Інструкція для медичного застосування препарату НЕТРАН

міжнародна та хімічна назви: Fludarabine; 9H-Purin-6-amine, 2-fluoro-9-(5-0-phosphono-b

-D-arabinofuranosyl);

основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою,

світло-оранжевого кольору, з насічкою з одного боку;

склад:

• 1 таблетка містить флударабіну

10 мг у вигляді флударабіну фосфату;

допоміжні речовини: лактоза, мікрокристалічна целюлоза, повідон К-30, магнію стеарат,

тальк очищений, натрію кармелоза, кремній колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний

висушений, гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, барвник жовтий, барвник

червоний, поліетиленгліколь 6000.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Антиметаболіти. АТС

L01BB05.

Фармакологічні властивості.

Протипухлинний (цитостатичний) засіб. Інгібує рибонуклеотид-редуктазу, ДНК-полімеразу (альфа/дельта і епсілон), ДНК-праймазу і ДНК-лігазу, пригнічуючи синтез ДНК. Частково інгібує РНК-полімеразу II і синтез білків; активує механізми фрагментації ДНК і апоптоз лімфоцитів.

Фармакокінетика. 2-фтор-ара-амф водорозчинний попередник флударабіну (2-фтор-ара- а) швидко і цілком дефосфорилюється до нуклеозиду 2-фтор-ара-А. Після разової інфузії хворим із хронічним лімфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ у дозі 25 мг/м2 протягом 30 хв Стах 2-фтор-ара-А у плазмі (3,5-3,7 мкм) досягається до закінчення інфузії. Визначення рівня 2-фтор-ара-А після 5 уведень показали помірну кумуляцію з максимальними значеннями концентрацій 4,4-4,8 мкм до моменту закінчення інфузії. Протягом 5 днів лікування рівень 2-фтор-ара-А у плазмі збільшувався у 2 рази. Рівні концентрацій після досягнення максимального значення складаються з 3 фаз: початкової ТІ/2 - 5 хв, проміжної з ТІ/2 -1-2 год і кінцевої ТІ/2 - 20 год. Середній загальний СІ - 79 мл/хв/м2 (2,2 мл/хв/кг), середній рівень розподілу - 83 л/м2 (2,4 л/кг). Після прийому усередину флударабіну фосфату рівні 2-фтор-ара-А і площі під кривими змінами концентрації речовини у плазмі у часі збільшуються в лінійній залежності від дози, плазмовий СІ і рівні розподілу залишаються постійними не залежно від дози.

Після прийому усередину#Стах 2-фтор-ара-А складає 20-30% даного показника при внутрішньовенному уведенні andquot;препарату і зберігається протягом 1-2 год. Середня біодоступність 2-фтор-ара-А після однократного і повторного введення досягає 50-65%. Одночасний прийом їжі незначно збільшує біодоступність (AUC), знижує Стах і збільшує час її досягнення, при цьому ТІ/2 не змінюється. Проходить через фетоплацентарний бар'єр, проникає в грудне молоко. 2-фтор-ара-а активно транспортується в лейкемічні клітини, у яких рефосфорилюється до монофосфату і частково до ди- і трифосфату (2-фтор-ара-АТФ - основний внутрішньоклітинний метаболіт і єдине цитотоксичне похідне). Максимальний рівень 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних лімфоцитах пацієнтів із хронічним лімфолейкозом спостерігається через 4 год і характеризується значним коливанням пікової концентрації (у середньому 20 \іМ). Рівень 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних клітках значно вище, ніж у плазмі (кумулює у пухлинних клітках).

Показання для застосування.

Хронічний В-клітинний лімфолейкоз, неходжкінскі лімфоми низкого ступеня злоякісності.

Спосіб застосування та дози.

Нетран слід приймати усередину, натще або під час прийому їжі, не розжовуючи і

запиваючи водою, 40 мг/м2 щодня протягом 5 днів кожні 28 днів до одержання

максимального ефекту (повної або часткової ремісії, у середньому необхідно проведення 6

циклів).

Лікувати Нетраном слід під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення

протипухлинної терапії.

Пацієнти хворі на хронічний лімфолейкоз мають одержувати Нетран до досягнення

найкращого результату (повна або часткова ремісія частіше настає через 6 циклів), а

потім прийом препарату слід припинити.

Пацієнтам з не-Ходжкінса лімфомою низького ступеня злоякісності (НЛНХ)

рекомендовано курс лікування Нетраном до досягнення найкращого результату (повна або

часткова ремісія). Після досягнення найкращого результату слід розглянути питання про

необхідність проведення ще двох циклів лікування для закріплення результату. Під час

клінічних досліджень пацієнтів з НЛНХ більшість пацієнтів пройшли не більше 8 циклів

лікування.

Для пацієнтів з ослабленою функцією нирок дози потребують корекції. Якщо кліренс

креатиніну знаходиться в межах 30-70 мл/хв, дозу слід зменшити до 50%, і для оцінки

токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг.

Побічні дії.

Організм загалом: звичайно повідомлялося про гарячку, інфекції, нездужання, слабкість і

втому.

Кровоносна та лімфатична системи: гематологічні явища (нейтропенія, тромбоцитопенія

та анемія) у більшості пацієнтів, яких лікували Нетраном. Ураження кісткового мозку

можуть бути тяжкими та кумулятивними. Тривалий вплив Нетрану на зменшення

кількості Т-лімфоцитів може призвести до підвищеного ризику умовно-патогенних

інфекцій, включаючи інфекції, зумовлені латентною вірусною реактивацією, наприклад,

прогресуюча багатофокальна лейкоенцефалопатія.

З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): мієлосупресія

(нейтро-, тромбоцитопенія, анемія), у рідких випадках - серцева недостатність, аритмія.

З боку нервової системи та органів чуття: рідко - збудження, коматозний стан,

епілептиформні нападки, периферична нейропатія; порушення зору, неврит зорового

нерва, зорова нейропатія, сліпота.

З боку сечостатевої системи: у рідких випадках - геморагічний цистит, набряки.

З боку шкірних покривів: шкірні висипання, у рідких випадках - синдром Стивенс-

Джонсона, токсичний епідермальний некро/гіз.

Порушення обміну речовин і харчування: синдром лізису пухлини у пацієнтів, які

лікуються Нетраном. Ця категорія небажаних наслідків може включати гіперурикемію,

гіперфосфатемію, гіпокальціємію, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гематурію, уратну

кристалурію та ниркову недостатність. Про початок цього синдрому може свідчити біль у

боці та гематурія.

Часто повідомлялося про набряки.

Зміни активності ферментів печінки та підшлункової залози зустрічаються рідко.

З боку органів ЖКТ: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, відмічалися випадки

шлунково-кишкової кровотечі, можлива зміна рівня ферментів печінки і підшлункової

залози.

Органи чуття: порушення зору у пацієнтів, які лікувалися Нетраном. Зрідка траплялися

неврит зорового нерва, зорова невропатія та сліпота.

Дихальна система: часто виникає пневмонія. Легеневі алергічні реакції на Нетран

(легеневі інфільтрати/пневмоніти/фіброз) у поєднанні із задишкою та кашлем трапляються

у поодиноких випадках.

Часто повідомлялося про висипання на шкірі у пацієнтів, яких лікували Нетраном.

В окремих випадках може розвинутися синдром Стівенса - Джонсона або токсичний

епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Протипоказання.

Гіперчутливість, порушення функції нирок (СІ креатинину менше ЗО мл/хв), декомпенсована гемолітична анемія, вагітність, годування груддю.

Передозування.

Симптоми: необоротні зміни ЦНС (утрата зору, кома), мієлосупресія (тромбоцитопенія і

нейтропенія).

Лікування: стимуляція екскреції і підтримуюча терапія. Специфічних антидотів немає.

Особливості застосування.

Лікування варто проводити під контролем кваліфікованого лікаря, що має досвід проведення протипухлинної терапії. При прийомі великих доз під час досліджень у пацієнтів з гострим лейкозом лікування Нетраном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними наслідками, включаючи сліпоту, кому та смерть. Під час терапії необхідний моніторинг картини периферичної крові, проведення неврологічного огляду. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, що були у межах дози, рекомендованої для ХЛЛ і НЛНХ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідше (кома і тривожне збудження) або надзвичайно рідко (сплутаність свідомості). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних побічних дій препарату. Вплив постійного прийому Нетрану на центральну нервову систему не відомий. Проте у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування, тобто коли проводилося до 26 курсів лікування.

З обережністю варто застосовувати в пацієнтів з підозрою на ниркову недостатність і у віці старше 70 років (при контролі кліренсу креатиніну: якщо кліренс креатиніну від 30 до 70 мл/хв - доза повинна бути зменшена на 50%). Пацієнтам із послабленим станом здоров'я необхідно вводити Нетран обережно та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією в анамнезі. Немає даних щодо прийому Нетрану пацієнтами з порушенням функції печінки. Цій групі пацієнтів необхідно приймати Нетран обережно і застосовувати лише у разі, коли очікуваний позитивний ефект від препарату перевищує потенційний ризик. Повідомлялося про тяжке ураження кісткового мозку, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтіву яких лікували Нетраном. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося з пацієнтами із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчого рівня становив 13 днів (від 3 до 25 днів) для гранулоцитів і 16 днів (від 2 до 32 днів) - для тромбоцитів. Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування або внаслідок хвороби, або як результат попереднього лікування, яке спричинило ураження кісткового мозку. Спостерігається кумулятивне ураження кісткового мозку. Хоча ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, введення Нетрану фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу. Нетран є сильнодіючим протипухлинним засобом з потенційно значною побічною токсичною дією. Пацієнтів, які проходять лікування Нетраном, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічного та негематологічного токсикозу. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферійної крові.

Реакція andquot;трансплантат проти хазяїнаandquot; (реакція трансплантованих імунокомпетентних лімфоцитів на організм andquot;хазяїнаandquot;), спостерігалося після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують Нетраном. Часто повідомлялося про фатальний наслідок цієї хвороби. Тому пацієнтам, які потребують переливання крові та які проходять або пройшли лікування Нетраном, необхідно переливати тільки опромінену кров. Повідомлялося про оборотне погіршення або повторне виникнення уражень раком шкіри, які існували раніше, у декількох пацієнтів під час або після лікування Нетраном. Було зареєстровано, що, незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або після лікування Нетраном можуть виникати аутоімунні явища, що загрожують життю та іноді мають летальний кінець (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, які хворіли на гемолітичну анемію, після провокаційної проби Нетраном розвивався рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниження гемоглобіну, пов'язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). У разі гемолізу рекомендується припинити лікування Нетраном. Для аутоімунної гемолітичної анемії найпоширеними лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та адренокортикоїдні препарати.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом і великими пухлинами на першому тижні лікування може спостерігатися синдром лізису пухлини.

Під час і після лікування варто уникати вакцинації живими вакцинами, рекомендується використовувати протизаплідні засоби протягом 6 міс після закінчення терапії щоб уникнути настання вагітності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не рекомендується спільне використання з пентостатином; дипіридамол і ін. інгібітори зворотного захвату аденозину послаблюють терапевтичну ефективність.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С у сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.