Інструкція для медичного застосування препарату НЕЛФІН-250

міжнародна та хімічна назви:

• nelfinavir;

[(3S)-[2(2S*,3S*),3a,4ab,8ab]]-N-(1,1-диметилетил)декагідро-2-[2-гідрокси-3-[(3-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно]-4-(фенілтіо)бутил]-3-ізохінолінкарбоксамід моно-метансульфіонат (сіль);

основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки, вкриті оболонкою, блакитного

кольору;

склад:

• 1 таблетка містить нелфінавіру мезилату еквівалентно 250 мг

нелфінавіру;

допоміжні речовини: кальцію силікат, вода очищена, кросповідон, магнію стеарат, барвник Opadry Y-1-7000 білий.

Форма випуску.

• Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні препарати прямої дії.

Інгібітори протеази.

Код АТС J05A E04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного інфікуватись. Нелфінавір зв’язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, що приводить до утворення незрілих вірусних частинок, не здатних інфікувати інші клітини.

Комбінація Нелфінавіру мезилату з іншими противірусними препаратами зменшує вірусне навантаження в сироватці і збільшує кількість CD4-клітин. Нелфінавір мезилат спричиняє адитивний і синергічний ефект стосовно ВІЛ як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимів терапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази, без посилення їх цитотоксичності.

Перехресна резистентність до Нелфінавіру мезилату та інгібіторів зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препарати діють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitro чутливість до Нелфінавіру мезилату.

Фармакокінетика. Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500 - 750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) Нелфінавіру під час їди максимальні концентрації препарату в плазмі досягалися, як правило, через 2 - 4 год. Після багаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 год протягом 28 днів (рівноважний стан) максимальні концентрації у плазмі становлять 3 - 4 мкг/мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) – 1 - 3 мкг/мл. Після одноразового прийому різних доз концентрації нелфінавіру в плазмі зростали швидше, ніж відповідні дози. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується приблизно 78% перорально прийнятої дози.

При прийомі препарату під час їди його максимальні концентрації у плазмі в 2 - 3 рази вище, ніж після приймання натще. Збільшення концентрацій у плазмі після прийому препарату під час їди не залежало від вмісту жиру в їжі.

У людини розрахунковий об’єм розподілу (2 - 7 л/кг) перевищував загальний об’єм води в організмі, що дозволяє припускати велике проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці великий обсяг нелфінавіру (98%) зв’язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільного нелфінавіру.

Після одноразового перорального прийому 750 мг 14С-нелфінавіру незмінений нелфінавір становив 82 - 86% радіоактивності в плазмі. У плазмі були знайдені один головний і кілька другорядних метаболітів, що утворюються шляхом окислювання. Головний оксиметаболіт in vitro має таку ж противірусну активність, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р450, у тому числі CYP3A.

Показники перорального кліренсу після одноразового (24 - 33 л/год) і повторного прийому (26 -61 л/год) вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період термінальної фази напіввиведення у плазмі, як правило, дорівнював 2,5 - 5 год. Велика частина (87%) перорально прийнятої дози 750 мг, що містила 14С-нелфінавіру, виявлялася в калі; радіоактивність калових мас була зумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його численними оксиметаболітами. У сечі виявлялися лише 1 - 2% прийнятої дози, головним чином - у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей. У дітей від 2 до 13 років при пероральному введенні кліренс нелфінавіру приблизно у 2 - 3 рази вищий, ніж у дорослих. Застосування препарату у вигляді таблеток у дозах приблизно 20 - 30 мг/кг 3 рази на добу під час їди дозволяє досягти рівноважних концентрацій у плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які одержують нелфінавір по 500 -750 мг 3 рази на добу.

Показання для застосування.

• Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованих

дорослих і дітей, разом із протиретровірусними препаратами групи нуклеозидних аналогів.

Спосіб застосування та дози.

• Таблетки приймають внутрішньо, переважно -

під час їди.

Дорослі і діти старше 13 років: по 750 мг (три таблетки по 250 мг) 3 рази на добу.

Діти від 2 до 13 років включно: по 20 - 30 мг/кг 3 рази на добу.

Побічна дія.

• Більшість з небажаних явищ, що спостерігаються,

виражені слабко. Найчастішою побічною дією препарату може бути діарея.

Рідше можуть виникати такі побічні реакції, як висипання на шкірі, метеоризм, нудота, болі в животі, астенія, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення кількості лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази і аланінамінотрансферази.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до компонентів препарату.

Передозування.

• При передозуванні препарат видаляють, викликаючи блювання

або промиваючи шлунок. Доцільно призначити активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв’язується з білками, діаліз навряд чи усуне значні кількості препарату з крові.

Особливості застосування.

• Нелфінавір метаболізується в основному в

печінці. Отже, необхідно дотримуватись обережності при призначенні Нелфінавіру хворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1 - 2% дози Нелфінавіру, отже, порушення функції нирок навряд чи вплине на концентрації нелфінавіру в плазмі.

Безпека та ефективність Нелфінавіру при лікуванні дітей до 2 років не встановлені. Отже, Нелфінавір слід призначати дітям до 2 років тільки в тому випадку, якщо потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.

У хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази, можливо збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів.

Клінічний досвід застосування Нелфінавіру вагітними відсутній. До появи додаткових даних Нелфінавір слід призначати при вагітності тільки у виняткових випадках. Жінкам рекомендується припинити годування груддю, якщо вони одержують Нелфінавір. ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годування немовлят груддю через загрозу інфікування дітей.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Нелфінавір метаболізується частково

системою цитохрому Р450 (CYP3A). Хоча Нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні індукторів CYP3A або потенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. Згідно з даними, одержаними in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші противірусні препарати. Клінічно значимих взаємодій між Нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки диданозин рекомендується приймати натще, Нелфінавір слід приймати під час їди через 1 годину після диданозину або більше як за 2 години до прийому диданозину.

Індуктори ферментів метаболізму. Могутні індуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшити концентрації Нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймає Нелфінавір, необхідно лікування вищезгаданими препаратами, треба шукати їм альтернативу. При сумісному прийомі Нелфінавіру і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Нелфінавіру і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значимого збільшення концентрацій Нелфінавіру в плазмі. Отже, Нелфінавір можна призначати одночасно з кетоконазолом та іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флюконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодії. Нелфінавір підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно, щоб уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмій. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелфінавір не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень не проводилося, могутні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, тріазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з препаратом, оскільки їх седативний ефект може подовжуватися. Нелфінавір може збільшувати плазмові концентрації інших речовин, що є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, у таких випадках за хворими потрібно ретельно спостерігати щодо ознак токсичності цих препаратів.

З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значимі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом/сульфаметоксазолом та іншими макролідами не очікуються.

Нелфінавір здатний знижувати концентрації пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі від15°С до 30°С у

недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.