Інструкція для медичного застосування препарату ЦИСПЛАТИН-МІЛІ

міжнародна та хімічна назви:

• цисплатин; цис-діамінодихлороплатин (ІІ);

основні фізико-хімічні властивості:

• стерильний гіпотонічний прозорий безбарвний

розчин;

склад:

• 1 мл розчину містить 0,5 мг цисплатину;

допоміжні речовини: манітол, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску.

• Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Протипухлинні засоби. Код АТС L01X A01.

Фармакологічні властивості.

Фармокодинаміка. Цисплатин являє собою сполуку платини, в якій активний тільки цис-ізомер. Очевидно, він зв’язується з ДНК і утворює внутрішньо- та міжспіральні зшивки, які змінюють структуру і пригнічують синтез ДНК. Крім того, меншою мірою цисплатин інгібує синтез білка і РНК. Препарат не має фазової специфічності відносно клітинного циклу.

Фармакокінетика. Цисплатин накопичується в нирках, печінці, тонкому кишечнику і яєчках. Препарат не проникає через гематоенцефалічний барandquot;єр, тому концентрація його у спинномозковій рідині невелика, хоча значна кількість може виявлятися у внутрішньомозкових пухлинах. У дослідженнях на тваринах було показано, що препарат добре накопичується у тканинах яєчників і матки.

Після внутрішньовенного введення зниження рівня у плазмі відбувається двофазово. Початкова фаза швидка з часом напіввиведення 25 - 49 хв, а за нею йде тривала фаза з часом напіввиведення 2 - 4 дні. Така тривалість фази виведення, очевидно, обумовлена високим ступенем зв’язування з білком. Зазвичай понад 90% препарату зв’язується з білками плазми, але при повільному внутрішньовенному вливанні ступінь зв’язування може збільшитися. Препарат екскретується переважно нирками. Приблизно 15 - 25% дози виводиться швидко (головним чином у вигляді незміненої речовини) у перші 2 - 4 год і 20 - 75% - у перші 24 год. Цисплатин, що залишився, зв’язується з тканинами і білками плазми крові.

Показання для застосування.

• Можливе застосування цисплатину як для

монотерапії, так і в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування:

- метастатичних несеміномних пухлин яєчка;

- розповсюдженого рефрактерного раку яєчників;

- рефрактерного раку сечового міхура у стадії поширення;

- рефрактерного плоскоклітинного раку голови та шиї.

Спосіб застосування та дози.

1. Монотерапія у дорослих і дітей

Типові дози і схеми введення такі: 50 - 100 мг/м2 у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом 6 - 8 год кожні 3 - 4 тижні; або повільне внутрішньовенне вливання 15 - 20 мг/м2 щодня протягом 5 днів кожні 3 - 4 тижні.

Доза повинна бути зменшена у хворих з пригніченням функції кісткового мозку.

У складі препарату відсутні антимікробні речовини. Для зменшення ризику бактеріального забруднення рекомендується розводити препарат безпосередньо перед використанням і розпочинати вливання суміші якнайшвидше після її приготування. Інфузію слід завершити протягом 24 год після приготування розчину, а препарат, що залишився, знищити.

Комбінована терапія

Цисплатин звичайно використовується у комбінованій терапії з такими цитотоксичними препаратами:

для лікування раку яєчка: вінбластин, блеоміцин, актиноміцин D;

для лікування раку яєчників: циклофосфамід, доксорубіцин, гексаметилмеламін, фторурацил;

для лікування раку голови і шиї: блеоміцин і метотрексат;

3. Подальше лікування цисплатином

Повторні курси введення цисплатину не слід починати доти, поки:

а) рівень креатиніну сироватки не знизиться до 140 мкмоль/л та/або рівень сечовини плазми - до 9 ммоль/л;

б) кількість формених елементів циркулюючої крові не досягне прийнятого рівня (тромбоцити не менше 100 000 у мм3, лейкоцити не менше 4 000 у мм3).

Слід зняти базальну аудіограму і періодично обстежувати хворих на предмет погіршення слуху.

4. Порушення функції печінки

Клінічні дослідження показали високий рівень поглинання цисплатину печінкою. Відзначалося підвищення рівня АСТ і лужної фосфатази з клінічними ознаками токсичної дії на печінку. Цисплатин слід застосовувати з обережністю у хворих з порушенням функції печінки.

5. Ниркова недостатність.

Для цисплатину характерне високе накопичення у тканині нирок і дозозалежна та кумулятивна нефротоксичність. Він виводиться в основному з сечею. При нирковій недостатності час напіввиведення цисплатину подовжується, а рівні його в плазмі значно підвищуються.

Слід дотримуватися обережності у хворих з нирковою недостатністю. Цисплатин протипоказаний хворим з рівнем креатиніну сироватки понад 200 мкмоль/л. Повторні курси не рекомендуються доти, поки рівень креатиніну не знизиться до 140 мкмоль/л, а рівень сечовини крові - до 9 ммоль/л.

Слід проводити адекватну гідратацію хворих до і протягом 24 год після введення цисплатину для забезпечення нормального діурезу і зниження нефротоксичності.

Введення

а) Гідратація до введення препарату. Гідратацію проводять внутрішньовенним вливанням 2 л розчину 5% глюкози у фізрозчині (1/2 - 1/3) протягом 2 - 4 год.

б) При введенні. Цисплатин для ін’єкцій слід додати до 1 л фізрозчину і вливати протягом необхідного часу.

в) Гідратація після лікування. Слід підтримувати адекватну гідратацію і діурез протягом 24 год після введення препарату.

Побічна дія.

• Тяжка нудота і блювання звичайно починаються через 1

- 4 год після лікування і можуть тривати до одного тижня. Це може зумовити припинення лікування.

Нефротоксичність, кумулятивна і дозозалежна, є фактором, який обмежує застосування препарату. При повторних курсах лікування препаратом ниркова недостатність стає тривалішою і тяжчою. Може виникати легка мієлотоксичність як з лейко-, так і з тромбоцитопенією, а пізніше – з анемією. Ці побічні ефекти, як правило, минають після припинення лікування.

У хворих, які одержували цисплатин, відзначалися переважно такі анафілактоїдні реакції: набряк обличчя, запаморочення, тахікардія, шкірні висипання і гіпотонія. Реакції зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після введення цисплатину і можуть зникати після внутрішньовенного введення адреналіну, кортикостероїдів та/або антигістамінних засобів.

Шум у вухах та/або втрата слуху в діапазоні високих частот (andgt; 4000 Гц) можуть спостерігатися у 10 - 30% хворих. Тяжчий перебіг ототоксичності може спостерігатися у дітей. Під час лікування слід пильно контролювати функцію слуху.

Можливий розвиток гіпомагнезіємії і гіпокальціємії, які проявляються м”язовою збудливістю або спазмами, тремором, карпопедальними спазмами та/або тетанією. Може розвинутися гіперурикемія, особливо при застосуванні доз вище 50 мг/м2. Пікові рівні сечової кислоти відзначаються через 3 - 5 днів після застосування препарату. Для зменшення сироваткового рівня сечової кислоти може застосовуватися алопуринол.

Периферичні нейропатії проявляються парестезіями, арефлексією та втратою вібраційної чутливості, особливо в тих випадках, коли цисплатин призначається у високих дозах або частіше, ніж рекомендовано. Ці нейропатії можуть бути необоротними.

Нефротоксичність проявляється порушенням зору і сприйняття кольору. Повідомлялося про розвиток невриту зорового нерва після застосування цисплатину.

Протипоказання.

• Цисплатин протипоказаний хворим з тяжкою нирковою

недостатністю, порушенням слуху, пригніченням кісткового мозку, під час вагітності і лактації, хворим з гіперчутливістю до цисплатину та платиновмісних препаратів в анамнезі.

Передозування.

• При передозуванні посилюються побічні реакції.

Лікування симптоматичне.

Особливості застосування.

• Цисплатин слід застосовувати тільки під постійним

спостереженням лікаря, який має досвід терапії цитотоксичними препаратами, і тільки у тих випадках, коли потенційна користь від застосування терапії карбоплатином переважає можливий ризик. Необхідно мати в розпорядженні відповідні приміщення та засоби для адекватного лікування можливих ускладнень.

Перед початком терапії, а потім перед введенням наступних доз необхідно контролювати такі параметри: функцію нирок, включаючи рівень клубочкової фільтрації, азот сечовини крові, креатинін сироватки і кліренс креатиніну, електроліти для виявлення гіпомагнезіємії або гіпокальціємії; функцію слуху; рівні еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів; функцію печінки і неврологічний статус.

Хворих, які одержують цисплатин, слід пильно спостерігати на випадок можливих анафілактоїдних реакційю Для лікування реакцій такого типу завжди потрібно мати медикаменти і необхідне обладнання.

Застереження

Нефротоксичність. Кумулятивна і дозозалежна ниркова недостатність є основним фактором токсичності, який обмежує дозу цисплатину. Найчастіше відзначаються падіння рівня клубочкової фільтрації, яке проявляється підйомом рівня креатиніну сироватки крові і зниженням ефективного ниркового плазмотоку. Гідратація до і після лікування може зменшити нефротоксичність. Перед введенням наступної дози необхідно переконатися у нормалізації функції нирок.

Мієлосупресія. Гематологічна токсичність також є дозозалежною і кумулятивною. Найменші рівні циркулюючих тромбоцитів і лейкоцитів у більшості випадків відзначаються між 18 і 23 днями (діапазон від 7,3 до 45 днів). У більшості хворих ці рівні нормалізуються через 39 днів (діапазон від 13 до 62 днів). Лейкопенія і тромбоцитопенія вираженіші при дозах понад 50 мг/м2.

Наступні курси цисплатину не слід починати, поки рівень тромбоцитів не перевищить 100 000 в мм3, а рівень лейкоцитів - 4 000 в мм3.

Анемія. У значної кількості хворих відзначається анемія (зниження гемоглобіну більше, як на 2 г %) - звичайно після декількох курсів лікування. У тяжких випадках може знадобитися переливання еритромаси.

Повідомлялося, що терапія цисплатином призводить до розвитку гемолітичної анемії з позитивною прямою реакцією Кумбса. Подальші курси лікування цисплатином можуть спричинятися посилення гемолізу у чутливих осіб.

Нудота і блювання. Виражена нудота і блювання спостерігаються майже у всіх хворих, які одержують цисплатин, а в окремих випадках ці симптоми настільки сильні, що виникає необхідність знизити дозу або припинити лікування.

Ототоксичність. Ототоксичність кумулятивна і розвивається, в основному, при застосуванні високих доз. Ознаками ототоксичності, які часто спостерігалися, були шум у вухах або зниження здатності чути нормальну мову. Шум у вухах, триваючи від декількох годин до 1 тижня після припинення лікування, звичайно минає. Втрата слуху в діапазоні частот 4000 - 8000 Гц може бути одно- або двобічною. Частота і тяжкість такого ураження слуху підвищуються при повторних курсах, а тяжкі ураження можуть бути необоротними. З метою запобігання симптомам ототоксичності слід контролювати функцію слуху.

Гіпомагнезіємія і гіпокальціємія. Гіпомагнезіємія розвивається часто і, можливо, є наслідком ушкодження ниркових канальців, що призводить до втрати іонів магнію. Можливий розвиток вторинної гіпокальціємії з тетанією. Важливий контроль електролітів.

Нейротоксичність. Після тривалої терапії цисплатином можуть розвинутися периферичні нейропатії, ортостатична гіпотонія, міастенічні синдроми, судоми і порушення зору. При появі цих симтпомів рекомендується припинити лікування.

Анафілаксія. В окремих випадках після терапії цисплатином відзначалися анафілактоїдні реакції. Особливого ризику зазнають хворі з атопією в сімейному анамнезі.

Вагітність і лактація

Було доведено, що цисплатин має мутагенну дію в культурі бактерій і викликає хромосомні аберації у клітинах тварин. У мишей цисплатин виявляє тератогенну та ембріотоксичну дію. Застосувати цисплатин у вагітних жінок не рекомендується. У жінок дітородного віку слід проводити адекватну контрацепцію, а цисплатин у жінок дітородного віку повинен використовуватися тільки у тих випадках, коли очікуваний корисний ефект перевищує ризик такої терапії. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату, її слід поінформувати про можливу шкідливу дію на плід.

Невідомо, чи виділяється цисплатин з грудним молоком, однак у зв”язку з можливим ризиком для новонародженого рекомендується припинити годування груддю під час проведення терапії цисплатином.

Запобіжні заходи при поводженні з препаратом

Як і інші протипухлинні препарати, цисплатин повинен розводити підготовлений персонал. Розведення слід проводити в спеціально призначеній зоні (бажано в ламінарній шафі для роботи з цитотоксичними речовинами). При роботі з цисплатином слід одягати захисний халат, маску, рукавички і захищати очі. При випадковому контакті розчину зі шкірою і слизовими оболонками уражену ділянку необхідно негайно ретельно промити водою з милом. При вагітності працювати з такими цитотоксичними препаратами, як цисплатин, заборонено.

Рекомендується використовувати шприци типу Luer-Lock. Для мінімізації тиску і запобігання утворенню аерозолей слід використовувати голки з широким просвітом каналу. Утворення аерозолей можна також зменшити, використовуючи в процесі приготування розчину голки з клапанами. Предмети, якими користувалися при приготуванні розчину цисплатину, або продукти життєдіяльності людини слід знищувати, вкладаючи їх у подвійні поліетиленові пакети і спалюючи при температурі 1100°С.

Заходи, яких треба вжити, якщо препарат розлився, та для знищення залишків

При виникненні витоку обмежити доступ до забрудненого місця. Одягнути дві пари рукавичок (латексна гума), респіраторну маску, захисний халат і захисні окуляри. Обмежити межі поширення пролитої рідини шляхом накриття її підходящим матеріалом, таким як абсорбуюча тканина або абсорбуючі гранули. Пролитий розчин також можна обробити 5% розчином гіпохлориту натрію. Зібрати абсорбуючий матеріал та інше сміття з місця витоку і покласти в герметичний пластиковий контейнер з відповідним маркуванням. Цитотоксичні відходи повинні розглядатися як небезпечні або токсичні і мати чітке позначення “Цитотоксичні відходи для спалювання при 1100°С”. Відходи повинні спалюватися при температурі 1100°С протягом не менше 1 сек. Промити місце, де був розлитий препарат, великою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Комбінована терапія цисплатином та іншими

мієлосупресивними препаратами може вимагати зниження дози для запобігання кумулятивному токсичному ефекту. Через можливе порушення функції нирок рекомендується уникати терапії цисплатином у хворих, які одержують аміноглікозидні антибіотики або інші нефротоксичні засоби.

Цисплатин взаємодіє з алюмінієм з утворенням чорного осаду. Голки, шприци, катетери, набори для внутрішньовенного введення препаратів, які містять алюміній, не повинні використовуватися для введення цисплатину.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі від 15 до 25°С. Не

охолоджувати. Берегти від світла. Тільки для одноразового застосування. Знищувати залишки препарату.

Термін придатності - 2 роки.