Інструкція для медичного застосування препарату МАКСИПІМ

міжнародна та хімічна назви:

• цефепім; 1-[[(6R, 7R)-7-[2-(2аміно-4-тіазолил)глиоксиламідо]-2карбокси-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-3-іл]

метил-1-метилпіролідину хлорид, 72-(Z)-(O-метилоксим)моногідрохлорид моногідрат;

основні фізико-хімічні властивості:

• стерильний порошок від білого до

світло-жовтого кольору, без видимих домішок; розчин порошку повинен бути прозорим - від безбарвного до світло-жовтого кольору; рН розчину 4 – 6;

склад:

• 1 флакон містить цефепіму дигідрохлориду моногідрат

у кількості, еквівалентній 500 мг або 1000 мг або 2000 мг цефепіму;

допоміжна речовина: L-аргінін.

Форма випуску.

• Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

b-лактамні антибіотики. Код АТС J01D A24.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини і має широкий спектр дії щодо різних грампозитивних і грамнегативних бактерій. Цефепім високостійкий до гідролізу більшістю b-лактамаз, має малу спорідненість у відношенні b-лактамаз, що кодуються хромосомними генами, і швидко проникає в грамнегативні бактеріальні клітини.

Цефепім активний щодо таких мікроорганізмів:

Грампозитивні аероби:

Staphylococcus aureus та Staphylococcus epidermidis (включаючи їх штами, що продукують b-лактамазу); інші штами стафілококів, включаючи S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококи групи А); Streptococcus agalactiae (стрептококи групи В); Streptococcus pneumoniae (включаючи штами з середньою стійкістю до пеніциліну - МПК від 0,1 до 1 мкг/мл); інші b-гемолітичні стрептококи (групи C, G, F), S. bovis (група D), стрептококи групи Viridans. (Більшість штамів ентерококів, наприклад: Enterecoccus faecalis, і стафілококи, які резистентні до метициліну, резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім).

Грамнегативні аероби:

Pseudomonas spp., включаючи P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включаючи K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включаючи E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включаючи P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включаючи C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включаючи штами, що продукують бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують b-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (відомий як Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включаючи P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

(Цефепім неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonas maltophilia і Pseudomonas maltophilia).

Анаероби:

Bacteroides spp., включаючи B. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

(Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilis і Clostridium difficile).

Фармакокінетика

Середні концентрації цефепіму у плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового внутришньовенного (в/в) та внутрішньом’язового (в/м) введення наведені у таблиці.

Середні концентрації цефепіму в плазмі (мкг/мл)

 Доза цефепіму
 
 
 0,5 год.
 
 
 1 год.
 
 
 2 год.
 
 
 4 год.
 
 
 8 год.
 
 
 12 год.
 


 
 500 мг в/в
 
 
 38,2
 
 
 21,6
 
 
 11,6
 
 
 5,0
 
 
 1,4
 
 
 0,2
 


 
 1 г в/в
 
 
 78,7
 
 
 44,5
 
 
 24,3
 
 
 10,5
 
 
 2,4
 
 
 0,6
 


 
 2 г в/в
 
 
 163,1
 
 
 85,8
 
 
 44,8
 
 
 19,2
 
 
 3,9
 
 
 1,1
 


 
 500 мг в/м
 
 
 8,2
 
 
 12,5
 
 
 12,0
 
 
 6,9
 
 
 1,9
 
 
 0,7
 


 
 1 г в/м
 
 
 14,8
 
 
 25,9
 
 
 26,3
 
 
 16,0
 
 
 4,5
 
 
 1,4
 


 
 2 г в/м
 
 
 36,1
 
 
 49,9
 
 
 51,3
 
 
 31,5
 
 
 8,7
 
 
 2,3
 

У сечі, жовчі, перитонеальній рідині, слизовому секреті бронхів, мокротинні, простаті, апендиксі та жовчному міхурі також досягаються терапевтичні концентрації цефепіму.

У середньому період напіввиведення цефепіму з організму становить блізько 2 годин. У здорових людей, що одержували дози до 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів, не спостерігалася кумуляція препарату в організмі.

Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Середній загальний кліренс становить 120 мл/хв. Цефепім виділяється майже виключно за рахунок ниркових механізмів регуляції - головним чином, шляхом гломерулярної фільтрації (середній нирковий кліренс становить 110 мл/хв). У сечі виявляється приблизно 85% уведеної дози у вигляді незмінного цефепіму, 1 % N-метилпіролідину, близько 6,8% оксид N-метилпіролідину та близько 2,5% епімера цефепіму. Зв’язування цефепіму з білками плазми становить менше 19% і не залежить від концентрації препарату в сироватці крові.

У хворих віком старше 65 років з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози препарату МАКСИПІМ, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу в порівнянні з молодими хворими.

Дослідження, проведені на хворих з різним ступенем ниркової недостатності, продемонстрували збільшення періоду напіввиведення з організму. У середньому період напіввиведення в хворих із тяжкими порушеннями функції нирок, що потребують лікування діалізом, становить 13 год. при гемодіалізі і 19 год. при перитонеальному діалізі.

У хворих із аномальною функцією нирок доза повинна підбиратися індивідуально.

Фармакокінетика цефепіму в хворих із порушеною функцією печінки або муковісцидозом не змінена. Коригування дози для таких хворих не потрібне.

Діти. Дослідження фармакокінетики цефепіму проводили серед дітей віком від 2-х місяців до 11 років після одноразового введення або декількох введень препарату кожні 8 год. (n=29) і кожні 12 год. (n=13). Після одноразової внутрішньовенної ін’єкції загальний кліренс із організму та об’єм розподілу в стаціонарному стані в середньому становив 3,3 (±1,0) мл/хв./кг і 0,3 (±0,1) л/кг, відповідно. Виділення незмінного цефепіму з сечею становило 60,4 (±30,4)% від введеної дози, а середній нирковий кліренс - 2,0 (±1,1) мл/хв./кг. Вік і стать пацієнтів (25 хлопчиків і 17 дівчат) суттєво не впливав на загальний кліренс препарату із організму та об’єм розподілу з урахуванням поправки на масу тіла кожного. У разі введення дози цефепіму 50 мг/кг кожні 12 год. (n=13) кумуляція препарату не відзначалася, у той час як Cmax, площа під кривою AUC і t1/2 збільшувалися приблизно на 15% у стаціонарному стані в разі введення згідно зі схемою 50 мг/кг кожні 8 год. Експозиція цефепіму у дітей після внутрішньовенного введення дози 50 мг/кг подібна до експозиції у дорослих після внутрішньовенної дози 2 г. Після внутрішньом’язового введення максимальна концентрація цефепіму у плазмі крові у рівноважному стані становила у середньому 68 мкг/мл за медіану 0,75 год. Через 8 год. після внутрішньом’язового введення концентрація цефепіму у плазмі крові у середньому становила 6 мкг/мл. Абсолютна біодоступність цефепіму після внутрішньом’язової ін’єкції становила у середньому 82%.

Концентрації препарату в спино-мозкової рідині (СМР) та у плазмі крові у дітей хворих на бактеріальний менінгіт

 Термін (години) після введення
 
 
 Концентрація у плазмі (мкг/мл)**
 
 
 Концентрація в СМР (мкг/мл)**
 
 
 Відношення концентрації в СМР /плазмі
 крові**
 


 
 0,5
 
 
 67,1+51,2
 
 
 5,7 + 0,14
 
 
 0,12 + 0,14
 


 
 1
 
 
 44,1 +7,8
 
 
 4,3 + 1,5
 
 
 0,10 + 0,04
 


 
 2
 
 
 23,9 +12,9
 
 
 3,6 + 2,0
 
 
 0,17 + 0,09
 


 
 4
 
 
 11,7 +15,7
 
 
 4,2 + 1,1
 
 
 0,87 + 0,56
 


 
 8
 
 
 4,9 + 5,9
 
 
 3,3 + 2,8
 
 
 1,02 + 0,64
 

• • вік від 3,1 місяці до 12 років зі стандартним

відхиленням у віці +3 роки.

Доза препарату 50 мг/кг маси тіла при внутрішньовенному введенні протягом від 5 до 20 хвилин кожні 8 год. Концентрація у плазмі та СМР визначені в кінці введення на 2 або 3 день лікування препаратом.

Показання для застосування.

Інфекції нижніх дихальних шляхів, включаючи пневмонію і бронхіт.

Інфекції сечових шляхів (як ускладнені, наприклад пієлонефрит, так і без ускладнень).

Інфекції шкіри та м’яких тканин.

Інтраабдомінальні інфекції, включаючи перитоніт та інфекції жовчних шляхів.

Гінекологічні інфекції.

Септицемія.

Фебрильна нейтропенія.

Бактеріальний менінгіт.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника (збудників) і визначення чутливості до цефепіму варто зробити відповідні тести. Однак МАКСИПІМ може застосовуватися у формі монотерапії ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, тому що має широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаної аеробно/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікації збудника можна починати лікування препаратом МАКСИПІМ у комбінації з препаратом, що впливає на анаероби.

Спосіб застосування та дози.

Звичайне дозування для дорослих становить 1 г, що вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово з інтервалом у 12 годин. Звичайна тривалість лікування становить 7 - 10 днів; тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування.

Однак дозування і шлях уведення варіюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого. Рекомендації стосовно дозування препарату МАКСИПІМ для дорослих наведені в таблиці.

 Інфекції сечових шляхів, легкі та
 середньої тяжкості
 
 
 500 мг -1 г в/в або в/м
 
 
 кожні 12 годин
 


 
 Інші інфекції, легкі та середньої тяжкості
 
 
 1 г в/в або в/м
 
 
 кожні 12 годин
 


 
 Тяжкі інфекції
 
 
 2 г в/в
 
 
 кожні 12 годин
 


 
 Дуже тяжкі та загрозливі для життя інфекції
 
 
 2 г в/в
 
 
 кожні 8 годин
 

Для профілактики можливих інфекцій при проведенні хірургічних операцій. За 60 хвилин до початку хірургічної операції дорослим вводиться 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хв. По закінченні вводиться додатково 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слід вводити одночасно з препаратом МАКСИПІМ. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу слід промити.

Під час тривалих (понад 12 год.) хірургічних операцій через 12 год. після першої дози рекомендується повторне введення рівної дози препарату МАКСИПІМ з наступним введенням метронідазолу.

Діти від 1 до 2 місяців. Тільки за життєвими показаннями 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 год.

Діти від 2 місяців. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей, що мають масу тіла до 40 кг, у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечових шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекціях шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрільної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 год. (хворим на фебрільну нейтропенію та бактеріальний менінгіт - кожні 8 год.). Звичайна тривалість лікування становить 7 – 10 днів, тяжки інфекції можуть вимагати більш тривалого лікування.

Порушення функції нирок. У хворих із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв.) доза препарату МАКСИПІМ повинна бути скоригована. Вихідна доза препарату МАКСИПІМ повинна бути такою ж, як і для хворих із нормальною функцією нирок. Рекомендовані підтримуючі дози цефепіму наведені в таблиці.

 Кліренс креатиніну (мл/хв.)
 
 
 
 Підтримуючі дози, що рекомендуються
 


 
 
 
 andgt; 60
 
 
 Звичайне дозування адекватне тяжкості інфекції
 (див. попередню таблицю), коригування дози не потрібно
 


 
 2 г кожні
 8 год.
 
 
 2 г кожні
 12 год.
 
 
 1 г кожні
 12 год.
 
 
 500 мг кожні 12 год.
 


 
 
 
 30 - 50
 
 
 Коригування дози відповідно кліренсу
 креатиніну.
 


 
 2 г кожні 12 год.
 
 
 2 г кожні
 24 год.
 
 
 1 г кожні
 24 год.
 
 
 500 мг кожні 24 год.
 


 
 11 - 29
 
 
 2 г кожні 24 год.
 
 
 1 г кожні
 24 год.
 
 
 500 мг кожні 24 год.
 
 
 500 мг кожні 24 год.
 


 
 andlt;10
 
 
 1 г кожні 24 год.
 
 
 500 мг кожні 24 год.
 
 
 250 мг кожні 24 год.
 
 
 250 мг кожні 24 год.
 

Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові тоді кліренс креатиніну можно визначати за наведеною нижче формулою:

Чоловіки:

Маса тіла (кг) x (140 - Вік)

Кліренс креатиніну (мл/хв.) =

---

;

72 x Креатинін сироватки (мг/дл)

Жінки:

Кліренс креатиніну (мл/хв.) = Вищенаведене значення x 0,85.

При гемодіалізі за 3 год. виділяється з організму приблизно 68 % від дози препарату. По завершенні кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, рівну вихідній дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна використовувати у вихідних нормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г залежно від тяжкості інфекції з інтервалом між дозами 48 годин.

Дітям при порушеній функції нирок рекомендується зменшення дози або збільшення інтервалу між введеннями, як вказано вище у таблиці.

Введення препарату. МАКСИПІМ можна вводити внутрішньовенно або за допомогою глибокої внутрішньом’язової ін’єкції у велику м’язову масу (наприклад, у верхній зовнішній квадрант сідничного м’яза - gluteus maximus).

Внутрішньовенне введення. Внутрішньовенний шлях уведення кращий для хворих із тяжкими або загрозливими для життя інфекціями.

При внутрішньовенному способі введення МАКСИПІМ розчиняють у 5 мл або 10 мл стерильної води для ін’єкцій, у 5% розчині глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду, як зазначено в наведеній нижче таблиці. Вводять внутрішньовенно повільно протягом 3 - 5 хвилин або через систему для внутрішньовенного введення.

Внутрішньом’язове введення. МАКСИПІМ можна розчиняти в стерильній воді для ін’єкцій, 0,9% розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5% розчині декстрози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді для ін’єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5% або 1% розчині лідокаїну гідрохлориду в концентраціях, що вказані нижче в таблиці.

 Об’єм розчину для розведення (мл)
 
 
 Приблизний об’єм одержаного розчину (мл)
 
 
 Приблизна концентрація цефепіму (мг/мл)
 


 
 Внутрішньовенне введення
 500 мг/флакон
 1 г/флакон
 2 г/флакон
 
 
 
 5
 10
 10
 
 
 
 5,6
 11,3
 12,5
 
 
 
 100
 100
 160
 


 
 Внутрішньом’язове введення:
 500 мг/флакон
 1 г/флакон
 
 
 
 1,3
 2,4
 
 
 
 1,8
 3,6
 
 
 
 280
 280
 

Як і інші парентеральні лікарські препарати, приготовлені розчини препарату перед уведенням повинні перевірятися на відсутність механічних включень.

Для ідентифікації мікроорганізму-збудника (збудників) і визначення чутливості до цефепіму варто зробити відповідні тести. Однак МАКСИПІМ може застосовуватися у формі монотерапії ще до ідентифікації мікроорганізму-збудника, тому що має широкий спектр антибактеріальної дії щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У хворих із ризиком змішаної аеробно/анаеробної (включаючи Bacteroides fragilis) інфекції до ідентифікації збудника можна починати лікування препаратом МАКСИПІМ у комбінації з препаратом, що впливає на анаероби.

Побічна дія.

МАКСИПІМ, звичайно, добре переноситься однак можливі:

гіперчутливість: висип, свербіж, підвищення температури;

шлунково-кишковий тракт: пронос, нудота, блювання, запор, біль у животі, диспепсія;

серцево-судинна система: біль у грудях, тахікардія;

дихальна система: кашель, біль у горлі, задишка;

центральна нервова система: головний біль, запаморочення, безсоння, парестезії, неспокій, сплутаність свідомості;

інше: астенія, пітливість, вагініт, периферичні набряки, болі в спині;

анафілактичні реакції і судоми.

Місцеві реакції в точці внутрішньовенного вливання (флебіти і запалення) відзначалися в 3,3% хворих при внутрішньом’язовому введенні запалення або болі в точці ін’єкції спостерігалися в 1,5% хворих.

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми. Побічні ефекти мали транзиторний характер. Збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, загального білірубіну, анемія, еозинофілія, збільшення протромбінового часу або парціального тромболастинового часу (ПТТ) і позитивний результат тесту Кумбса без гемолізу. Тимчасове збільшення азоту сечовини крові і/або креатиніну сироватки і транзиторна тромбоцитопенія відзначалися в менш ніж 0,5% хворих. Також відзначалися транзиторна лейкопенія і нейтропенія.

Протипоказання.

МАКСИПІМ протипоказаний хворим із реакціями негайної гіперчутливості до цефепіму або L-аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового класу, пеніцилінів або інших b-лактамних антибіотиків.

Передозування.

У випадках значного перевищення рекомендованих доз, особливо в хворих із порушеною функцією нирок, застосування діалізу прискорить видалення цефепіму з організму; при цьому гемодіаліз має перевагу над перитонеальним діалізом (малоефективний).

Особливості застосування.

Необхідно точно визначити, чи відзначалися раніше у хворого реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім, цефалоспорини, пеніциліни або інші b-лактамні антибіотики. Антибіотики варто призначати з обережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські препарати. При появі алергічної реакції застосування препарату варто припинити. Серйозні реакції гіперчутливості негайного типу можуть вимагати застосування адреналіну та інших форм терапії.

При використанні практично всіх антибіотиків широкого спектра дії повідомлялося про випадки псевдомембранозного коліту. Тому важливо мати на увазі цей діагноз у випадку виникнення діареї під час лікування препаратом МАКСИПІМ. Легкі форми коліту можуть минати після прийому препарату; помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.

Як і у випадку з іншими антибіотиками, застосування препарату МАКСИПІМ може призводити до колонізації нечутливою мікрофлорою. При розвитку суперінфекцій під час лікування необхідне застосування відповідних заходів.

Вагітність та період лактації. Випробовування на тваринах продемонстрували відсутність впливу на репродуктивну функцію і будь-якого шкідливого впливу на плід, однак адекватні і добре контрольовані дослідження серед вагітних жінок не проводилися. Препарат варто застосовувати під час вагітності тільки під наглядом лікаря. Цефепім проникає у жіноче грудне молоко в дуже низьких концентраціях. Однак у період лактації слід з обережністю застосовувати МАКСИПІМ.

Застосування у педіатрії. Безпека та ефективність застосування цефепіму при лікуванні неускладнених та ускладнених інфекцій сечових шляхів (включаючи пиєлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри, пневмонії, а також при емпіричному лікуванні нейтропенічної гарячки була встановлена для вікових груп від 1 місяців до 16 років. Доцільність використання препарату МАКСИПІМ у цих вікових групах підтверджується результатами адекватних і добре контрольованих досліджень

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно з препаратом МАКСИПІМ, слід уважно стежити за функцією нирок через потенційну нефротоксичність та ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність відзначалася після одночасного застосування інших цефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.

МАКСИПІМ концентрацією від 1 до 40 мг/мл сумісний з такими парентеральними розчинами: 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій; 5% і 10% розчини глюкози для ін’єкцій; розчин 6М натрію лактату для ін’єкцій, розчин 5% глюкози і 0,9% натрію хлориду для ін’єкцій; розчин Рингера з лактатом і 5% розчином декстрози для ін’єкцій.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншими препаратами, розчини препарату МАКСИПІМ (як і більшості інших b-лактамних антибіотиків) не повинні одночасно вводитися з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі призначення препарату МАКСИПІМ із зазначеними препаратами варто вводити кожний антибіотик окремо.

Умови та термін зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеному від світла місці.

Приготовлені розчини препарату для внутрішньом’язових і внутрішньовенних ін’єкцій стабільні протягом 24 годин при кімнатній температурі або 7 днів при зберіганні в холодильнику (2 - 8°С).

Термін придатності - 3 роки.