Інструкція для медичного застосування препарату МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

міжнародна та хімічна назви: methotrexate;

N-[4-[[(2,4-діаміно-6-птеридиніл)метил]метилlаміно]бензоїл]-L-глутамінова кислота;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозорий,

жовтувато-коричневий розчин;

склад:

• 1 мл розчину містить 25 мг

метотрексату;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску.

• Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

• Антиметаболіти. Структурні

аналоги фолієвої кислоти.

Код АТС L01B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, який конкурентно інгібує дегідрофолатредуктазу - фермент, що сприяє перетворенню фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту. Інгібування утворення тетрафоліату обмежує кількість моновуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринів і перетворення дезоксиуридилату в тимідилат при синтезі ДНК, що викликає пригнічення процесів репарації і репродукції клітин.

Фармакокінетика. Метотрексат при парентеральному введенні активно транспортується через клітинні мембрани, розповсюджується по тканинах організму з підвищеною концентрацією в нирках, жовчному міхурі, селезінці, печінці і шкірі. Метотрексат конкурує з редукованими фолатами за активний транспорт через клітинні мембрани за допомогою однобічного, опосередкованого переносником, процесу активного транспорту. Приблизно 50% препарату в крові зв’язується з плазмовими білками і утримується протягом декількох тижнів у нирках і протягом декількох місяців у печінці. Підтримуюча концентрація в плазмі і накопичення метотрексату в тканинах можуть бути отримані за допомогою щоденних повторних введень. Дози препарату не досягають терапевтичних концентрацій у спинномозковій рідині (СМР) при парентеральному введенні. Висока концентрація препарату в СМР може бути досягнута за допомогою інтралюмбального введення. Однак, після інтралюмбального введення метотрексат потрапляє й у системний кровообіг. Пік концентрації препарату в плазмі досягається через 2 год після інтралюмбального введення. Метотрексат-ТЕВА проникає через плаценту і потрапляє в грудне молоко. Найбільш високе співвідношення концентрацій препарату в грудному молоці і плазмі становить 0,08:1.

Після поглинання метотрексат піддається метаболізму в печінці й усередині клітин з утворенням поліглутаматних форм, що можуть бути знову перетворені в метотрексат за допомогою гідролазних ферментів.

Препарат виводиться переважно нирками за допомогою клубочкової фільтрації та активного транспорту. Незначна кількість препарату, ймовірно, потрапляє в жовч і виділяється з фекаліями. Відзначено значну кореляцію між кліренсом метотрексату і креатиніну.

Показання для застосування.

• Лімфо- і мієлобластний

лейкоз, нейролейкоз, мієломна хвороба, трофобластичні пухлини (хоріокарцинома матки, хоріоаденома, міхуровий занос), рак стравоходу, плоскоклітинний рак голови і шиї, рак сечового міхура, рак легені, рак печінки, рак молочної залози, рак нирки, рак сечовода, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак вульви, рак яєчника, рак яєчка, рак статевого члена, ходжкінська і неходжкінська лімфоми (у т. ч. лімфома Беркітта), грибоподібний мікоз, неметастатична остеогенна саркома.

Ревматоїдний артрит, хвороба Крона, хронічний неспецифічний виразковий коліт, псоріаз, розсіяний склероз.

Спосіб застосування та дози.

• Метотрексат-ТЕВА

застосовується внутрішньом’язово, внутрішньовенно (ін’єкція або інфузія), внутрішньоартеріально або інтралюмбально.

Дози і тривалість лікування встановлюють індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, схеми лікування, “відповіді” хворого і переносимості, розраховуються, виходячи з площі поверхні тіла або маси тіла.

Застосовують такі режими дозування:

Внутрішньом’язово або внутрішньовенно : 400 мкг/кг/добу щоденно протягом 4 днів.

Внутрішньом’язово або внутрішньовенно: 400 мкг/кг/добу 1 раз у 5 днів протягом 4 тижнів.

Внутрішньом’язово або внутрішньовенно: 30-40 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на тиждень.

Інтратекально: 0.2-0.5 мг/кг (8-12 мг/м2) кожні 2-3 дні; після зникнення (або зменшення) симптомів інтервал між введеннями збільшується до 1 тижня, потім – до 1 місяця; профілактично – кожні 6-8 тижнів.

Дози вищі 100 мг/м2 вводять лише внутрішньовенно краплинно (розчин попередньо розводять 5% розчином глюкози до рівня 10 мг (500-1000 мл) і під захистом фолінату.

При гострому лімфобластному лейкозі (у складі комплексної терапії) – 3.3 мг/м2 у комбінації з преднізолоном в дозі 60 мг/м2 до досягнення ремісії, потім переходять на підтримуючу терапію – внутрішньо або внутрішньом’язово, рекомендована сумарна тижнева доза – 30 мг/м2, розділена на 2 прийоми, або внутрішньовенно 2.5 мг/кг кожні 14 днів.

При нейролекозі препарат вводять інтратекально, з інтервалом 2-5 днів – дорослим – 12 мг/м2. Дози для дітей залежать не від поверхні тіла, а від віку: у віці до 1 року – по 6 мг, 1 рік – 8 мг, 2 роки – 10 мг, 3 роки і старше – 12 мг. Лікування продовжують до досягнення норми показників спинно-мозкової рідини, після чого рекомендується додаткове введення ще 1 дози, а потім переходять на профілактичні дози, які за величиною співпадають з лікувальними, а за інтервалами – суворо індивідуальні.

При трофобластичних пухлинах: щоденна доза 15-30 мг внутрішньом’язово протягом п’ятиденного курсу терапії. Такі курси при необхідності повторюються 3-5 разів із проміжками в один і більш тижнів, поки не зникнуть токсичні симптоми. Ефективність терапії оцінюється за кількісним визначенням хоріонічного гонадотропіну (ХГТ) у сечі протягом 24 годин, який повинен нормалізуватися або знизитися до 50 МО/24 год після 3-го, 4-го курсу лікування, що звичайно призводить до повної регресії осередку ураження протягом 4-6 тижнів. Звичайно рекомендується 1-2 курси Метотрексату-Тева після нормалізації ХГТ.

При грибоподібному мікозі: внутрішньом’язово 50 мг (основи) 1 раз на тиждень або по 25 мг (основи) 2 рази на тиждень. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією хворого і гематологічними показниками.

При остеосаркомі препарат вводять внутрішньовенно повільно в дозі 12 г/м2 протягом 4 год у комбінації з кальцію фолінатом внутрішньо в початковій дозі 15 мг через кожні 24 год після початку інфузії, потім - кожні 6 год, всього у кількості 10 доз; при шлунково-кишкових явищах інтоксикації переходять на внутрішньом’язове або внутрішньовенне введення кальцію фолінату.

При псоріазі препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно в початкових дозах 10-25 мг/тиждень одноразово або по 2.5 мг з інтервалами 12 годин 3 рази на тиждень до досягнення адекватного клінічного ефекту, але не більше 30 мг/тиждень. Дозу підвищують поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту розпочинають зниження дози до найнижчої ефективної.

При солідних пухлинах: внутрішньовенно по 30-40 мг/м2 1 раз на тиждень.

При раку молочної залози Метотрексат-Тева вводиться внутрішньовенно в дозі 10-60 мг/м2, при поширених формах раку, як правило, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Такі самі режими використовуються для ад’ювантної терапії після мастектомії та/або променевої терапії.

При раку голови і шиї: внутрішньовенна інфузія Метотрексат-Тева в дозі 240-1080 мг/м2 з лейковорином може використовуватися в комплексі чи як самостійне лікування при поширених формах пухлини. Внутрішньоартеріальна інфузія препарату показана в окремих випадках, однак цей шлях введення широко не використовується.

При раку легенів: внутрішньовенні інфузії Метотрексату-Тева в дозах 20-100 мг/м2 у поєднанні з іншими цитостатиками використовуються при циклічній поліхіміотерапії поширеного раку. Можуть також застосовуватися високі дози Метотрексату-Тева з лейковорином .

Рак сечового міхура: внутрішньовенне введення або інфузії Метотрексату-Тева в дозах до 100 мг кожні 1-2 тижні. Для зниження токсичності у хворих з порушеною функцією нирок використовуються діуретики та водне навантаження.

Побічна дія.

• Виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і порушення

функції кишечнику, слабкість, пропасниця, запаморочення і зниження опору до інфекцій. Гінгівіт, фарингіт, стоматит, втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, мелена, шлунково-кишкові виразки, що кровоточать, ентерит, головний біль, сонливість, порушення зору, афазія, геміпарези, парези і конвульсії. Після внутрішньовенного введення метотрексату у хворих з раніше опроміненим головним та спинним мозком може виникати енцефалопатія. Після ендолюмбального введення можливі такі ускладнення як хімічний арахноїдит, минущі парези, енцефалопатія. Іноді можуть з’являтися хронічні інтерстиціальні обструктивні процеси в легенях. На шкірі може спостерігатися еритема, свербіж, кропив’янка, фотосенсибілізація, пігментні зміни, випадання волосся, підшкірні крововиливи, телеангіоектазії, акне, фурункульоз, загострення псоріазу (особливо при ультрафіолетовому опроміненні). Можуть виникати нефропатія або ниркова недостатність, цистит, гематурія, порушення овогенезу і сперматогенезу, минуща олігоспермія, порушення менструального циклу і вагінальні виділення. Метотрексат-ТЕВА проявляє мутагенну, тератогенну та ембріотоксичну дію, негативно впливає на репродуктивну функцію.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до

препарату, вагітність і період годування груддю, цироз печінки, печінкова недостатність, імунодефіцитні стани, гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.

Передозування.

• Специфічні симптоми

відсутні.

Передозування.

• діагностують за концентрацією метотрексату в плазмі. В

нормі вона становить: через 24 год – 10 мкМ, а через 48 год і 72 год – 1 і 0,2 мкМ відповідно.

Для нейтралізації токсичних ефектів застосовують лейковорин, лікування яким розпочинають якнайшвидше. Лейковорин може вводитися за такою схемою: 10 мг/м2 внутрішньо або парентерально, потім по 10 мг/м2 внутрішньо кожні 6 год протягом 72 год. Введення лейковорину як правило починають через 24 год після початку введення метотрексату. Якщо через 24 год після введення метотрексату рівень креатиніну в сироватці вищий, ніж до початку лікування, негайно збільшують дозу лейковорину до 100 мг/м2 кожні 3 год до зниження рівня метотрексату в сироватці нижче 5х10 -8 М/л.

У разі тяжкого передозування проводяться гідратація та вилужнення сечі з метою збереження функції ниркових канальців. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не підвищують виведення метотрексату.

Особливості застосування.

• Лікування

Метотрексатом-ТЕВА повинне проводитися лікарями, що мають знання і досвід проведення терапії антиметаболітами. Оскільки можливі тяжкі токсичні реакції, хворий повинен бути проінформований лікарем про цей ризик і знаходитися під постійним контролем лікаря.

Для зменшення токсичності метотрексату застосовують лейковорин.

Метотрексат-ТЕВА викликає зниження фертильності, олігоспермію і менструальну дисфункцію протягом лікування і на короткий період після нього.

Дуже обережно необхідно застосовувати у немовлят, оскільки в них знижені функції печінки та нирок.

В осіб літнього віку доза препарату повинна бути знижена.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів слід дотримуватися застережних заходів при роботі з ними.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не змішувати Метотрексат-Тева в одному об’ємі з розчинами інших препаратів для парентерального введення. Нестероїдні протизапальні засоби посилюють мієлотоксичну дію та підвищують ризик шлунково-кишкової кровотечі. Фенітоїн та сульфаніламіди можуть підвищити токсичність метотрексату. Препарати фолієвої кислоти та її похідні можуть зменшити антинеобластичну дію препарату, а дефіцит фолатів - підвищити його токсичність. Гепатотоксичні препарати підвищують ризик розвитку уражень печінки. Прокарбазин підвищує нефротоксичність метотрексату. Комбінація його з ко-тримоксазолом посилює мієлосупресивну дію.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при кімнатній

температурі (15-25°С), в сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.