Інструкція для медичного застосування препарату АСПАРАГІНАЗА 5000 МЕДАК

міжнародна та хімічна назви:

• asparaginase;

основні фізико-хімічні властивості:

• аморфний порошок білого кольору;

склад:

• 1 флакон містить L-аспарагінази 5 000 МО або 10 000

МО (1 МО аспарагінази звільняє 1 ммоль амонію з L-аспарагіну за 1 хв при 37оС).

Форма випуску.

• Порошок ліофілізований для приготування розчину для

ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби.

Код АТС L 01 XX 02.

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. L-аспарагіназа

– це фермент, який каталізує розщеплення L-аспарагіну до аспартатової кислоти та амонію. Максимум її активності щодо пригнічення проліферації відмічається у постмітотичній G1-фазі клітинного циклу.

Вважається, що дія L-аспарагінази базується на зниженні рівня L-аспарагіну в лейкемічних пухлинних клітинах. Лікування L-аспарагіназою спрямовано на розщеплення незаміненої амінокислоти L-аспарагіну до аспартатової кислоти та амонію. Це приводить до зниження рівня L-аспарагіну та в кінцевому результаті до пригнічення синтезу білка.

Фармакокінетика. Після кількох щоденних ін’єкцій можлива кумуляція L-аспарагінази у плазмі, у такому разі її рівень реєструється більше тижня.

Біологічний напіврозпад

Після введення внутрішньовенно період напіврозпаду становить 14-22 години.

Метаболізм

L-аспарагіназа потрапляє до ретикуло-ендотеліальної системи та як білок розпадається там до пептидів і амінокислот.

Показання для застосування.

• У складі комбінованої

терапії гострої лімфобластної лейкемії у дітей та дорослих і неходжкінських лімфом у дітей.

Спосіб застосування та дози.

• Введення Аспарагінази 5

000 (10 000) медак повинен робити тільки спеціаліст, який має досвід з хіміотерапії раку.

Розрахована кількість аспарагінази розводиться у 250-500 мл фізіологічного розчину або 5% розчині глюкози та вводиться протягом кількох годин.

Під час приготування розчину порошку 2,0 (4,0) мл води для ін’єкцій необхідно повільно влити по внутрішній стінці флакона, але не у сам порошок. При розчиненні порошку флакон необхідно обережно обертати, а не струшувати (уникаючи утворення піни). Приготований таким чином розчин може мати слабку опалесценцію.

При внутрішньом’язовому введенні виготовлений розчин не потребує подальшого розведення.

Для виключення в подальшому розвитку можливої реакції гіперчутливості, зумовленої Ig E, проводять тести перед початком терапії та її закінченням: наносять 1 краплю розчину на внутрішню поверхню передпліччя та роблять подряпину під краплею стерильним скарифікатором, уникаючи появи кровотечі. Через 3 хвилини краплю просушують. Через 20 хвилин оцінюють реакцію: за наявності рубчика або набряку терапію аспарагіназою припиняють або переходять на внутрішньошкірну ін’єкцію (з підвищенням концентрації і відповідним розведнням до початку лікування). Оскільки алергічні реакції є не тільки Ig Е-зумовленими, що можна визначити за допомогою тестів на шкірі, а існують і різновиди Ig М– зумовленої чутливості, доцільним є проведення і внутрішньовенного тесту у випадку внутрішньовенного застосування препарату (1 000 МО внутрішньвенно короткою інфузією за годину до початку терапії).

Середня доза під час монотерапії Аспарагіназою 5 000 (10 000) медак становить для внутрішньовенного введення 200 МО/кг маси тіла для дітей та дорослих або 6 000 МО/м2 площі тіла на добу.

Доза може бути збільшена до 1 000 МО/кг маси тіла і більше, залежно від індивідуальної клінічної відповіді.

Вищі дози (1 500 МО/кг або 45 000 МО/м2 площі тіла відповідно та вище) призначаються циклічно (наприклад двічі на тиждень). Такі високі дози повинні призначатися тільки внутрішньовенно!

У протоколах комбінованої хіміотерапії Аспарагіназа 5 000 (10 000) медак призначається частіше за все разом з іншими цитостатичними препаратами. У зв’язку з цим повинні застосовуватися спеціальні правила відносно дозування, шляхів введення та терміну (періоду) терапії.

Середніми дозами для внутрішньом’язового введення є 100-400 МО/кг на добу і 3 000-12 000 МО/м2 на добу відповідно. При останньому способі введення не можна вводити більше 5 000 МО в 2 мл в одне місце ін’єкції. Тому за необхідності введення понад 5 000 МО за один раз треба робити кілька ін’єкцій.

Побічна дія.

Алергічні реакції

Відмічались звичайно реакції гіперчутливості (20-35% випадків) у вигляді висипання та уртикарій, а у поодиноких випадках - дихальна недостатність з летальним анафілактичним шоком.

Ризик анафілаксії збільшувався при повторному застосуванні. Але анафілактичний шок можливий також при першому введенні. Шкірні скринінгові тести не виключають анафілактичної реакції.

У цьому випадку введення треба терміново призупинити.

Необхідними є такі заходи: введення глюкокортикоїдів і препаратів, що стабілізують гемодинаміку.

Підвищення температури

Через 2-5 годин після введення можливо підвищення температури, яка звичайно самостійно нормалізується. В окремих випадках спостерігається загрозлива для життя висока температура (гіперпірексія).

Підшлункова залоза

Може виникати дисфункція підшлункової залози, яка призводить до гострого панкреатиту або рідше - до геморагічного панкреатиту.

У деяких випадках відмічалось формування псевдоцист (протягом 4 місяців після закінчення лікування). Тому пацієнт повинен перебувати під наглядом лікаря протягом 4 місяців після останнього введення Аспарагінази медак з використанням відповідних методик (сонографія).

Відмічаються випадки зниження толерантності до глюкози та зниження рівня інсуліну, а також часті гіперглікемічні кризи, які вимагають введення інсуліну.

Можливий розвиток кетоацидозу.

Тромбопатія

У деяких випадках порушення коагуляції крові та фібринолізу, тобто зниження фібриногену, IX, XI факторів, рівня антитромбіну III, протеїну С і плазміногену можуть призвести до тромбоемболічних ускладнень. Можуть виникнути цереброваскулярні ускладнення (тромбози), при цьому ризик тромбозу підвищується після закінчення терапії.

Як правило, порушення коагуляції та фібринолізу мають обмежене поширення, але можуть призвести до утворення тромбів у кровоносних судинах (тромбоемболії) або до кровотечі (особливо у центральній нервовій системі з інсультом та порушеннями свідомості). Ризик кровотечі підсилюється при тромбоцитопенії або сепсисі. Таким чином, необхідний регулярний контроль системи коагуляції. При різкому зниженні вмісту білків системи гемостазу, особливо фібриногену, у випадку клінічної схильності до кровотеч необхідною є замісна терапія свіжемороженою плазмою. В окремих випадках розвивається гемолітична анемія.

Печінка

Спостерігаються дисфункції печінки у вигляді підвищення трансаміназ сироватки, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази і білірубіну. Під час терапії Аспарагіназою 5 000 (10 000) медак може знижуватись альбумін сироватки.У разі підвищення амілази у сироватці крові застосування препарату треба припинити (підвищення амілази у сироватці крові можливо також після закінчення терапії аспарагіназою).

Низка випадків констатує холестаз. Були повідомлення про один випадок жовтухи та про один випадок некрозу клітин печінки.

Інші побічні ефекти.

Гастроінтестинальний тракт

Можуть відмічатися нудота, блювання та анорексія.

Нирки

Ниркова дисфункція відмічається рідко. Відмічається порушення азотистого обміну в крові, що, як правило, є відображенням метаболічного дисбалансу. Може відмічатись підвищення рівня сечової кислоти у крові.

Нервова система

Можуть відмічатися побічні ефекти, пов’язані з центральною нервовою системою, у вигляді летаргії, патологічної сонливості або збудження, іноді судом.

Щитовидна залоза

В окремих випадках відмічається транзиторний і вторинний гіпотиреоз і зниження тироксинзв’язуючого білка.

Шкіра

Спостерігався один випадок токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла).

Протипоказання.

• Аспарагіназа не повинна

призначатися хворим на панкреатит (гострий або в анамнезі), оскільки після лікування аспарагіназою може виникнути геморагічний панкреатит.

Аспарагіназа 5 000 (10 000) медак не повинна призначатися пацієнтам з алергічними реакціями на аспарагіназу Е. coli.

Аспарагіназа 5 000 (10 000) медак протипоказана в період вагітності та лактації.

Передозування.

Під час терапії аспарагіназою можуть виникнути такі загрозливі для життя ситуації:

анафілаксія;

гіперглікемічний статус, який може бути ліквідований інсулінотерапією;

порушення коагуляції, які можуть потребувати замісної терапії свіжомороженою плазмою для зниження ризику геморагій.

Особливості застосування.

Аспарагіназа може вводитись окремо або у складі комбінованої терапії протягом усього циклу лікування. Відміна препарату здійснюється при появі протипоказань відносно аспарагінази – побічних ефектів або ураження органів.

Через імовірність зниження толерантності до глюкози під час застосування препарату необхідно регулярно контролювати вміст цукру в крові і сечі.

Під час лікування аспарагіназою змінюється швидкість реакції, тому здатність брати участь у дорожньому русі та керувати механізмами погіршується, особливо на фоні вживання алкоголю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Терапія вінкристином безпосередньо перед або одночасно підсилює ризик токсичності та анафілактичних реакцій.

Одночасне застосування преднізолону підвищує ризик розладів коагуляції.

Вплив метотрексату і цитарабіну: попереднє їх використання може синергічно підсилювати ефект аспарагінази. Якщо аспарагіназа вводиться першою, її ефект може знижуватися метотрексатом або цитарабіном.

Аспарагіназа може підсилювати токсичність інших препаратів через вплив на функцію печінки.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла та в недоступному для дітей місці при температурі 15-25°С.

Термін придатності – 2 роки при зберіганні у фірмовій упаковці. Приготовлений розчин придатний для використання протягом 6 годин. Можливо тільки одноразове використання!

Не можна застосовувати після закінчення терміну придатності.