання слизової оболонки рота (афтозний стоматит, виразки на губах), біль у черевній порожнині, підвищення показників печінкових тестів - трансаміназ (глутамін- гама трансферази), лужної фосфатази, білірубіну; рідко спостерігаються порушення функції печінки у вигляді гепатиту, холестазу, жовтяниці; дуже рідко - тяжкі ураження печінки (печінкова недостатність, гострий печінковий некроз з можливим фатальним наслідком), панкреатит.

Порушення обміну речовин і харчування: зменшення маси тіла (як правило, незначне). Нервова система: головний біль, запаморочення, астенія, парестезія. У деяких випадках спостерігались порушення смакових відчуттів, неспокій; дуже рідко – периферична нейропатія. Опорно-руховий апарат: тендовагініт. Шкіра та шкірні покриви: посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри. В окремих випадках - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, можливі алергічні реакції (висипання (макулопапульозні), свербіж, кропив’янка). Дуже рідко - анафілактичні/анафілактоїдні реакції.

Дихальна система: дуже рідко - інтерстиціальна пневмонія з можливим фатальним наслідком. Тому необхідно ретельне обстеження пацієта при виникненні таких побічних явищ, як кашель і задишка, з метою вирішення питання щодо можливості подальшого лікування лефлуномідом.

Система кровотворення і лімфатична система: лейкопенія, анемія, незначна тромбоцитопенія, еозинофілія, лейкопенія, панцитопенія (можливо, внаслідок антипроліферативної дії препарату), рідко – агранулоцитоз, васкуліт.

При прийомі лефлуноміду можлива незначна гіперліпідемія. Рівень сечової кислоти в плазмі крові, як правило, зменшується.

Протипоказання.

• Препарат Арава™ протипоказаний хворим з підвищеною

чутливістю до лефлуноміду або будь-якого іншого інгредієнта препарату; застосування препарату протипоказано вагітним і жінкам дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, за умови, що рівень активного метаболіту А771726 в плазмі становить більше 0,02 мг/л.

Лефлуномід протипоказаний жінкам, які годують груддю, і дітям до 18 років.

Передозування.

• Повідомляли про випадки хронічного передозування у

пацієнтів, які приймали Араву™ у добових дозах у п`ять разів більших за рекомендовані, а також про випадки гострого передозування препарату в дорослих і дітей. Найчастішими небажаними ефектами, які спостерігались, були діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та погіршення показників функції печінки.

Лікування передозування. У випадках передозування рекомендовано застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату з організму.

Призначення холестираміну перорально по 8 г три рази на добу дозволило зменшити рівень вмісту А771726 в плазмі крові у трьох здорових добровольців приблизно на 40 % протягом 24 годин і на 49-65 % – протягом 48 годин від початку його застосування.

Застосування активованого вугілля (суспензія, приготована з порошку) перорально або через назогастральний зонд (50 г з інтервалом 6 годин, чотири рази на добу) дозволило зменшити рівень вмісту активного метаболіту А771726 в плазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 % – протягом 48 годин від початку його застосування.

Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.

Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 не діалізується.

Особливості застосування.

• Внаслідок тривалого періоду напіввиведення

активного компонента препарату побічні дії можуть виникати або продовжуватись після припинення прийому Арави™. У разі виникнення тяжких побічних реакцій або за необхідності швидкого зменшення концентрації препарату в організмі слід призначити холестирамін або активоване вугілля.

Застосування при порушеннях функції гепато-біліарної системи.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 зв’язується з протеїнами і виводиться шляхом печінкового метаболізму з жовчю, препарат Арава™ не слід призначати хворим з тяжкими порушеннями функції печінки. Перед початком лікування лефлуномідом, а також кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та кожні 8 тижнів у подальшому слід перевіряти рівень АЛТ і досліджувати розгорнутий загальний аналіз крові, включаючи диференційований підрахунок клітин білої крові і тромбоцитів. У випадку стійкого підвищення активності АЛТ у 2-3 рази вище верхньої нормальної межі зменшення дози з 20 до 10 мг на добу дозволяє продовжити лікування за умови ретельного контролю концентрації препарату у крові. Якщо після зменшення дози утримується стійке підвищення рівня АЛТ в 2-3 рази вище верхньої нормальної межі, слід відмінити лікування лефлуномідом. З метою швидкого зменшення концентрації А771726 рекомендовано застосування холестираміну.

Існує декілька повідомлень про випадки тяжкого ураження печінки (в окремих випадках з фатальним завершенням) при лікуванні лефлуномідом. Зважаючи на те, що у більшості випадків причинно-наслідкового зв’язку з прийомом лефлуноміду не було встановлено і існувало багато супутніх несприятливих факторів, слід наголосити на необхідності ретельного виконання рекомендацій щодо контролю пацієнтів з порушеною функцією печінки.

Застосування при гематологічних та імунологічних порушеннях.

У хворих, які перед початком лікування лефлуномідом мали анемію, лейкопенію і/або тромбоцитопенію, а також у хворих з порушенням або пригніченням функції кісткового мозку ризик виникнення гематологічних ускладнень зростає.

Перед початком лікування лефлуномідом необхідно виконати розгорнутий загальний аналіз крові включно з підрахунком кількості тромбоцитів.

Слід проводити регулярний контроль розгорнутого загального аналізу крові, включно з підрахунком кількості тромбоцитів, у наступних групах пацієнтів:

у пацієнтів, яким нещодавно проводилась або проводиться одночасно з прийомом Арави терапія імуносупресорами або препаратами з гематотоксичними властивостями, особливо якщо лікування лефлуномідом розпочато без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації таких препаратів з організму;

у пацієнтів з анамнестичними даними про відповідні гематологічні порушення.

Лікування лефлуномідом не рекомендовано пацієнтам з тяжкими імунодефіцитними станами (наприклад хворим на СНІД), значними порушеннями функції кісткового мозку та при тяжкому перебігу інфекцій.

При появі тяжких гематологічних реакцій включно з панцитопенією слід припинити застосування Арави™ та будь-яких препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, і застосувати процедуру швидкої елімінації лефлуноміду з організму.

Ризик побічних ефектів з боку кровотворення значно зростає, якщо одночасно з прийомом лефлуноміду використовуються потенційно мієлотоксичні препарати (а також при їх застосуванні перед і після лікування лефлуномідом). У таких випадках може зростати частота інфекційних ускладнень (зокрема риніту, бронхіту і пневмонії). Ризик виникнення злоякісних, особливо лімфопроліферативних, захворювань зростає при застосуванні деяких імуносупресивних препаратів.

Застосування для лікування у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід зважати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 активно зв’язується з білками плазми. Хворим з нирковою недостатністю лефлуномід слід призначати з обережністю.

Контроль артеріального тиску.

Вимірювання артеріального тиску слід проводити перед початком лікування лефлуномідом і надалі регулярно контролювати його під час лікування.

Застосування препарату для лікування у чоловіків.

Немає ніяких конкретних даних щодо загрози патологічного впливу на майбутній плід з боку чоловіків, які приймають препарат Арава™. Проте, з метою мінімізації можливого ризику чоловікам перед зачаттям дитини слід припинити прийом препарату і застосувати спеціальну процедуру елімінації лефлуноміду з організму (ідентичну описаній для жінок – див. нижче).

Вагітність і грудне вигодовування.

Хворі повинні бути попереджені, що у випадку затримки місячних або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар повинен зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити про це пацієнтку.

Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726 нижча за 0,02 мг/л вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода): після припинення прийому лефлуноміду застосовують холестирамін у дозі 8 г три рази на добу протягом 11 днів або по 50 г активованого вугілля чотири рази на добу протягом 11 днів. Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 нижче 0,02мг/л.

Слід інформувати жінок дітородного віку про те, що без застосування процедури елімінації після припинення лікування лефлуномідом “період очікування”, необхідний для можливості мати вагітність, становить два роки. Проте і після такого “періоду очікування” необхідно двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів перевіряти рівень А771726 для певності у тому, що його концентрація не перевищує 0,02 мг/л.

Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.

Вакцинація.

Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації в період прийому лефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалий період напіввиведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з машинами і механізмами.

У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілем і роботи з машинами і механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Посилення побічних явищ

можливо у випадках нещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою™ застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Аравою™ без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму.

Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду.

Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) і метотрексатом (10-25 мг на тиждень) не виявлено.

In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.

Існують повідомлення про збільшення протромбінового часу при використанні лефлуноміду в поєднанні з варфарином.

Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламінами, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.

Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.

Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи нестероїдних протизапальних засобів і/або низькими дозами кортикостероїдів до початку лікування Аравою™, можуть продовжувати їх прийом одночасно з Аравою™.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище +25andordm;С. Зберігати в оригінальній упаковці. Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності 36 місяців.