Інструкція для медичного застосування препарату ДИВІР

міжнародна та хімічна назви:

• диданозин, 2',3'-дидеоксинозин;

основні фізико-хімічні властивості:

• білі, круглі, плоскі таблетки зі скошеними краями, з надписом “50”,

або “100”, або “200” на одному боці і гладкі з іншого боку;

склад:

1 таблетка містить 50, 100 або 200 мг диданозину;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, магнію гідроксид, крохмаль, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколлят, манітол, ароматизатор ананасовий, аспартам, тальк, магнію стеарат.

Форма випуску.

• Таблетки для жування.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05A F02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Противірусний засіб, синтетичний аналог деоксіаденозину (пуринового нуклеозиду). Активний відносно ВІЛ. Після проникнення диданозину в клітину метаболізується клітинними ферментами до активного метаболіту - дидеокіиаденозину трифосфату, що пригнічує зворотну транскриптазу ВІЛ. При лікуванні диданозином збільшується кількість лімфоцитів CD4, що вважається підтвердженням противірусної дії. Одночасно нормалізуються показники периферичної крові і вміст вірусного білка (антигену P24) у крові.

Фармакокінетика. Експериментально встановлено, що диданозин елімінується тими ж шляхами, що й ендогенні пурини. In vitro менше 5% диданозину зв'язується з білками плазми крові. Швидко руйнується в кислому середовищі шлунка, тому до складу всіх лікарських форм входять компоненти, що підвищують рН середовища. Слід приймати диданозин натще, оскільки прийом їжі майже на 50% знижує максимальну концентрацію його в плазмі крові і зменшує величину AUC. Обсяг рівноважного розподілу - близько 54 л. Середня концентрація диданозину в СМР через 1 годину посля введення становить 21% концентрації в плазмі крові. Після прийому внутрішньо період напіввиведення диданозину становить приблизно 1,6 години, активного метаболіту (ддАТФ) – 8-24 години. Нирковий кліренс становить 50% загального кліренсу (800 мл/хв). Після прийому внутрішньо до 20% дози диданозину виводиться із сечею. Не кумулює в організмі.

При використанні дітьми абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 36% після прийому першої дози і 47% - при досягненні рівноважного стану. Біодоступність у дітей коливається від 2 до 89%. Біодоступність таблеток для жування на 20-25% вища, ніж у інших форм препарату. Концентрація в СМР становить 46% його концентрації в плазмі крові при прийомі внутрішньо в дозі 120–180 мг/м2. Препарат визначається в плазмі крові майже 3,5 години після введення. Після прийому внутрішньо період напіввиведення диданозину у дітей становить близько 0,8 години. Нирковий кліренс - до 59% загального кліренсу (315 мл/хв на 1 м2). Після перорального прийому близько 17% дози диданозину виводиться із сечею.

Показання для застосування.

• Симптоматичне лікування ВІЛ-інфікованих (дорослих і

дітей старше 6 міс.) при

- непереносимості зидовудину;

- імунологічному або клінічному погіршанні на фоні лікування зидовудином.

Спосіб застосування та дози.

• Інтервал між прийомами Дивіру повинен

становити 12 годин. Препарат слід приймати натще, як мінімум за 30 хвилин до або за 2 години після їди. Необхідно приймати 2 таблетки певної дози для отримання адекватного буферування, щоб уникнути руйнування диданозину. Для запобігання побічним ефектам з боку шлунково-кишкового тракту рекомендується застосовувати не більше 4 таблеток на прийом. Для досягнення терапевтичного ефекту таблетки повинні бути ретельно розжовані, роздрібнені або дисперговані у воді перед застосуванням. Таблетки не повинні прийматись цілими. Для диспергування 2 таблетки необхідно розчинити в 2 ложках (30 мл) води. Воду необхідно перемішувати доти, доки не утвориться однорідна дисперсія. Отриману дисперсію необхідно прийняти негайно.

Рекомендовані дози для дорослих залежно від маси тіла наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Дозування для дорослих

 Маса тіла
 
 
 Дозування
 


 
 and#8805; 75 кг
 
 
 300 мг 2 рази на добу
 


 
 61 кг – 74 кг
 
 
 200 мг 2 рази на добу
 


 
 and#8804; 60 кг
 
 
 125 мг 2 рази на добу
 

Для дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю доза диданозину повинна коригуватись для компенсування зниженого ступеня виведення. Рекомендовані дози та інтервали дозування диданозину для дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю наведені у таблиці 2.

Таблиця 2. Рекомендована доза (мг) диданозину залежно від маси тіла

 Кліренс креатиніну, мл/хв
 
 
 and#8805; 61 кг 
 
 
 and#8804; 60 кг
 
 
 Інтервал, години
 


 
 andgt; 60
 
 
 200
 
 
 125
 
 
 12
 


 
 30 - 59
 
 
 100
 
 
 75
 
 
 12
 


 
 10 - 29
 
 
 150
 
 
 100
 
 
 24
 


 
 andlt; 10
 
 
 100
 
 
 75
 
 
 24
 

Пацієнтам, які знаходяться на безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі або гемодіалізі, рекомендується, щоб andfrac14; загальної добової дози диданозину приймалась один раз на добу (див. Табл.2, рекомендована доза для пацієнтів з CLCRandlt;10мл/хв). Немає необхідності в додатковій дозі диданозину після гемодіалізу.

Доза для дітей на початку лікування залежить від поверхні тіла дитини і становить у середньому 120 мг/м2 двічі на день. Дітям до 1 року призначають по 100 мг на добу, дітям від 1 року – по 200 мг на добу.

Побічна дія.

• Достовірного зв’язку між розвитком побічних ефектів

і прийомом диданозину не встановлено, оскільки більшість з них не відрізняється від клінічних проявів захворювання.

У ході контрольованих клінічних досліджень повідомлялося про такі клінічно значущі побічні ефекти, що могли бути пов'язаними з лікуванням Дивіром у рекомендованих дозах: панкреатит (7%), підвищення сироваткової амілази (18%) і ліпази.

Панкреатит частіше виникав у хворих, які приймали препарат у завищених дозах у порівнянні з рекомендованими (9-13%); у хворих з генералізованою формою ВІЛ-інфекції або тих, що перенесли панкреатит раніше.

Із застосуванням Дивіру був пов'язаний розвиток периферичної нейропатії (9%). Також повідомлялося про відхилення в результатах функціональних проб печінки (13%). У поодиноких випадках спостерігалася тяжка печінкова недостатність. З інших побічних дій, що могли б бути пов'язані з Дивіром, відмічалися пронос, нудота, блювання, алергійні реакції, цукровий діабет, сухість у роті, астенічні явища, головний біль і підвищення рівня сечової кислоти. Дуже рідко повідомлялося про зміни в сітківці і зоровому нерві. Випадки розвитку лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії спостерігалися значно рідше, ніж при застосуванні зидовудину, а зв'язок з лікуванням диданозином не був чітко встановлений.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактацидозу, що звичайно супроводжувався тяжкою гепатомегалією і жировим переродженням печінки.

Діти. Як правило, дані щодо безпеки застосування Дивіру при лікуванні дітей були такими ж, як і у дорослих. При застосуванні комбінації диданозину із зидовудином відмічалася більш висока гематологічна токсичність, ніж при монотерапії диданозином. У невеликої кількості дітей спостерігалися зміни в сітківці та у зоровому нерві (як правило, вони одержували препарат у більш високих дозах, ніж рекомендовані). Дітям, які одержують диданозин, слід проводити обстеження сітківки після розширення зіниці через кожні 6 місяців або з появою будь-яких змін з боку зору.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до диданозину, алкоголізм,

панкреатит, у тому числі в анамнезі, подагра, тяжкі форми серцевої недостатності, порушення функції печінки, фенілкетонурія, гіпернатріємія, період годування груддю, діти до 6 місяців.

Передозування.

• Специфічного антидоту немає. У клінічних

дослідженнях основними симптомами при десятикратному передозуванні диданозину були гіперурикемія і/або порушення функції печінки, панкреатит, полінейропатія. Ефективність перитонеального діалізу і гемодіалізу при передозуванні диданозину не встановлена.

Особливості застосування.

• При значному підвищенні вмісту амілази в крові

слід припинити лікування і провести обстеження хворого для виключення панкреатиту. Лікування можна відновити тільки після повної нормалізації параметрів при виключенні панкреатиту. Лікування після перерви починають із призначення диданозину в низьких дозах, які поступово збільшують. Ризик розвитку панкреатиту підвищується за наявності панкреатиту в анамнезі, тому необхідність призначення диданозину таким хворим слід ретельно зважити й у разі потреби такої терапії здійснювати ретельний контроль за станом хворого.

Пацієнтам, у яких виникли симптоми нейропатії, лікування диданозином необхідно припинити.

При нирковій і печінковій недостатності може виникнути необхідність у зниженні дози диданозину. При підвищенні активності трансаміназ лікування диданозином слід припинити.

Застосування діданозину в період вагітності припустимо тільки за абсолютними показаннями, коли потенційна користь від лікування для майбутньої матері перевищує можливий ризик для плоду. Оскільки немає даних про проникнення диданозину в грудне молоко, годування груддю в період лікування диданозином рекомендується припинити.

Корекція дози. При появі клінічних ознак панкреатиту необхідно негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта на можливість наявності панкреатиту. У разі підтвердження діагнозу застосування препарату слід відмінити. Пацієнти із симптомами нейропатії можуть спробувати приймати диданозин у знижених дозах, якщо після припинення прийому препарату симптоми нейропатії зникають.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Спеціальні дослідження з лікарської

взаємодії проводились у відношенні до комбінацій із зидовудином, ставудином, ранітидином, лоперамідом, метоклопрамідом, фоскарнетом, триметопримом, сульфаметоксазолом, дапзоном і рифабутином; ознаки взаємодії не виявлені.

При прийомі диданозину за 2 години до ганцикловіру або одночасно з ним спостерігалося збільшення AUC у стаціонарному стані для диданозину в середньому до 111%. Незначне зменшення AUC у стаціонарному стані для ганцикловіру (21%) відмічалось у тих випадках, коли хворі приймали диданозин за 2 години до ганцикловіру, але не одночасно з ним. Не відмічалося змін ниркового кліренсу ні для одного з цих двох препаратів. Невідомо, пов'язані чи ні ці зміни зі змінами безпеки застосування Дивіру або ефективності застосування ганцикловіру. Не отримано даних про те, що диданозин підсилює мієлосупресивні ефекти ганцикловіру і зидовудину.

При одночасному застосуванні диданозину і ставудину ризик прояву периферичної нейропатії чи панкреатиту підвищується. За хворими, які приймають ці препарати, слід встановити уважне спостереження.

Спеціальні дослідження з індинавіром не виявили наявності лікарських взаємодій між цим препаратом і диданозином. Тому Дивір можна призначати одночасно із зазначеними лікарськими препаратами.

Препарати, абсорбція яких може змінюватися залежно від рН шлункового вмісту (наприклад кетоконазол, дапсон), рекомендують застосовувати за 2 години до або за 2 години після прийому диданозину.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати при температурі не вище 25 0С

в місцях, недоступних для дітей. Термін придатності – 2 роки.