Інструкція для медичного застосування препарату ЕФТРИН

міжнародна назва: ідарубіцин;

основні фізико-хімічні властивості:

• ліофілізований порошок червоно-оранжевого

кольору;

склад:

• в 1 флаконі міститься ідарубіцину гідрохлориду 5 мг;

допоміжні речовини: лактоза.

Форма випуску.

• Порошок ліофілізований для приготування розчину для

ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

• Протипухлинні антибіотики та споріднені препарати.

Код ATC L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ідарубіцин (ідарубіцину гідрохлорид) – антрацикліновий антибіотик, що має антибластну активність.

Ідарубіцин, вбудовуючись в молекулу ДНК, взаємодіє з топоізомеразою 11 і виявляє інгібуючий ефект на синтез нуклеїнових кислот.

Модифікація антрациклінової структури у положенні 4 дає в результаті сполуку з високою ліпофільністю, що призводить до збільшення швидкості проникнення препарату в клітину у порівнянні з доксорубіцином та даунорубіцином.

Було показано, що ідарубіцин має більш високу активність у порівнянні з даунорубіцином і є ефективним засобом при лейкемії та лімфомі у мишей як при внутрішньовенному, так і при пероральному введенні. Дослідження in vitro на клітинах людини і миші, резистентних до антрациклінів, показали меншу перехресну резистентність ідарубіцину у порівнянні з доксорубіцином та даунорубіцином.

Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцин має вищий терапевтичний індекс, ніж доксорубіцин і даунорубіцин. Дослідження in vitro та in vivo на експериментальних моделях показали, що його основний метаболіт індарубіцинол виявляє протипухлинну активність. Ідарубіцинол, який вводився щурам у тій же дозі, що й вихідний препарат, мав очевидно менш виражену кардіотоксичність, ніж ідарубіцин.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення хворим з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин виводиться із системи циркуляції з кінцевою величиною період напіввиведення (Тandfrac12;) у плазмі в діапазоні 11 - 25 годин і екстенсивно метаболізується в активний метаболіт ідарубіцинол, який виводиться із системи циркуляції повільніше, з Т andfrac12; в діапазоні 41 і 69 годин. Препарат виводиться з жовчю і через нирки, головним чином, у формі ідарубіцинолу. Дослідження концентрації препарату в клітинах (ядровмісні клітини крові і кісткового мозку) показали, що пікові концентрації ідарубіцину в клітинах досягаються через декілька хвилин після ін’єкції. Концентрації ідарубіцину та ідарубіцинолу в ядровмісних клітинах крові і кісткового мозку у сотні разів вищі за концентрації в плазмі. Швидкість зниження рівня ідарубіцину в плазмі і клітинах майже однакова з кінцевим періодом напіврозпаду і дорівнює приблизно 15 годин.

Кінцевий період напіврозпаду ідарубіцинолу в клітинах становив близько 72 годин.

Показання для застосування.

• Застосовується для досягнення ремісії у дорослих з

гострою нелімфоцитарною лейкемією (ГНЛЛ) як при первинному звертанні, так і у хворих з рецидивом або при тяжких формах перебігу хвороби.

При гострому лімфолейкозі (ГЛЛ) застосовується для допоміжної терапії у дорослих і дітей.

Спосіб застосування та дози.

• Для приготування розчину 5 мг препарату

розчиняють у 5 мл води для ін’єкцій. Ідарубіцин слід вводити тільки внутрішньовенно. Отриманий розчин повинен вводитися струминно з 0,9% розчином натрію хлориду протягом 5 - 10 хвилин. Попередньо слід впевнитися, що голка вірно введена у вену. Ця методика дає змогу звести до мінімуму ризик тромбозу і перивенозного крововиливу, які можуть призвести до виникнення тяжких форм целюліту або некрозу. Склероз вен може мати місце внаслідок ін’єкції в невеликі вени або повторних ін’єкцій в одну й ту саму вену. Доза звичайно розраховується на квадратний метр площі поверхні тіла.

Гостра нелімфоцитарна лейкемія (ГНЛЛ)

Дорослим при гострій нелімфоцитарній лейкемії препарат вводять із розрахунку 12 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів, у поєднанні з цитарабіном. Інша схема застосування при ГНЛЛ – у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими препаратами із розрахунку 8 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 5 днів.

Гострий лімфолейкоз (ГЛЛ)

При застосуванні препарату у вигляді монотерапії при ГЛЛ дозу для дорослих встановлюють із розрахунку 12 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів; для дітей – із розрахунку 10 мг/м2 внутрішньовенно щоденно протягом 3 днів.

Всі ці схеми застосування препарату повинні бути застосовані з урахуванням гематологічного статусу хворого, а також доз інших цитотоксичних препаратів, що призначаються при комбінованому лікуванні.

Побічна дія.

• Тяжка мієлосупресія і кардіотоксичність є основними побічними

ефектами. Інші побічні ефекти: облисіння, оборотне у більшості хворих; сильна нудота і блювання; запалення слизових оболонок, звичайно слизової оболонки порожнини рота, яке виникає через 3 - 10 днів після початку лікування; езофагіт і діарея; жар, озноб, шкірний висип; підвищення рівнів печінкових ферментів і білірубіну приблизно в 20 - 30% випадків. Тяжкі, іноді летальні інфекції, пов’язані із застосуванням одного ідарубіцину або у поєднанні з цитарабіном. Ефтрин може надати червоного забарвлення сечі на період від 1 до 2 днів після введення. Хворих слід попередити, щоб не виникало хвилювання з цього приводу.

Дія на кістковий мозок.

Ефтрин значно пригнічує кістковий мозок. Мієлосупресія, головним чином лейкопенія, відмічається у всіх хворих, що отримують терапевтичну дозу даного препарату, у зв’язку з чим необхідний пильний контроль за гематологічним статусом, включаючи гранулоцити, еритроцити і тромбоцити. Необхідне лабораторне обладнання і базові ресурси, які дають змогу здійснювати контроль за переносимістю препарату і забезпечувати безпеку від токсичної дії препарату. Необхідно також забезпечити умови для швидкого і ефективного усунення кровотечі і/або лікування тяжкої інфекції.

Дія на серце.

Міокардіальна токсичність, яка проявляється у вигляді застійної серцевої недостатності з можливим летальним кінцем, гостра, небезпечна для життя аритмія та інші кардіоміопатії можуть розвинутися під час лікування або через декілька тижнів після припинення лікування. При цьому проводиться таке лікування: дигіталізація, діуретики, обмеження прийому натрію і постільний режим. Під час лікування слід встановити пильне спостереження за функцією серця з метою зведення до мінімуму ризику кардіотоксичності, характерної й для інших антрациклічних препаратів. Ризик кардіотоксичності збільшується після опромінення медіастинально-перикардіальної ділянки в процесі супутнього або попереднього лікування або після лікування іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також у хворих в особливих клінічних ситуаціях (анемія, депресія кісткового мозку, інфекції, лейкемічний перикардит і/або міокардит).

Оскільки надійні методи прогнозування гострої застійної серцевої недостатності відсутні, викликану антрацикліновими препаратами кардіопатію, як правило, діагностують за стійким зниженням вольтажу QRS, надмірним збільшенням систолічного інтервалу (PEP/LVET), а також за зниженням фракції викиду лівого шлуночка (LVET) у порівнянні з вихідними значеннями (до лікування).

Електрокардіограму або ехограму, а також визначення функції викиду лівого шлуночка слід проводити до початку і під час лікування Ефтрином. Ранній клінічний діагноз ураження міокарда, обумовленого лікарськими препаратами, має істотне значення для успішної фармакотерапії.

Протипоказання.

• Ефтрин не слід призначати хворим з тяжкими

ураженнями нирок і печінки, а також хворим з невстановленими інфекціями.

Передозування.

• Можна припустити, що дуже високі дози ідарубіцину

призведуть до розвитку гострої кардіотоксичності у перші 24 години і тяжкої мієлосупресії протягом 1 - 2 тижнів. У цей період слід призначити підтримуючу терапію як основний метод лікування, використовуючи при цьому такі засоби, як переливання крові і догляд за хворим, що допоможе уникнути розвитку рецидиву.

Розвиток пізньої серцевої недостатності спостерігався при застосуванні антрациклінів протягом декількох місяців після передозування. Необхідно встановити пильне спостереження за хворими при появі ознак серцевої недостатності і розпочати лікування, використовуючи традиційні методи.

Особливості застосування.

• Ефтрин слід застосовувати під безпосереднім

спостереженням спеціалістів, які мають досвід роботи в області застосування хіміотерапії при лейкемічних захворюваннях. При лікуванні Ефтрином необхідне пильне спостереження за хворими і систематичний контроль лабораторних показників. Препарат не слід призначати хворим, які мають в анамнезі депресію кісткового мозку, пов’язану з раніше застосовуваною лікарською терапією або радіотерапією, якщо ризик лікування не виправдовується успішними результатами. Серцева недостатність в анамнезі, а також раніше проведене лікування антрациклінами при високих сумарних дозах, або іншими потенційно кардіотоксичними засобами, є факторами ризику кардіотоксичності, що викликається ідарубіцином. Плануючи застосування ідарубіцину для лікування таких хворих, слід ретельно оцінити користь для них від терапії Ефтрином.

Необхідно проводити посилену підтримуючу терапію хворих старших 55 років під час апластичної фази. При вторинній гіперурикемії внаслідок швидкого лізису лейкемічних клітин необхідно встановити спостереження за рівнями сечової кислоти в крові і призначити відповідну терапію при розвитку гіперурикемії. Відповідних заходів для боротьби з будь-якими системними інфекціями слід вживати до початку лікування.

Екстравазація у місці внутрішньовенної ін’єкції Ефтрину може викликати тяжкий локальний некроз тканини. Ризик розвитку тромбофлебіту може бути зведений до мінімуму при дотриманні рекомендацій щодо введення препарату. Відчуття гострого болю або печіння у місці введення препарату свідчить про екстравазацію, що почалася. При цьому слід негайно припинити вливання і продовжити його в іншу вену.

Оцінка функції печінки і нирок

Оскільки порушення функцій печінки і/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, необхідно контролювати їх традиційними клініко-лабораторними методами (з використанням показників сироваткового білірубіну і сироваткового креатиніну) до і під час лікування. У ряді клінічних досліджень фази ІІІ лікування не проводили, якщо сироваткові рівні білірубіну і/або креатиніну перевищували 2 мг%. При застосуванні інших антрациклінів звичайно дозу знижують на 50%, якщо рівні білірубіну і креатиніну коливаються в межах 1,2 - 2 мг%.

Вагітність і лактація

Дані про можливий несприятливий вплив ідарубіцину на фертильність у людини, а також про його тератогенну дію відсутні. Однак за експериментальними даними у щурів (але не в кроликів) він має тератогенні і ембріотоксичні властивості. У разі гаданої вагітності жінкам необхідно рекомендувати перервати її. При необхідності застосування Ефтрину в період вагітності, а також коли вагітність виникає під час лікування, хвору слід попередити про можливу небезпеку для плода. Отже, рішення про застосування препарату за таких умов лікар повинен приймати разом з хворою. Слід також рекомендувати матерям, які проходять курс хіміотерапії цим препаратом, відмовитися на цей час від грудного вигодовування.

Застережні заходи

Вміст флакона необхідно зберігати при негативному тиску для зведення до мінімуму аерозольних утворень під час процедури розчинення (особливої обережності слід дотримуватись при введенні голки). Під час розчинення слід уникати вдихання будь-яких аерозольних утворень. Пропонуються такі рекомендації як заходи захисту, що стосуються всіх цитотоксичних препаратів.

Необхідно організувати навчання персоналу кваліфікованому володінню технічними прийомами при роботі з препаратом;

від роботи з препаратом слід звільнити вагітних співробітниць;

персонал, що працює з препаратом, повинен користуватися захисним одягом (захисні окуляри, халати, рукавички і маски для одноразового використання);

для приготування розчину слід використовувати спеціально відведене місце (перевагу віддають вертикальній системі ламінарного потоку). Слід оберігати відкриті поверхні робочого місця, накриваючи їх поглинальним папером на пластмасовій підкладці одноразового використання;

всі предмети, що використовуються для приготування розчинів препарату, а також санітарної обробки, включаючи рукавички, необхідно помістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, які спалюють при високих температурах.

У разі розхлюпування або витоку препарату необхідно провести обробку слабким розчином хлорнуватисто-кислого натрію (1% активного хлору). Матеріалом, який використано при обробці, слід розпорядитися, як вказано вище.

Слід відмовитися від будь-якого невикористаного розчину.

Слід уникати контакту препарату з будь-яким розчином з лужною рН, оскільки це може призвести до руйнування препарату.

Ефтрин не можна змішувати з гепарином із-за можливого утворення осаду. Не рекомендується також змішувати його з іншими препаратами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Ефтрин є сильним мієлосупресантом і можна

припустити, що схеми комбінованої хіміотерапії, що включають інші препарати аналогічної дії, призведуть до адитивних мієлосупресивних ефектів.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С у захищеному від світла місці. Готовий розчин препарату хімічно стабільний, якщо зберігається не більше 48 годин при температурі 2 - 8°С і 24 години при кімнатній температурі; однак, згідно з правилами, встановленими у фармацевтичній практиці, розчин не слід зберігати більше 24 годин при температурі 2 - 8°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці !

Термін придатності – 2 роки.