Інструкція для медичного застосування препарату АВАНДАМЕТ™

основні фізико-хімічні властивості:

• блідо-рожеві таблетки, вкриті плівковою

оболонкою, овальної форми з написом “gsk” на одному боці та 2/500 - на іншому;

склад:

• 1 таблетка містить 2 мг розиглітазону (у формі розиглітазону малеату)

та 500 мг метформіну гідрохлориду;

інгредієнти гранул розиглітазону: натрію крохмальгліколят, гідроксипропілметилцелюлоза 2910, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідріт;

інгредієнти гранул метформіну: повідон 29-32, гідроксипропілметилцелюлоза 2910;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, OPADRY рожевий 03В24658 (гіпромелоза 6сР, титану діоксид, макрогол 400, заліза оксид червоний).

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Антидіабетичні препарати. Код АТС A10B D03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Комбінований препарат розиглітазон/метформін поєднує дві протидіабетичні речовини, що мають доповнюючі механізми дії для поліпшення контролю рівня цукру в крові в пацієнтів, хворих на цукровий діабет другого типу, – розиглітазону малеат, представник класу тіазолідиндіонів, і метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів. Тіазолідиндіони діють переважно шляхом збільшення чутливості до інсуліну, а бігуаніди - шляхом зменшення вироблення ендогенної глюкози в печінці.

Наведені нижче дані описують властивості окремих компонентів розиглітазон/метформіну.

Розиглітазон. Розиглітазон є потужним селективним агоністом PPAR-g (гамма пероксисомальних активуючих проліферацію) ядерних рецепторів і представником класу тіазолідиндіонових протидіабетичних засобів. Він поліпшує контроль рівня глюкози в крові шляхом підвищення чутливості до інсуліну на ключових ділянках резистентності до інсуліну, а саме: у жировій тканині, скелетних м’язах і печінці. Резистентність до інсуліну, як відомо, відіграє головну роль у патогенезі цукрового діабету другого типу. Таким чином, розиглітазон покращує метаболічну регуляцію, знижуючи в крові рівні глюкози, циркулюючого інсуліну і вільних жирних кислот.

Як наслідок різних, але доповнюючих механізмів дії, комбіноване лікування із застосуванням розиглітазону і сульфонілсечовин або метформіну призводило до синергістичного покращання контролю рівня глюкози в крові в пацієнтів, хворих на цукровий діабет другого типу.

Метформін. Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що знижує як основний рівень глюкози в плазмі, так і рівень глюкози в плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну й, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Метформін може діяти за допомогою трьох механізмів:

(1) зменшення вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу й глікогенолізу;

(2) у м’язах – шляхом збільшення чутливості до інсуліну, поліпшення периферичного споживання й використання глюкози;

(3) затримка абсорбції глюкози в кишечнику.

Розиглітазон. Гіпоглікемічна активність розиглітазону була продемонстрована в ряді моделей цукрового діабету другого типу у тварин. Крім того, розиглітазон зберігає функцію бета-клітин, про що свідчить збільшення маси острівців у підшлунковій залозі і вміст інсуліну, і запобігає розвитку справжньої гіперглікемії в експериментальних тварин із цукровим діабетом другого типу. Також було показано, що розиглітазон значно затримує появу дисфункції нирок і систолічної гіпертензії. Розиглітазон не стимулював секрецію інсуліну підшлунковою залозою або спричиняв гіпоглікемію у щурів і мишей.

Узгоджене з механізмом дії розиглітазону посилення контролю рівня глюкози в крові супроводжується клінічно значимим зменшенням рівнів інсуліну в сироватці. Також спостерігається зменшення рівня попередників інсуліну, які, як вважають, є факторами ризику для серцево-судинної системи. Значне зменшення рівня вільних жирних кислот є ключовою особливістю лікування із застосуванням розиглітазону.

Метформін. Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом дії на глікогенсинтазу. Метформін збільшує транспортну здатність всіх типів мембранних переносників глюкози (GLUT). У людей, незалежно від своєї дії на рівень глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні терапевтичних доз у середньо- або довгострокових клінічних дослідженнях, що контролюються: метформін зменшує рівень загального холестерину, рівні ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) і тригліцеридів.

Фармакокінетика.

Поглинання

Розиглітазон/метформін. У дослідженні біоеквівалентності розиглітазон/метформіну 4 мг/500 мг як компонент розиглітазон, так і компонент метформін були біоеквівалентні застосованим у поєднанні таблеткам розиглітазону малеату, 4 мг, і таблеткам метформіну гідрохлориду, 500 мг. У цьому дослідженні також була показана пропорційність доз розиглітазону в комбінованих лікарських формах 1 мг/500 мг і 4 мг/500 мг.

Прийом їжі не впливав на AUC (площа під кривою залежності концентрації від часу) розиглітазону або метформіну при застосуванні розиглітазон/метформіну в здорових добровольців. Однак Сmax (максимальна концентрація) була нижче (209 порівняно з 270 нг/мл розиглітазону і 762 порівняно з 909 нг/мл метформіну), а Tmax (максимальний час) збільшувався (2,56 порівняно з 0,98 год для розиглітазону і 3,96 порівняно з 3,00 год. для метформіну) при прийомі їжі.

Нижченаведені твердження вказують на фармакокінетичні властивості окремих компонентів розиглітазон/метформіну.

Розиглітазон. Абсолютна біодоступність розиглітазону після застосування як у дозі 4 мг, так і у дозі 8 мг внутрішньо становить приблизно 99%. Концентрації розиглітазону в плазмі досягають максимум у межах 1 год після застосування. Концентрації в плазмі приблизно пропорційні дозам по всьому терапевтичному діапазону доз.

Застосування розиглітазону з їжею не приводило до будь-яких змін у загальній експозиції (AUC), хоча спостерігалося невелике зменшення Сmах (приблизно 20–28%) і збільшення Tmax (1,75 год) порівняно зі станом на порожній шлунок. Ці невеликі зміни клінічно незначимі, отже, немає необхідності застосовувати розиглітазон у якийсь певний час стосовно прийому їжі. Збільшення рН у шлунку не впливає на абсорбцію розиглітазону.

Метформін. Після застосування метформіну внутрішньо Tmax було досягнуто через 2,5 год. Абсолютна біодоступність таблеток метформіну 500 мг або 850 мг становила приблизно 50-60% у здорових осіб. Після застосування дози внутрішньо неабсорбована фракція, виявлена в калі, становила 20-30%.

Після застосування внутрішньо абсорбція метформіну є насичуваною і неповною. Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну нелінійна. При застосуванні звичайних доз метформіну і режимів дозування стаціонарні концентрації в плазмі досягаються в межах 24–48 год і становлять у цілому менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні метформіну в плазмі (Сmах) не перевищували 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Прийом їжі зменшує ступінь абсорбції й трохи затримує абсорбцію метформіну. Після застосування дози 850 мг спостерігалися зниження максимальної концентрації в плазмі на 40%, зменшення AUC (площі під кривою) на 25% і збільшення на 35 хв часу досягнення максимальної концентрації в плазмі. Клінічна значимість цих зменшень невідома.

Розподіл

Розиглітазон. Обсяг розподілу розиглітазону становить приблизно 14 літрів і загальний плазмовий кліренс приблизно 3 л/год у здорових добровольців. Зв’язування розиглітазону з білками плазми високе (приблизно 99,8%) і не залежить від концентрації або віку. Відсутні ознаки непередбачуваної акумуляції розиглітазону після одноразового або дворазового застосування дози на добу.

Метформін. Зв’язування з білками плазми незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. Максимальний рівень у крові нижчий, ніж у плазмі, і з’являється приблизно в той же самий час. Еритроцити найімовірніше є вторинним депо розподілу. Середній Vd становить від 63 до 276 літрів.

Метаболізм

Розиглітазон. Розиглітазон зазнає значних метаболітичних перетворень; виведення вихідного з’єднання в незмінному стані - мінімальне. Основні шляхи метаболізму – N-деметилювання і гідроксилювання, що супроводжуються кон’югацією з сульфатами й глюкуроновою кислотою. Метаболіти розиглітазону, як вважають, не мають будь-якого клінічного значення.

Метформін. Метформін виводиться в незмінному стані з сечею. Будь-які метаболіти не були ідентифіковані в людей.

Виведення

Розиглітазон. Загальний плазмовий кліренс розиглітазону становить приблизно 3 л/год, а граничний період напіввиведення розиглітазону становить приблизно три-чотири години. Відсутні ознаки непередбаченого нагромадження розиглітазону після одноразового або дворазового застосування дози на добу. Основним шляхом виведення є сеча, з якої виділяється приблизно дві третини дози, тоді як з калом виводиться приблизно 25% дози. Вихідний лікарський препарат із сечею або калом не виводиться. Граничний період напіввиведення для радіоактивності становив приблизно 130 год, що вказує на те, що виведення метаболітів проходить дуже повільно. Накопичення метаболітів у плазмі очікується після повторного застосування, особливо через основний метаболіт (пара-гідроксисульфат), для якого очікується п’ятиразове накопичення.

Метформін. Нирковий кліренс метформіну становить понад 400 мл/хв, що вказує на те, що метформін виводиться за допомогою клубочкової фільтрації й канальцевої секреції. Після застосування дози внутрішньо граничний період напіввиведення становив приблизно 6,5 год.

При порушенні функції нирок нирковий кліренс зменшувався пропорційно кліренсу креатиніну, і, таким чином, період напіввиведення збільшувався, що призводило до збільшених рівнів метформіну в плазмі.

Окремі групи пацієнтів

Розиглітазон

Стать. В об’єднаному фармакокінетичному аналізі популяцій не було відзначено значимих розбіжностей у фармакокінетиці розиглітазону в чоловіків і жінок.

Літній вік. В об’єднаному фармакокінетичному аналізі популяцій не було відзначено значимиих розбіжностей у фармакокінетиці розиглітазону між пацієнтами літнього й працездатного віку.

Ниркова недостатність. Відсутні клінічно значимі розбіжності у фармакокінетиці розиглітазону в пацієнтів з нирковою недостатністю або термінальною стадією ниркової хвороби у хворих, які перебувають на постійному діалізі.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з печінковою недостатністю від помірної до важкої (Тест Чайлд-П’юдж В/С) незв’язана Сmах й AUC були вдвічі і втричі вищі в пацієнтів з печінковою недостатністю як результат зменшеного зв’язування з білками плазми й зменшення кліренса розиглітазону.

Показання для застосування.

Лікування цукрового діабету другого типу (інсуліннезалежного цукрового діабету):

з метою поліпшення контролю глікемії у хворих, у яких такий контроль недостатньо забезпечується за допомогою дієти та режиму фізичних навантажень або прийомом розиглітазону або метформіну самостійно або сумісним прийомом комбінації тіазолідиндіонів та метформіну;

для контролю за рівнем глікемії розиглітазон/метформін може також застосовуватись у комбінації з сульфонілсечовиною (потрійна терапія).

Спосіб застосування та дози.

Лікування із застосуванням Авандамету повинно бути індивідуальним для кожного пацієнта.

Авандамет може прийматися під час їжі або незалежно від її прийому. Прийом Авандамету під час їжі або після їжі може зменшити симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язані з метформіном.

Дорослі

Рекомендованою початковою добовою дозою Авандамету є 2 таблетки.

Добова доза Авандамету може бути збільшена для підтримання індивідуального контролю рівня цукру в крові. Титрування дози слід проводити до рівня максимально рекомендованої загальної добової дози, що становить 8 мг/2000 мг (4 таблетки Авандамету).

Повільне збільшення застосовуваної дози може зменшити побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Повний ефект від збільшення дози може бути не поміченим від 6 до 8 тижнів від початку лікування розиглітазоном та 1 або 2 тижнів від початку лікування метформіном.

Під час заміни інших пероральних антидіабетичних препаратів на розиглітазон/метформін слід брати до уваги активність та тривалість дії попередніх антидіабетичних препаратів.

Під час переходу з прийому комбінації розиглітазону та метформіну у формі окремих таблеток на прийом розиглітазону/метформіну у формі однієї таблетки, початкова доза препарату повинна базуватись на дозах розиглітазону та метформіну, що вже застосовувались.

Корекція дози розиглітазону або метформіну може бути необхідною у разі сумісного застосування розиглітазону/метформіну з деякими іншими ліками (див. розділ “Взаємодія з іншими ліками”).

Пацієнти літнього віку. Оскільки метформін виводиться нирками, початкове й підтримуюче дозування розиглітазон/метформіну повинно бути помірним у пацієнтів літнього віку через можливе потенційне зниження функції нирок у пацієнтів цієї вікової групи. Будь-яке регулювання дози має ґрунтуватися на функції нирок, що повинна контролюватися.

Ниркова недостатність. Авандамет не застосовується у хворих на ниркову недостатність.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (Тест Чайлд-П’юдж, А, 6 балів або менше) будь-якої зміни дози розиглітазону непотрібно. Однак оскільки печінкова недостатність є фактором ризику стосовно виникнення лактоацидозу, застосування розиглітазону-метформіну не рекомендується в пацієнтів з печінковою недостатністю.

Пацієнти з легким та помірним ступенем серцевої недостатності.

У пацієнтів з легким та помірним ступенем серцевої недостатності (функціональний клас І чи ІІ за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) початковою дозою розиглітазону повинна бути доза 4 мг/добу. Збільшення дози розиглітазону до 8 мг/добу слід проводити з обережністю після відповідної клінічної оцінки ступеня ризику виникнення побічної дії, пов’язаною із затримкою рідини.

Побічна дія.

Наведена нижче побічна дія класифікована за органами і системами та за частотою виникнення як: дуже часто (and#8805; 1/10), часто (and#8805; 1/100 та andlt; 1/10), не часто (and#8805; 1/1 000 та andlt; 1/100), рідко (and#8805; 1/1 0000 та andlt; 1/1 000) та дуже рідко (andlt; 1/10 000), включаючи поодинокі випадки.

Нижче наведено інформацію про профіль побічних реакцій для окремих компонентів (розиглітазону й метформіну).

Розиглітазон.

Дані клінічних досліджень.

Загальні розлади

Часто: набряк.

Набряк мав загалом дозозалежний характер, був легким або помірним за своєю природою та частіше спостерігався при застосуванні розиглітазону в комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном.

Кров та лімфатична система

Часто: анемія.

Анемія мала загалом дозозалежний характер та була легкою та помірною за своїм характером.

Метаболізм та розлади травлення

Часто: гіперхолістеринемія.

Збільшення загального рівня холестерину спостерігається за рахунок як ліпопротеїнів високої щільності так і ліпопротеїнів низької щільності, співвідношення рівня загального холестерину до ліпопротеїнів високої щільності залишалось незмінним протягом шести тижнів дослідження.

Часто: збільшення ваги тіла.

Збільшення ваги тіла мало загалом дозозалежний характер. Механізм збільшення ваги тіла не з’ясований, але можливо він пов’язаний із затримкою рідини в організмі та акумуляцією жиру.

Нечасто: Гіпоглікемія.

Гіпоглікемія була загалом легкою або помірною за природою та мала дозозалежний характер, якщо розиглітазон застосовувався у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном. У пацієнтів, які отримують розиглітазон у комбінації з інсуліном або пероральними гіпоглікемічними засобами, існує ризик виникнення гіпоглікемії, тому може виникнути необхідність у зменшенні дози супутнього препарату.

Серцево-судинна система

Часто: застійна серцева недостатність/набряк легенів.

При застосуванні розиглітазону у комбінації з інсуліном порівняно із застосуванням одного інсуліну збільшується частота випадків серцевої недостатності. Пацієнти, в яких спостерігалася серцева недостатність, були в середньому старші, довше страждали на цукровий діабет і найчастіше одержували розиглітазон у вищій добовій дозі 8 мг.

Часто: реакції, що типово пов’язані із серцевою ішемією.

Дуже незначна кількість реакцій, типово пов’язаних із серцевою ішемією, спостерігалася при застосуванні розиглітазону разом з інсуліном, і ці реакції відбувалися з більш високою частотою порівняно з реакціями при застосуванні тільки одного інсуліну. Причинний взаємозв’язок з розиглітазоном не був установлений.

Постліцензійні дані

Серцево-судинна система

Рідко: застійна серцева недостатність/набряк легенів.

При застосуванні розиглітазону у вигляді монотерапії та в комбінації з іншими антидіабетичними засобами постліцензійні повідомлення були поодинокими. Є загальновідомим фактом, що ризик розвитку серцевої недостатності збільшується головним чином у хворих на діабет порівняно з хворими, які не хворіють на діабет.

Гепатобіліарна система

Рідко: печінкова дисфункція, первинною ознакою якої є збільшення рівня печінкових ферментів. Причинний взаємозв’язок з розиглітазоном не встановлений. Порушення рівня печінкових ферментів є звичайним явищем у хворих на діабет. За даними великої клінічної програми (4 327 хворих, які лікувались розиглітазоном), частота підвищення рівня АЛТ більше ніж у три рази порівняно з верхньою межею норми, була такою ж як у групі плацебо (0,2%) та меншою, ніж у групі активного порівняння (0,5% метформін/сульфонілсечовина). Частота виникнення всіх побічних дій з боку печінки та біліарної системи також була низькою та такою ж як у групі пацебо (0,7%).

Шкіра та підшкірні розлади.

Дуже рідко: ангіоневротичний набряк і кропив’янка.

Метформін

Дані клінічних досліджень та постліцензійні дані

Шлунково-кишковий тракт

Дуже рідко: гастроентерологічні симптоми.

Гастроентерологічні симптоми включають в себе нудоту, блювання, діарею, біль у черевній порожнині та втрату апетиту. Ці симптоми виникають частіше при застосуванні високих доз і на початку лікування та минають самостійно у більшості випадків.

Метаболізм та порушення травлення

Дуже рідко: лактоацидоз, дефіцит вітаміну В12

Довготривале лікування метформіном асоціюється зменшенням всмоктування вітаміну В12, що у поодиноких випадках може призводити до клінічно значимого дефіциу вітаміну В12.

Нервова система

Часто: металічний присмак.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже рідко: еритема.

У деяких пацієнтів з підвищеною чутливістю повідомлялось про виникнення

помірної еритеми.

Протипоказання.

Розиглітазон/метформін протипоказаний до застосування в пацієнтів:

- з підвищеною чутливістю до розиглітазону, метформіну або будь-яких інших інгредієнтів препарату в анамнезі (див. розділ “Допоміжні речовини”);

- з діабетичним кетоацидозом або передкоматозним станом;

- з нирковою недостатністю (наприклад, рівнем креатиніну в сироватці вищим за 135 мікромоль/л у чоловіків і вищим за 110 мікромоль/л у жінок).

Передозування.

Дані щодо передозування розиглітазон/метформіну відсутні. У клінічних дослідженнях, проведених у добровольців, розиглітазон застосовувався в одноразових дозах до 20 мг внутрішньо й добре переносився.

Більше передозування метформіну або супутній ризик виникнення лактоцидозу можуть призводити до лактоцидозу, що є станом, який вимагає вжиття невідкладних медичних заходів і стаціонарного лікування.

У разі передозування рекомендується, щоб відповідне підтримуюче лікування починалося відповідно до клінічного стану пацієнта. Найбільш ефективним способом видалення лактату й метформіну є гемодіаліз, однак розиглітазон значною мірою зв’язується з білками і його не можна видалити за допомогою гемодіалізу.

Особливості застосування.

Діти

Оскільки дані із застосування препарату у дітей молодше 18 років відсутні, препарат не рекомендується для лікування пацієнтів цієї вікової групи.

Цукровий діабет першого типу. Розиглітазон/метформін ефективний тільки при наявності нормальних концентрацій інсуліну й не повинен застосовуватися при цукровому діабеті першого типу.

Жінки, в яких відсутня овуляція в передклімактеричний період. Як наслідок підвищення чутливості до інсуліну, лікування із застосуванням розиглітазон/метформіну в жінок з резистентністю до інсуліну, в яких відсутня овуляція в передклімактеричний період (наприклад, пацієнтки із синдромом полікістозних яєчників), може призводити до поновлення овуляції. Ці пацієнтки ризикують завагітніти.

Лактоцидоз. Лактоцидоз – рідкісне, але важке метаболічне ускладнення, що може виникнути як результат акумуляції метформіну. Зареєстровані випадки лактоцидозу в пацієнтів, що одержували лікування із застосуванням метформіну, мали місце переважно в пацієнтів, що страждають на цукровий діабет, з вираженою нирковою недостатністю (див. нижче розділ “Ниркова недостатність”).Фактори ризику виникнення лактоцидозу, такі як погано регульований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність і будь-який стан, пов’язаний з тканинною гіпоксією, повинні бути враховані до початку застосування метформіну, а отже, до початку лікування із застосуванням розиглітазон/метформіну.

При виникненні підозри на лактоцидоз лікування із застосуванням розиглітазон/метформіну повинно бути припинене, а пацієнт негайно госпіталізований.

Ниркова недостатність. Доступні обмежені дані про лікування із застосуванням розиглітазону в пацієнтів з важкою нирковою недостатністю. Оскільки метформін виводиться нирками, рівні креатиніну в сироватці повинні бути визначені до початку лікування із застосуванням розиглітазон/метформіну й регулярно визначатися згодом. Особливої обережності варто дотримуватися в пацієнтів, що ймовірно мають ниркову недостатність, наприклад у пацієнтів літнього віку, або при станах, при яких ниркова функція може бути порушена, таких як зневоднення, важка інфекція або шок. Розиглітазон/метформін не слід застосовувати в пацієнтів з рівнями креатиніну в сироватці вищими за 135 мікромоль/л у чоловіків або вищими за 110 мікромоль/л у жінок.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (Тест Чайлд-П’юдж А, 6 балів або менше) будь-якої зміни дози розиглітазону не потрібно. Однак оскільки печінкова недостатність є фактором ризику виникнення лактоацидозу, застосовувати розиглітазон/метформін не рекомендують у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Серцево-судинна система. Застосування тіазолідиндіонів може спричинити затримку рідини в організмі, яка може підсилювати застійну серцеву недостатність. Затримка рідини може дуже рідко являти собою швидкий і надлишковий приріст маси тіла. У пацієнтів з легкою або помірною серцевою недостатністю (І і ІІ класи за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) або у пацієнтів з ризиком виникнення серцевої недостатності (особливо у пацієнтів, що перебувають на інсуліні) слід контролювати ознаки й симптоми побічної дії, пов’язаної із затримкою рідини (включаючи серцеву недостатність).

Пацієнти з важкою серцевою недостатністю (III й IV класи за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) не включались до клінічних випробувань розиглітазону. Крім того, гостра серцева недостатність призводить до декомпенсації серцевої діяльності й, отже, до збільшення ризику виникнення тканинної гіпоксії й, потенційно, до лактоцидозу. Тому розиглітазон/метформін не рекомендується для застосування в пацієнтів, що страждають на гостру або важку серцеву недостатність, крім тих випадків, коли потенційна користь, як вважають, перевищує потенційний ризик.

Хірургічне втручання. Застосування метформіну гідрохлориду й, отже, розиглітазон/метформіну повинно бути припинене за 48 годин до елективного хірургічного втручання із застосуванням загального наркозу й не повинне, як правило, відновлюватися раніше, ніж через 48 годин після нього.

Йодовані контрастні речовини. Внутрішньосудинне застосування йодованих контрастних речовин при проведенні радіологічних досліджень може призводити до ниркової недостатності. Тому через метформінову складову застосування розиглітазон/метформіну повинно бути припинене до або під час дослідження й не відновлюватися доти, доки не буде підтверджено, що функція нирок у нормі.

Застосування з іншими препаратами

Ретельне спостереження за рівнем глікемії та коригування дози розиглітазону або метформіну може знадобитись у разі супутнього застосування з інгібіторами або індукторами CYP2C8 або катіонактивними препаратами, що виводяться за допомогою тубулярної секреції.

Вагітність. Адекватні дані щодо застосування розиглітазон/метформіну під час вагітності в жінок відсутні. Застосування інсуліну зазвичай рекомендовано жінкам із цукровим діабетом під час вагітності. Розиглітазон/метформін під час вагітності повинен застосовуватись лише тоді, коли потенційна користь буде більшою за потенційний ризик для дитини.

Лактація. Адекватні дані щодо застосування розиглітазон/метформіну протягом періоду годування груддю в жінок відсутні. Невідомо чи екскретуються як розиглітазон, так і метформін у грудне молоко людини. Застосування інсуліну зазвичай рекомендовано жінкам, хворим на цукровий діабет, протягом періоду годування груддю. Розиглітазон/метформін під час лактації повинен застосовуватись лише тоді, коли потенційна користь буде більшою за потенційний ризик для дитини.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Застосування як розиглітазону, так і метформіну не впливає на здатність керувати транспортними засобами або застосовувати механізми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Офіційні дослідження взаємодії розиглітазон/метформіну з іншими препаратами не проводилися. Нижченаведені дані відображують інформацію, доступну для окремих компонентів (розиглітазону й метформіну).

Розиглітазон. У дослідженнях in vitro було показано, що розиглітазон переважно метаболізується СYP 2C8, а метаболізм за участю CYP 2C9 становить незначну частину.

При сумісному застосуванні розиглітазону з інгібіторами СYP 2C8 (наприклад, геміфіброзилом) збільшується концентрація розиглітазону в плазмі крові. Оскільки це збільшує ризик виникнення дозозалежних побічних реакцій, може бути необхідним зменшення дози розиглітазону при сумісному застосуванні з інгібіторами СYP 2C8.

При сумісному застосуванні розиглітазону з індуктором СYP 2C8 (наприклад, рифампіцином) зменшується концентрація розиглітазону в плазмі крові. У цьому разі потрібен ретельний контроль за глікемічним профілем та необхідно вирішити питання про зміни в протидіабетичному лікуванні при сумісному застосуванні з індуктором СYP 2C8.

Одночасне застосування з терапевтичними дозами розиглітазону не мало клінічно значимого впливу на стаціонарний стан фармакокінетики або фармакодинаміки інших протидіабетичних засобів, що застосовуються внутрішньо, включаючи метформін, глібенкламід, глімепірид і акарбозу.

Розиглітазон не впливав на стаціонарний стан фармакокінетики дигоксину або варфарину і на антикоагулянтну активність варфарину.

Клінічні дані показали, що розиглітазон не мав клінічно значимого впливу на фармакокінетику S(-)-варфарину (субстрат для CYP 2C9).

Розиглітазон не мав клінічно значимого впливу на ніфедипін або протизаплідні засоби, що застосовуваються внутрішньо (до складу яких входять етинилестрадіол і норетиндрон) після сумісного з ними застосування, що підтверджує низьку ймовірність взаємодії з лікарськими препаратами, які метаболізуються CYP 3A4.

Помірний прийом алкоголю під час лікування розиглітазоном не має впливу на глюкозу крові.

Метформін. Підвищений ризик виникнення лактоцидозу має місце при гострому алкогольному сп’янінні через наявність у складі метформіну.

Катіонактивні препарати, що виводяться шляхом тубулярної секреції (наприклад, циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном через конкурентний вплив на загальну тубулярну транспортну систему нирок. У цьому разі потрібен ретельний контроль за глікемічним профілем та необхідно вирішити питання про зміни у протидіабетичному лікуванні у разі необхідності застосування з катіонактивними препаратами, що виводяться шляхом ниркової тубулярної секреції.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати в недоступних для дітей місцях при

температурі, що не перевищує 30°С. Термін придатності – 2 роки.