Інструкція для медичного застосування препарату НЕВІВІР

міжнародна та хімічна назви:

• nevirapine; 6Н-дипіридо [3-2-у:2’3’-е]

[1,4] діазепін-6-он, 11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил;

основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки білого кольору;

склад:

• 1 таблетка містить невірапіну 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна гранульована, натрію кроскармелоза, крохмаль, метилгідроксибензоат, пропілгідроксибензоат, полівінілпіролідон, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, силікагель колоїдний безводний.

Форма випуску.

• Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби прямої дії. Нуклеотидні

інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Невірапін зв’язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою й блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

Фармакокінетика. Невірапін добре всмоктується в кишково-шлунковому тракті (більше 90%). Максимальна концентрація в плазмі крові - 2 ± 0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль) досягається через 4 год після одноразового прийому в дозі 200 мг. Після повторного прийому максимальна концентрація невірапіну зростає лінійно в діапазоні доз від 200 до 400 мг/добу. Рівноважний стан при концентрації невірапіну 4,5 ± 1,9 мкг/мл (17±7 мкмоль) досягається при прийомі 400 мг/добу.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антациди чи лікарські засоби. Невірапін при фізіологічних значеннях рН виявляє високоліпофільні властивості і є практично неіонізованим. Невірапін легко проникає через плаценту і проникає в грудне молоко. Приблизно 60% препарату зв’язується з білками плазми крові в діапазоні концентрацій від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну в спинномозковій рідині становить 45 ± 5% від концентрації в плазмі крові. Це співвідношення приблизно дорівнює фракції, що не зв’язується з протеїнами плазми крові. Невірапін інтенсивно біотрансформується за участі цитохрому Р450, утворюючи гідроксильовані метаболіти. Окислювання невірапіну здійснюється головним чином ізоензимами цитохрому Р450 з ряду CYP3A, хоча певну роль можуть відігравати інші ізоензими. Близько 81,3 ± 11,1% препарату виводиться із сечею (більше 80% - у вигляді глюкуронідних кон’югатів гідроксильованих метаболітів), 10,1 ± 1,5% - з калом. У незміненому вигляді виводиться не більше 3% від загальної дози препарату. Невірапін є індуктором ензимів цитохрому Р450. Незважаючи на те, що в жінок обсяг розподілу невірапіну дещо підвищений у порівнянні з таким у чоловіків, немає значущої різниці між статями в концентраціях невірапіну в плазмі крові після застосування разової чи багаторазових доз. Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1 інфікованих дорослих не залежить від віку (у діапазоні 19 - 86 років) або раси.

У ВІЛ-1-інфікованих дітей від 9 місяців до 14 років при одноразовому прийомі препарату AUC і максимальна концентрація невірапіну зростають пропорційно дозі. Після всмоктування невірапіну середня концентрація в плазмі крові знижується за логарифмічно лінійним типом. Період напіввиведення в кінцевій фазі після одноразового прийому становить 30,6 ± 10,2 год.

При призначенні препарату ВІЛ-інфікованим вагітним у дозі 200 мг на початку пологів і 2 мг/кг немовлятам протягом 72 год після народження ймовірність інфікування становить 11,9% протягом 6 - 8 тижнів, 13,1% - протягом 14 - 16 тижнів.

Показання для застосування.

• Невірапін застосовується для лікування

ВІЛ-1-інфекції в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Спосіб застосування та дози.

Доза, що рекомендується для дорослих, - внутрішньо 200 мг на добу протягом перших 14 днів, потім по 200 мг двічі на добу в комбінації не менше ніж з двома додатковими антиретровірусними препаратами.

Для дітей дозу визначають із розрахунку: від 8 років доза становить 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, а потім по 4 мг/кг 2 рази на добу. Загальна добова доза для пацієнтів будь-якого віку не повинна перевищувати 400 мг. Якщо маса тіла дитини недостатня для призначення даної лікарської форми – призначають іншу.

Запобігання інфікуванню дитини під час пологів.

Жінкам під час пологів призначають одноразово 200 мг, новонародженому - 2 мг/кг одноразово протягом 72 год після народження (доступну лікарську форму).

Побічна дія.

• Шкірна висипка, свербіж, алергічні реакції

(ангіоневротичний набряк, кропив’янка, анафілаксія), синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, артралгія, міалгія, лімфаденопатія, гепатит (у тому числі фатальний фульмінантний гепатит), жовтуха, еозинофілія, гранулоцитопенія, порушення функції нирок, нудота, головний біль, сонливість, блювання, діарея, біль у ділянці живота, підвищена стомлюваність.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до препарату. Тяжка дисфункція

печінки.

Передозування.

• При передозуванні проводити стандартну підтримуючу

терапію.

Особливості застосування.

• Враховуючи гепатотоксичність Невірапіну,

рекомендується проводити моніторинг печінкових показників, особливо в перші 6 місяців лікування. При помірному і вираженому порушенні показників лікування слід припинити до їх нормалізації, після чого прийом Невірапіну можна відновити у дозі 200 мг/добу і відмінити, якщо порушення розвиваються знову. Пацієнтам, яким препарат відмінили більш ніж на 7 днів, лікування відновлюють у дозі 200 мг 1 раз на добу, а потім по 200 мг 2 рази на добу.

У більшості випадків шкірна висипка виникає протягом перших 28 днів лікування. При слабко вираженому свербежі, еритемі, дифузній еритематозній, макульозній чи макулопапулезній висипці можна не переривати лікування. Якщо висипка виникає в початковий період терапії, дозу препарату не підвищують до зникнення висипки. При кропив’янці також можна не відміняти прийом препарат, але якщо його відмінили, прийом не відновлюють. Негайно відміняють препарат при сильній еритематозній чи макулопапульозній висипці, пропасниці, десквамації, ангіоневротичному набряку, сироваткових реакціях, синдромі Стівенса-Джонсона, токсичному епідермальному некролізі. Препарат припиняють застосовувати при прорасниці (температура тіла вище 39andordm;С), бульозній висипці, виразках порожнини рота, кон’юнктивіті, набряку обличчя, загальному нездужанні, гепатиті, гранулоцитопенії, еозинофілії, порушенні функції нирок. Необхідно з обережністю призначати Невірапін пацієнтам із захворюваннями нирок.

Якщо Невірапін застосовувати як монотерапію, до нього швидко розвивається резистентність, тому препарат слід застосовувати в комбінації принаймні з двома антиретровірусними засобами. Невірапін показаний для запобігання інфікуванню дитини під час пологів у ВІЛ-1-інфікованих вагітних (одноразове призначення матері під час пологів і немовляті протягом 72 год після народження).

У період вагітності Невірапін можна призначати тільки після зіставлення очікуваного терапевтичного ефекту для майбутньої матері і потенційного ризику для плоду.

У пацієнтів, які одержують Невірапін чи іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток набутих інфекцій і інших ускладнень ВІЛ-інфекції, тому вони повинні знаходитися під наглядом лікаря, який має відповідний клінічний досвід. Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що терапія Невірапіном не знижує ризику передачі ВІЛ-1 іншим особам при сексуальному контакті чи зараження через кров.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Невірапін є індуктором печінкових ензимів

цитохрому Р450 (CYP3A, CYP2B) і може призводити до зниження концентрації в плазмі крові інших препаратів, що застосовуються одночасно та інтенсивно метаболізуються CYP3A чи CYP2B, тому може виникнути необхідність у корекції доз.

Не потрібно корекції доз при одночасному застосуванні із зидовудином, диданозином, залцитабіном або ламівудином.

При одночасному застосуванні із саквінавіром AUC для саквінавіру зменшується в середньому на 24 %, але істотно не змінюється для Невірапіну. Клінічне значення цього факту не встановлено.

При одночасному застосуванні Невірапіну з ритонавіром корекції дози не потрібно.

Одночасне застосування Невірапіну (200 мг двічі на добу) з індинавіром (800 мг кожні 8 год) призводить до зменшення AUC для останнього в середньому на 28 % і не викликає значних змін рівня Невірапіну в плазмі крові. Коли індинавір приймають у дозі 200 мг 2 рази на добу, необхідно розглянути можливість підвищення дози індинавіру до 1 000 мг кожні 8 год.

Одночасний прийом з нелфінавіром не викликає значних змін параметрів фармакокінетики нелфінавіру.

Невірапін не слід призначати одночасно з кетоконазолом, оскільки це може спричинити значну зміну фармакокінетики препаратів (зменшення AUC для кетоконазолу в середньому на 63% і

його максимальної концентрації в середньому на 40%); рівень Невірапіну при цьому знижується на 15 - 28%.

Не рекомендується призначати Невірапін у поєднанні з препаратами звіробою.

Вплив Невірапіну на фармакокінетику ітраконазолу не встановлений, також не встановлений його вплив на фармакокінетику рифампіну; рифампін спричинює значне зменшення AUC (на 58%) і максимальну концентрацію (50%) Невірапіну.

При одночасному застосуванні рифабутину вихідна концентрація невірапіну знижується на 16%.

Інгібітори CYP ізоензиму можуть впливати на фармакокінетику препарату. Лікарська взаємодія Невірапіну з кларитроміцином призводить до значного зменшення AUC (30%), максимальної концентрації (21%) для кларитроміцину і до не менш значного їхнього підвищення (відповідно на 58 і 62% для активного метаболіту кларитроміцину). Встановлено збільшення AUC (26%) і підвищення максимальної концентрації для невірапіну.

При одночасному застосуванні з циметидином концентрація невірапіну підвищується в середньому на 7%.

Невірапін може знижувати концентрацію гормонів, що містяться в пероральних контрацептивах, у плазмі крові, тому пероральні контрацептиви, на які впливає невірапін, на час лікування треба замінити іншими, негормональними засобами контролю народжуваності.

Встановлено, що на утворення гідроксильованих метаболітів Невірапіна не впливає присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і ко-тримоксазолу, а кетоконазол і еритроміцин значно інгібують їх утворення.

Невірапін може знижувати концентрацію метадону в плазмі крові, підвищуючи його печінковий метаболізм. Є дані про розвиток наркотичного абстинентного синдрому в пацієнтів, яких одночасно лікували Невірапіном і метадоном. Коли пацієнти, що одержують метадон, починають терапію Невірапіном, може знадобитися корекція дози метадона.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати у щільно закритому контейнері при

температурі

від 15°С до 30°С. Термін придатності - 2 роки.