Інструкція для медичного застосування препарату ЛАНВІС

міжнародна та хімічна назви:

• тіогуанін, 2-Aminopurine-6-thiol;

основні фізико-хімічні властивості:

• блідо-зеленувато-жовті двооопуклі таблетки,

з насічкою та тисненням WELLCOME U3B;

склад:

• 1 таблетка містить тіогуаніну 40 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, акація, кислота стеаринова, магнію стеарат.

Форма випуску.

• Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТС

L01B B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тіогуанін є сульфгідрильним аналогом гуаніну та діє як пуриновий антиметаболіт. Він активується до свого нуклеотиду – тіогуанілової кислоти. Метаболіти тіогуаніну гальмують синтез пуринів і взаємоперетворення пуринових нуклеотидів. Тіогуанін також інкорпорується у нуклеїнові кислоти і вважається, що це становить основу його токсичності. Між тіогуаніном і меркаптопурином існує перехресна резистентність, тому слід припускати, що хворі, які мають резистентність до одного препарату, також не будуть реагувати на інший.

Фармакокінетика.

Тіогуанін добре метаболізується in vivo. Існують два головні шляхи біотрансформації: метилювання до 2-аміно-6-метилтіопурину та дезамінування у 2-гідрокси-6-меркаптопурин з подальшим окисленням до 6-тіосечової кислоти.

Після перорального застосування препарату у дозі 100 мг/м2 пік концентрації у плазмі досягається через 2-4 години і знаходиться у межах від 0,03 до 0,94 нмоль/мл.

Рівень цей зменшується при одночасному прийомі їжі.

Показання для застосування.

Лікування гострого лейкозу, головним чином гострого мієлобластного лейкозу та гострого лімфобластного лейкозу.

Лікування хронічного гранулоцитарного лейкозу.

Спосіб застосування та дози.

Доза та тривалість лікування залежать від форми та дози інших препаратів, що приймаються разом з Ланвісом.

Абсорбція Ланвісу після перорального прийому варіабельна, рівень препарату у плазмі крові може зменшуватись у результаті блювання або прийому їжі.

Тіогуанін може коротким курсом застосовуватись на будь-якій стадії лікування, що передує підтримуючому курсу лікування, а саме на стадіїї індукції, консолідації та інтенсифікації лікування. Однак не рекомендується його застосування у якості підтримуючої терапії або аналогічного довготривалого курсу лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності.

Для дорослих звичайна доза становить 60-200 мг/м2 поверхні тіла на добу.

Для дітей – таке ж дозування, як для дорослих, з корекцією дози згідно з площею поверхні тіла.

Хворі похилого віку

Спеціальних рекомендацій з приводу дозування немає. В різних комбінаціях режимів хіміотерапії Ланвіс застосовується для лікування пацієнтів похилого віку у тих же дозах, що і для лікування пацієнтів більш молодого віку.

Дози при порушеній функції нирок і печінки

Дози повинні бути зменшені.

Побічна дія.

Ланвіс звичайно є компонентом комбінованої хіміотерапії, тому побічну дію неможливо пов'язати лише з одним цим препаратом.

Побічна дія.

• класифікується по органам та системам та за частотою

виникнення таким чином: дуже часто (and#8805;1/10), часто (and#8805;1/100 та andlt;1/10), не часто (and#8805;1/1000 та andlt;1/100), рідко (and#8805;1/10 000 та andlt;1/1000), дуже рідко (andlt;1/10 000).

Кров та лімфатична система

Дуже часто: пригнічення кісткового мозку.

Шлунково-кишкова система

Часто: стоматит, шлунково-кишкова непереносимість.

Рідко: некроз і перфорація стінки кишки.

Гепатобіліарна система

Дуже часто: печінкова токсичність у поєднанні з пошкодженням ендотелію судин при застосуванні Ланвісу для підтримуючої терапії або іншої аналогічної довготривалої терапії, застосування якого в цьому разі не рекомендується.

Звичайно ця побічна дія виявляється у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла у зв’язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Може також трапитись збільшення рівня печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та гамаглютамілтрансамінази, а також може виникнути жовтяниця. Гістопатолоігічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, печінковий та періпортальний фіброз.

Часто: печінкова токсичність під час короткострокового курсу лікування виявляється у формі венооклюзивної хвороби.

Симптоматика гепатотокисчності має зворотний характер після припинення лікування препаратом.

Рідко: існують окремі повідомлення про випадки центролобулярного печінкового некрозу, що виникали у пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію, пероральні контрацептиви, високі дози Ланвісу та приймали алкоголь.

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату.

З огляду на серйозність показань ніяких інших абсолютних протипоказань немає.

Передозування.

Головна токсична дія спрямована на кістковий мозок. Гематологічна токсичність буде більш глибокою при хронічному передозуванні, ніж при однократному прийомі великої дози препарату. У зв'язку з відсутністю будь-якого антидоту слід уважно спостерігати за картиною крові та, за необхідності, проводити загальну підтримуючу терапію і переливання крові.

Особливості застосування.

Ланвіс є активним цитотоксичним засобом, який повинен застосовуватися тільки за призначенням лікарів, які мають досвід застосування подібних препаратів.

Оскільки імунізація із застосуванням живих вакцин потенційно може призводити до виникнення інфекційних ускладнень у імуноскомпроментованих пацієнтів, її проведення не рекомендується.

Вплив на печінку

Ланвіс на рекомендуєься застосовувати у якості підтримуючої терапії або аналогічного довготривалого курсу лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності, асоційованої з пошкодженням ендотелію судин. Така гепатотоксичність у великій мірі спостерігалась при лікуванні Ланвісом гострого лімфобластного лейкозу у дітей у якості підтримуючої терапії та при інших обставинах, коли застосовувалась довготривала терапія Ланвісом. Гепатотоксичність виникала трохи частіше у хворих чоловічої статі. Звичайно ця побічна дія виявляється у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія, збільшення маси тіла у зв’язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками і симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Гістопатолоігічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, печінковий та періпортальний фіброз. При появі симптомів гепатотоксичності терапію Ланвісом слід припинити, оскільки після відміни застосування препарату ознаки та симптоми гепатотоксичності можуть мати звортний розвиток.

Моніторинг

Пацієнти під час терапії повинні знаходитись під постійним контролем, включаючи підрахунок кількості кров’яних клітин та щотижневу перевірку функціональних печінкових тестів. Ранніми проявами гепатотоксичності є такі ознаки асоційовані з портальною гіпертензією як, тромбоцитопенія, що не відповідає рівню нейтропенії та спленомегалії. Повідомлялось також про випадки збільшення рівня печінкових тестів, як проявів гепатотоксичності, однак це траплялося не завжди.

Вплив на систему крові

Лікування Ланвісом призводить до пригнічення кісткового мозку, що має наслідком лейкопенію та тромбоцитопенію. Анемія трапляється рідше. При своєчасному припиненні лікування Ланвісом кістковий мозок швидко відновлюється.

В окремих пацієнтів з успадкованим дефіцитом ензиму тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) може бути індивідуально підвищена чутливість до мієлосупресивного ефекту тіогуаніну, що може мати наслідком розвиток швидкого пригнічення кісткового мозку після початку лікування Ланвісом. Ця проблема може загострюватись також при одночасному застосуванні препаратів, що пригнічують ТПМТ, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. У деяких лабораторіях проводиться аналіз дефіциту ТПМТ, однак ці аналізи не завжди виявляють всіх пацієнтів з ризиком розвитку тяжкої токсичності, тому постійний контроль за кількістю кров’яних клітин повинен зберігатись.

У період індукції ремісії у хворих на гострий мієлобластний лейкоз необхідно мати відповідні можливості для проведення підтримуючої терапії у зв'язку з аплазією кісткового мозку. Пацієнти, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, особливо чутливі до впливу різної інфекції.

У період індукції ремісії, особливо при швидкому лізисі клітин крові, необхідні запобіжні засоби з метою уникнення розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії, а також сечокислої нефропатії.

Моніторинг

Під час індукції ремісії необхідно часто виконувати розгорнутий аналіз крові.

У зв'язку з тим, що після відміни препарату кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує падати, лікування слід тимчасово припиняти при появі перших ознак надмірного падіння кількості вищеозначених клітин крові.

Синдром Леша-Найхана: виходячи з того, що фермент гіпоксантин-гуанін-фосфорибосилтрансфераза відповідає за перетворення Ланвісу в активний метаболіт, хворі з дефіцитом цього ферменту, а саме з синдромом Леша-Найхана, можуть бути резистентні до цього препарату. Резистентність до азатіоприну, який має один з аналогічних активних метаболітів, була виявлена у двох дітей з синдромом Леша-Найхана.

Безпечне користування препаратом

При застосуванні таблеток Ланвісу слід дотримуватися спеціальних рекомендацій із застосування цитотоксичних засобів (згідно з існуючим в країні законодавством).

Рекомендується обережність при використанні таблеток або при поділі їх наполовину для того, щоб уникнути забруднення рук або вдихання препарату.

Вагітність і лактація

Ланвіс, подібно до інших цитотоксичних препаратів, є потенційно тератогенним. Відомі окремі випадки, коли у жінок, чоловіки яких отримували комбінації цитотоксичних препаратів, включаючи Ланвіс, народжувалися діти з уродженими вадами.

Під час вагітності слід, по можливості, уникати застосування Ланвісу, особливо у перші три місяці вагітності. В кожному окремому випадку слід оцінювати потенційну небезпеку препарату для плоду в порівнянні з його позитивним ефектом для здоров'я матері.

Як і при лікуванні іншими хіміотерапевтичними препаратами, хворим необхідно рекомендувати адекватні контрацептивні засоби.

Повідомлень про екскрецію Ланвісу або його метаболітів у грудне молоко немає. Проте вважається, що матері, які приймають Ланвіс, не повинні годувати груддю.

Мутагенність і канцерогенність

З огляду на механізм дії, тіогуанін є потенційно мутагенним і канцерогенним.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Тіогуанін не впливає на здатність керувати автомобілем або іншими точними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не рекомендується вакцинація живими вакцинами імуноскомпроментованих хворих.

При одночасному застосуванні алопуринолу для пригнічення утворення сечової кислоти необхідності у зменшенні дози Ланвісу немає, як це необхідно при одночасному застосуванні з меркаптопурином або азатіоприном.

In vitro похідні аміносаліцилатів (олсалазин, месалазин або сульфасалазин) пригнічують активність ферменту тіопуринметилтрансферази, тому їх слід з обережністю призначати хворим, які вже отримують Ланвіс.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в захищеному від дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С.

Термін придатності – 5 років.