Інструкція для медичного застосування препарату НЕЛВІР

міжнародна та хімічна назви:

• nelfinavir; [(3S)-[2(2S*,3S*),3a,4ab,8ab]]-N-(1,1-диметилетил)декагідро-2-[2-гідрокси-3-[(3-гідрокси-2-метилбензоїл)аміно]-4-(фенілтіо)бутил]-3-ізохінолінкарбоксамід

моно-метансульфіонат (сіль);

основні фізико-хімічні властивості:

• світло-блакитного кольору таблетки капсулоподібної форми, з

центральною лінією розламу на одному боці і гладкі на другому;

склад:

1 таблетка містить нелфінавіру мезилату еквівалентно 250 мг нелфінавіру;

допоміжні речовини: кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, крохмаль, полісорбат 80, барвник “індиго кармін”, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

Форма випуску.

• Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні препарати прямої дії.

Інгібітори протеази. Код АТС J05AE04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до інфікування. Розщеплення цих вірусних поліпротеїнів дуже важливо для дозрівання інфекційного вірусу. Нелфінавір зв'язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, що призводить до утворення незрілих вірусних часток, нездатних до інфікування інших клітин.

Комбінація Нелвіру з іншими противірусними препаратами зменшує вірусне навантаження в сироватці і збільшує кількість CD4-клітин. Попередній аналіз раніше здійснених і триваючих досліджень вказує на те, що Нелвір уповільнює прогресування захворювання.

Противірусна активність нелфінавіру in vitro була продемонстрована в умовах гострої і хронічної ВІЛ-інфекції в лініях лімфобластних клітин, лімфоцитах, моноцитах і макрофагах периферичної крові. Нелфінавір активний щодо широкого спектра лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ-1 і ВІЛ-2, штама ROD. Нелфінавір спричиняє адитивний і синергічний ефект стосовно ВІЛ як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимів терапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази без посилення їхньої цитотоксичності.

Перехресна резистентність до нелфінавіру та інгібіторів зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препарати діють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitro чутливість до нелфінавіру.

Фармакокінетика. Після однократного або багаторазового перорального приймання 500-750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентрації препарату в плазмі досягалися, як правило, через 2-4 год. Після багаторазового приймання по 750 мг через кожні 8 год. протягом 28 днів (рівноважний стан) максимальні концентрації у плазмі становлять 3-4 мкг/мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) - 1-3 мкг/мл. Після однократного приймання різних доз концентрації нелфінавіру в плазмі зростали швидше, ніж відповідні дози. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується приблизно 78% перорально прийнятої дози.

При прийманні препарату під час їжі його максимальні концентрації у плазмі в 2-3 рази вище, ніж після приймання натще. Збільшення концентрацій у плазмі після приймання препарату під час їжі не залежало від вмісту жиру в їжі.

У людини розрахунковий об’єм розподілу (2-7 л/кг) перевищував загальний об’єм води в організмі, що дозволяє припускати велике проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці великий обсяг нелфінавіру (98%) зв'язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільного нелфінавіру.

Після одноразового перорального прийому 750 мг 14С-нелфінавіру незмінений нелфінавір становив 82-86% радіоактивності в плазмі. У плазмі були знайдені один головний і кілька другорядних метаболітів, що утворяться шляхом окислювання. Головний оксиметаболіт in vitro має таку ж противірусну активність, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р450, у тому числі CYP3A.

Показники перорального кліренсу після однократного (24-33 л/год.) і повторного прийому (26-61 л/год.) вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період термінальної фази напіввиведення у плазмі, як правило, дорівнював 2,5-5 год. Велика частина (87%) перорально прийнятої дози в 750 мг, що містила 14С-нелфінавіру, виявлялася в калі; радіоактивність калових мас була обумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його численними оксиметаболітами. У сечі виявлялося лише 1-2% прийнятої дози, головним чином - у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей. У дітей віком від 2 до 13 років при пероральному введенні кліренс нелфінавіру приблизно у 2-3 рази вищий, ніж у дорослих. Призначення препарату у вигляді таблеток у дозах приблизно 20-30 мг/кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти рівноважних концентрацій у плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які одержують по 500-750 мг 3 рази на добу.

Показання для застосування.

• Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованих

дорослих і дітей, разом із протиретровірусними препаратами з групи нуклеозидних аналогів.

Спосіб застосування та дози.

• Таблетки призначають внутрішньо, переважно

- під час їжі.

Дорослі і діти старше 13 років: по 750 мг (три таблетки по 250 мг) 3 рази на добу.

Діти від 2 до 13 років включно: по 20-30 мг/кг 3 рази на добу.

Побічна дія.

Більшість з небажаних явищ, що спостерігаються, виражені слабко. Найчастішою побічною дією препарату може бути діарея.

Рідше можуть з'явитися такі побічні реакції, як висипання на шкірі, метеоризм, нудота, болі в животі, астенія, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення кількості лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази і аланінамінотрансферази.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до компонентів препарату.

Передозування.

• Дані про гостре передозування Нелвіру в людини

обмежені. Специфічного антидота при передозуванні Нелвіру немає. Препарат видаляють, викликаючи блювання, або промиванням шлунка. Для видалення препарату, що не всмоктався, доцільно призначити активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв'язується з білками, діаліз навряд чи усуне значні кількості препарату з крові.

Особливості застосування.

• Нелфінавір метаболізується, в основному, в

печінці. Отже, необхідно дотримуватися обережності при призначенні Нелвіру хворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1-2% дози Нелвіру, отже, порушення функції нирок навряд чи вплине на концентрації нелфінавіру в плазмі.

Безпечність та ефективність нелфінавіру у дітей молодше 2 років не встановлена. Отже, нелфінавір варто призначати дітям до 2 років тільки в тому випадку, якщо потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.

У хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази, можливо збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів.

Клінічний досвід застосування нелфінавіру у вагітних жінок відсутній. До появи додаткових даних Нелвір варто призначати при вагітності тільки у виняткових випадках.

Дані щодо екскреції нелфінавіру з жіночим молоком відсутні. До появи додаткових даних жінкам рекомендується припинити годування груддю, якщо вони одержують Нелвір. ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годування немовлят груддю через загрозу інфікування дітей.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Нелфінавір метаболізується частково

системою цитохрому Р450 (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні індукторів CYP3A або потенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. Згідно з даними, одержаними in vitro, у терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші противірусні препарати. Клінічно значимих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки диданозин рекомендується приймати натще, Нелвір варто приймати під час їжі через 1 год. після диданозину або більше, як за 2 год. до прийому диданозину.

Індуктори ферментів метаболізму. Могутні індуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймає Нелвір, необхідне лікування вищезгаданими препаратами, треба шукати їм альтернативу. При сумісному прийманні Нелвіру і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Нелвіру і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значимого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Нелвір можна призначати одночасно з кетоконазолом та іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флюконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодії. Нелвір підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно, щоб уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмій. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелвір не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень не проводилося, могутні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, тріазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Нелвіром, оскільки їхній седативний ефект може подовжуватися. Нелвір може збільшувати плазмові концентрації інших речовин, що є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, у таких випадках хворих потрібно ретельно спостерігати на предмет ознак токсичності цих препаратів.

З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значимі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом/сульфаметоксазолом та іншими макролідами не очікуються.

Нелвір здатний знижувати концентрації пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати в недоступному для дітей, сухому місці,

при температурі не вище 25 and#730;С.

Термін придатності – 2 роки.