Інструкція для медичного застосування препарату ГРАСТИМ

міжнародна назва: filgrastim;

основні фізико-хімічні властивості:

• прозора безбарвна рідина;

склад:

• 1 мл розчину містить людського гранулоцитарного колонієстимулюючого

фактору (G-CSF) 0,3 мг ;

допоміжні речовини: сорбітол, полісорбат 80, натрію ацетату тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску.

• Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

• Цитокіни та імуномодулятори. Колонієстимулюючі фактори. Код

АТС L03А A02.

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. Філграстим –

високоочищений неглікозидований білок, який складається з 175 амінокислот. Він виробляється лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, в яку методами генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору людини.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення і одночасно викликає деяке збільшення числа моноцитів.

Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз залежить від величини дози. Їх функціональні властивості нормальні або посилені, про що свідчать результати дослідження хемотаксису і фагоцитозу. По закінченні лікування препаратом число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1 – 2 днів і до нормального рівня - протягом 1 – 7 днів.

Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з наступною пересадкою кісткового мозку.

Застосування філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці аутологічні КПГПК можно забирати у хворого і вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку, або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим стабільно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.

Фармакокінетика. Всмоктування: як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації в плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація в сиворотці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8 – 16 годин; об’єм розподілення в крові становить близько 150 мл/кг.

Виведення: як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 годин, а швидкість кліренса дорівнює приблизно 0,6 мл/хв. на 1 кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, що одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.

Показання для застосування.

• Для зменшення тривалості і частоти

виникнення нейтропенії, яка супроводжується фебрильною реакцією у хворих, що отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу немієлоїдних злоякісних захворювань, а також для скорочення тривалості нейтропенічних клінічних наслідків у хворих, що отримують мієлоаблативну терапію з наступною пересадкою кісткового мозку.

Мобілізація аутологічних КПГКП, у тому числі після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.

Довготривала терапія, спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, зниження частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою уродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів andlt; 500 в 1 мм2) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

Спосіб застосування та дози.

• Режим дозування дорослим та дітям

визначається лікарем індівідуально залежно від стану хворого.

При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають по 500 000 ОД (5 мкг) на 1 кг маси тіла, 1 раз на добу.

Грастим можна вводити щоденно шляхом підшкірних ін’єкцій у дозі 5-12 мкг на кг маси тіла або нетривалих (30 хвилинних) внутрішньовенних крапельних інфузій в 5 % розчині глюкози в дозі 5-10 мкг на кг маси тіла.

Грастим можна вводити щоденно доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваних нормальних значень. Тривалість лікування може становити до 14 днів залежно від типу, доз і схеми проведення цитотоксичної хіміотерапії.

На фоні проведення цитотоксичної хіміотерапії збільшення числа нейтрофільних гранулоцитів спостерігається звичайно через 1 – 2 дні після початку лікування Грастимом. Однак для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне нормальних значень. Не рекомендується відміняти Грастим передчасно, до досягнення необхідного мінімального значення кількості нейтрофільних гранулоцитів.

При мієлоаблативній терапії з послідуючою пересадкою кісткового мозку початкову дозу 1 000 000 ОД (10 мкг)/кг на добу вводять внутрішньовенно крапельно протягом 30 хвилин або 24 годин або 1 000 000 ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом безперервної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Грастим необхідно розвести в 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії або пересадки кісткового мозку. Ефективність і безпека застосування Грастиму понад 28 днів у хворих після пересадки кісткового мозку і у хворих, що отримують цитотоксичну хіміотерапію, не встановлені.

Після того, як пройде момент максимального зниження числа нейтрофільних гранулоцитів, добову дозу слід відкорегувати залежно від динаміки їх кількості: якщо кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм3 протягом 3 днів поспіль, дозу Грастиму знижують до 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу; потім, якщо абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм3 також протягом 3 днів, Грастимом припиняють. Якщо у процесі лікування абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів знижується andlt; 1000 в 1 мм3, дозу Грастиму слід підвищити знову відповідно до приведеної схеми.

Для активації КПГКП, яка проводиться як самостійна терапія, вводять по 1 000 000 ОД (10 мкг)/кг на добу шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або підшкірного введення 1 раз на добу, протягом 6 днів поспіль (для інфузій Грастим розводять у 20 мл 5 % розчину глюкози). Рекомендується проводити три лейкоферези поспіль – на 5-й, 6-й та 7-й дні.

Для мобілізації КПГКП після мієлосупресивної хіміотерапії вводять по 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу шляхом щоденних ін’єкцій, починаючи з 1-го дня після завершення хіміотерапії доти, доки число нейтрофільних гранулоцитів не пройде очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів збільшується з andlt; 500 до andgt; 5000 в 1 мм3. Хворим, яким не проводилася інтенсивна хіміотерапія, достатньо одного лейкафереза. В інших випадках рекомендується проводити додаткові лейкоферези.

При вродженій нейтропенії Грастим вводять у початковій дозі 1 200 000 ОД (12 мкг)/кг на добу підшкірно, одноразово або розподіляючи добову дозу на декілька введень.

При ідеопатичній або періодичній нейтропенії – по 500 000 ОД (5 мкг)/кг на добу підшкірно одноразово або за декілька введень.

Хворим з тяжкою хронічною нейтропенією Грастим слід вводити щоденно підшкірно доти, доки число нейтрофільних гранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 в 1 мм3. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідного числа нейтрофільних гранулоцитів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1 – 2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або удвічі знизити залежно від реакції хворого на терапію. У подальшому кожні 1 - 2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середнього числа нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500 - 10 000 в 1 мм3. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози. У клінічних дослідженнях у 97 % хворих, які позитивно реагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігався при застосуванні препарату в дозах до 24 мкг/кг на добу. Не встановлена безпека застосування Грастиму при тривалому лікуванні хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії в дозах, які перевищують 24 мкг/кг на добу.

Грастим не слід розбавляти сольовими розчинами; при необхідності можна розводити в 5 % розчині глюкози. Розведений Грастим може адсорбуватися склом і пластмасами; однак правильно розведений препарат сумісний зі склом і деякими пластмасами, у тому числі полівінілхлоридом, поліолефіном (сополімер поліпропілену і поліетилену) і поліпропіленом. Якщо Грастим розводять до концентрації менше 1 500 000 ОД (15 мкг) в 1 мл, то в розчин слід додати альбумін сироватки крові людини, щоб кінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл сумарні дози Грастиму менше 30 000 00 ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл розчину альбуміну сироватки крові людини. Ні в якому разі не рекомендується розводити препарат до кінцевої концентрації менше 200 000 ОД (2 мкг) в 1 мл.

Розведені розчини Грастиму слід готувати не раніше ніж за 24 години до використання і зберігати в холодильнику при температурі 2 - 8 оС. Флакони з препаратом можна використовувати лише для одноразового введення.

Побічна дія.

• У хворих, що отримують цитотоксичну хіміотерапію,

лікування Грастимом часто супроводжується болем у кістках та м’язах. У більшості випадків біль знімається прийомом звичайних аналгетиків. У поодиночних випадках побічні ефекти проявляються розладом сечовиведення. Є окремі повідомлення про зниження артеріального тиску.

Часто може спостерігатися оборотне, дозозалежне і, як правило, слабо- або помірно виражене підвищення концентрації лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, рівня сечової кислоти і g-глутамілтрансферази в крові.

Число лейкоцитів 100 000 в 1 мм3 і вище спостерігалося менше ніж у 5 % хворих, які отримували Грастим у дозах вищих за 300 000 ОД (3 мкг) на добу. Про будь-які негативні ефекти, безпосередньо пов’язані з таким високим лейкоцитозом, не повідомлялось.

Грастим не збільшував частоту побічних реакцій при цитотоксичній хіміотерапії. Побічні ефекти, такі як нудота, блювання, алопеція, діарея, анорексія, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, висипи на шкірі, загальна слабкість, біль у горлі, запор, з однаковою частотою відмічались у хворих, які отримували Грастим і хіміотерапію або плацебо і хіміотерапію.

Інколи у хворих, які отримували високодозову хіміотерапію з наступною аутологічною пересадкою кісткового мозку, відмічались судинні порушення (венооклюзивна хвороба і порушення водно-електролітного обміну), але не встановлений зв’язок їх виникнення з застосуванням Грастиму.

Відомі поодинокі випадки розвитку реакції алергічного типу, причому половина з них були пов’язані з введенням першої дози. Ці випадки частіше спостерігалися після внутрішньовенного застосування препарату. Іноді повторне лікування супроводжувалося рецидивом симптомів алергії.

У хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії описані побічні реакції на Грастим.

Найбільш частими побічними реакціями є біль у кістках і генералізований кістково-м’язовий біль, збільшення розмірів селезінки, тромбоцитопенія; головний біль і діарея на початку лікування Грастимом та анемія і носові кровотечі при тривалому використанні препарату.

Побічні ефекти, можливо, обумовлені застосуванням Грастиму, відмічалися у менше ніж 2 % хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії і проявлялися реакціями в місці ін’єкції, збільшенням розмірів печінки, болю в суглобах, випаданням волосся, остеопорозом, висипаннями на шкірі, васкулітом , протеїнурією та гематурією.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до препарату або його

компонентів; тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.

Передозування.

• Симптоми передозування Грастиму невідомі. Через 1 –

2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів звичайно знижується на 50 %, а через 1 – 7 днів – повертається до нормальних показників.

Особливості застосування.

• Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий

фактор сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких немієлоїдних клітинах. Безпека і ефективність застосування Грастиму у хворих з мієлодисплазією, гострим і хронічним мієлолейкозом не встановлена. Через можливе потенціювання пухлинного росту застосовувати Грастим при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру та при будь-якому мієлопроліферативному захворюванні слід з обережністю.

У клінічних дослідженнях Грастиму брала участь невелика кількість хворих похилого віку, але спеціальних досліджень у цій віковій групі не проводилося, тому дати рекомендації щодо дозування препарату у хворих похилого віку неможливо.

Під час лікування Грастимом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів: якщо вона перевищить 50 000 в 1 мм3, лікування препаратом слід негайно припинити. Якщо препарат застосовують для мобілізації КПГКП, лікування припиняють при числі лейкоцитів вище 100 000 в 1 мм3.

Особливої обережності слід дотримуватись при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію. Монотерапія Грастимом не запобігає тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією, проте дає змогу застосовувати більш високі дози хіміопрепаратів, внаслідок чого у хворого виникає високий ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних схем, які здатні викликати глибоку тромбоцитопенію.

Особливу увагу слід приділяти діагностиці тяжких форм хронічної нейтропенії. Перед лікуванням показано проведення розгорнутого аналізу крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку і каріотипу.

Якщо у хворих з синдромом Костнера виявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зважити ризик і користь від продовження терапії Грастимом; при виявленні мієлодиспластичного синдрому або лейкозу лікування препаратом слід припинити. Хворим з синдромом Костнера рекомендується кожні 12 місяців проводити морфологічні і цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові. Особливо під час перших тижнів лікування Грастимом. Якщо у хворого виявлена тромбоцитопенія (число тромбоцитів стабільно нижче 100 000 в 1 мм3), то слід вирішити питання про тимчасове припинення лікування або зниження дози.

Збільшення розмірів селезінки є прямим наслідком лікування Грастимом, тому необхідно регулярно проводити пальпацію живота. При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки гальмується і не прогресує; 3 % хворих потребували проведення спленектомії.

У невеликої кількості хворих виявляли гематурію і протеїнурію. Для контролю за ними необхідно регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлена.

У хворих, яким у минулому проводили активну мієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатньої активації КПГКП до рекомендованого рівня (2andtimes;106 CD34-позитивних клітин/кг) або прискорення нормалізації числа тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно КПГКП і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі засоби, як мелфалан, кармустин (BCNU) і карбоплатин, якщо їх призначали протягом тривалого часу до спроби мобілізації КПГКП, можуть знижувати її ефективність. Проте застосування мелфалану, кармустину і карбоплатину разом з Грастимом виявилося ефективним при активації КПГКП. Якщо планується пересадка КПГКП, рекомендується проведення мобілізації стволових клітин на початку курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на число клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні методи лікування, які не потребують використання клітин-попередників.

Хворим на остеопороз і супутню патологію кісток, які отримують постійне лікування Грастимом протягом 6 місяців і більше, показано проведення контролю за густиною кісткової речовини.

Дослідження із застосування Грастиму у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки не проводили, тому його застосування для лікування цієї групи хворих не рекомендується.

Дію Грастиму у хворих зі значно зниженою кількістю мелоїдних клітин-попередників не вивчали. Грастим збільшує число нейтрофільних гранулоцитів шляхом дії перш за все на їх клітини-попередники. Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які отримували інтенсивну променеву хіміотерапію) ступінь підвищення числа нейтрофільних гранулоцитів може бути нижчий.

Вплив Грастиму на реакцію “трансплантат проти хазяїна” не встановлений.

Безпека застосування Грастиму під час вагітності не встановлена. В експериментальних дослідженнях на тваринах не отримано даних щодо тератогенності Грастиму, хоча спостерігалася підвищена частота викиднів; однак аномалій розвитку не виявлено. При призначенні Грастиму вагітним слід співставити очікуваний терапевтичний ефект для майбутньої матері з можливим ризиком для плода. Невідомо чи проникає Грастим у грудне молоко, тому застосовувати його в період годування груддю не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Не встановлена безпека та ефективність введення

Грастиму в один день з мієлосупресивними цитотоксичними хіміопрепаратами. Зважаючи на чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати Грастим в інтервалі 24 години до і після введення цих препаратів не рекомендується. Клінічні дослідження можливої взаємодії з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами не проводились.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати у недоступному для дітей місці,

при температурі 2-8 °С. Не заморожувати.

Термін придатності – 2 роки.