Інструкція для медичного застосування препарату ІНДИВІР-400

міжнародна та хімічна назви:

• indinavir;

(2R,4S)-2-бензил-5-[(2S)-2-[(1,1-диметилетил)карбамоїл]-4-(3-піридилметил)піперазин-1-іл]-4-4гідрокси-N-[(1S,2R)-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл]пентанаміду сульфат;

основні фізико-хімічні властивості:

• зелено-білі тверді желатинові капсули

розміром “00andquot;;

склад:

• 1 капсула містить індинавіру сульфату в перерахуванні на індинавір 400

мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна гранульована, магнію стеарат.

Форма випуску.

• Капсули.

Фармакотерапевтична група.

• Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори протеази.

Код АТС J05A E02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Індинавір пригнічує очищену протеазу ВІЛ-1 і ВІЛ-2 приблизно з 10-кратною селективністю до ВІЛ-1 порівняно з ВІЛ-2. Зв’язується селективно з активним центром протеази і таким чином діє як конкурентний інгібітор ферменту. Таке пригнічення запобігає розщепленню вірусного попередника поліпротеїну, яке відбувається під час визрівання новосформованої частинки вірусу. Утворені в результаті незрілі частинки є неінфекційними і нездатними сформувати нові цикли інфекції. Індинавір істотно не пригнічує інші еукаріотичні протеази, в тому числі ренін, катепсин D, еластазу і фактор Ха у людини. Застосування Індинавіру сульфату для лікування дорослих ВІЛ-1-інфікованих приводить до зменшення клінічних проявів СНІДу та смертності; збільшення загального виживання, тривалого зменшення вмісту вірусної РНК у сироватці та підвищення кількості СD4-клітин.

Фармакокінетика. Індинавір швидко всмоктується при прийомі натще і досягає пікової концентрації в плазмі (Тmax) через 0,8 год (n = 11). У діапазоні доз 200 - 1 000 мг при застосуванні здоровими особами та ВІЛ-інфікованими пацієнтами спостерігалося дещо вище, ніж дозопропорційне підвищення концентрації індинавіру в плазмі. При прийомі дози 800 мг кожні 8 год при стабільній концентрації AUC (площа, яка відповідає часовій кривій концентрації в плазмі) становила 27813 нМ год (n = 16), Cmax (пікова концентрація в плазмі) - 11144 нМ (n = 16), а найнижча концентрація - 211 нМ (n = 16). При постійному прийомі середні концентрації в плазмі індинавіру перевищували ІС95 для ВІЛ-1 в усі періоди. Спостерігалося лише незначне підвищення концентрацій у плазмі (12%) після багаторазового прийому по 800 мг кожні 8 год при періоді напівіснування, що становив 1,8 год, n = 10. При прийомі дози 600 мг кожні 6 год протягом 70 год фармакокінетичні властивості не змінювалися. Біодоступність при одноразовому прийомі внутрішньо 800 мг індинавіру становила приблизно 65%.

При прийомі Індинавіру разом з їжею, багатою на вуглеводи, жири і білки, спостерігали сповільнену і послаблену абсорбцію із зменшенням AUC приблизно на 80% і Cmax на 85%. Зв’язування з білками плазми людини становить 39% . Незначною мірою проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єр, проникає у грудне молоко. Співвідношення концентрації препарату в мозку до такої в плазмі в середньому становило 0,18, співвідношення його вмісту до такого в плазмі в середньому становило від 1,26 до 1,45. Ідентифіковані сім головних метаболітів і такі шляхи метаболізму, як кон’югація з глюкуроновою кислотою на місці піридинового азоту, піридин-N-окислення з і без 3’-гідроксилювання на індановому кільці, 3’-гідроксилювання індану, р-гідроксилювання половини фенілметилу і N-депіридометилювання з і без 3’-гідроксилювання. Цитохром CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, який відіграє важливу роль в окисному метаболізмі індинавіру.

У діапазоні доз 200 - 1 000 мг, призначених ВІЛ-1-інфікованим пацієнтам, спостерігали дещо більше, ніж дозозалежне підвищення виділення індинавіру із сечею. Нирковий кліренс (116 мл/хв, n = 40) індинавіру не залежить від його концентрації у крові. Приблизно 20% індинавіру виділяється у незміненому вигляді із сечею. Індинавір виділявся швидко, з періодом напіввиведення 1,8 год (n = 10).

Показання для застосування.

• Лікування дорослих хворих, інфікованих

ВІЛ-1.

Спосіб застосування та дози.

• Рекомендоване дозування Індинавіру становить

800 мг (як правило, у формі двох капсул по 400 мг) перорально кожні 8 год. Лікування Індинавірjv починають з оптимальної дози 2,4 г/добу. Дозування при монотерапії Індинавірjv та при його поєднанні з іншими антиретровірусними засобами однакове.

Індинавір може застосовуватись у комбінації з іншими антиретровірусними засобами (нуклеозидними чи ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази).

Для забезпечення оптимальної абсорбції Індинавір приймають за 1 год до або через 2 год після їди, запиваючи водою. Індинавір може призначатися разом з іншими рідинами, такими як молоко, сік, кава або чай, з легкою їжею, наприклад із сухим хлібом з желе, яблучним соком, кавою зі збираним молоком і цукром або зерновими пластівцями, збираним молоком і цукром.

Побічна дія.

• Індинавір у поєднанні з іншими антиретровірусними

засобами (зидовудином, диданозином і/або ламівудином) демонструє добру переносимість. Більшість побічних проявів при застосуванні Індинавіру були слабкої інтенсивності і не вимагали припинення лікування. При монотерапії Індинавіром спостерігались астенія/втома, абдомінальний біль, відрижка кислим, діарея, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання, лімфаденопатія, запаморочення, головний біль, гіпестезія, безсоння, сухість шкіри, свербіж, шкірний висип і порушення смакових відчуттів. У клінічних дослідженнях нефролітіаз, який супроводжувався болем у боці з або без гематурії (включаючи мікроскопічну гематурію), спостерігали у приблизно 9,8% пацієнтів, які отримували препарат у рекомендованому дозуванні, порівняно з 2,2% у контрольній групі.

Протипоказання.

• Індинавір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю

до будь-якого компонента препарату.

Передозування.

• Найбільш частими проявами є симптоми з боку

травного тракту (нудота, блювання, діарея) і нирок (нефролітіаз, гематурія). Ефективність перитонеального діалізу і гемодіалізу при передозуванні не встановлена.

Особливості застосування.

• У хворих, які приймають Індинавір, може розвиватися

нефролітіаз. У деяких випадках нефролітіаз супроводжується з нирковою недостатністю чи гострою печінковою недостатністю, які у більшості випадків є зворотними.

У випадку появи ознак і симптомів нефролітіазу, включаючи біль у поперековій ділянці в сполученні з гематурією (мікрогематурією) чи без неї, необхідно тимчасове припинення терапії (1 - 3 дні). Усім хворим, які приймають Індинавір, рекомендується адекватна гідратація.

Після встановлення діагнозу гемолітичної анемії, необхідно провести відповідне лікування, що може потребувати відміну Індинавіру.

У пацієнтів, які приймають Індинавір, можуть спостерігатися гепатити, рідко - печінкова недостатність.

Можуть спостерігатися випадки цукрового діабету і гіперглікемії, а також посилення існуючого цукрового діабету у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що одержували терапію інгібіторами протеази, і пов’язані із супутніми захворюваннями, для лікування яких застосовували препарати, що призводять до розвитку цукрового діабету і гіперглікемії.

У зв’язку з цим деяким хворим потрібно призначення чи корекція дози інсуліну або пероральних гіпоглікемізуючих препаратів для лікування цих станів.

Можуть мати місце спонтанні кровотечи у хворих на гемофілію, що одержували терапію інгібіторами протеази.

Хворим з печінковою недостатністю внаслідок цирозу дозу Індинавіру слід знизити, осільки метаболізм препарату у цих пацієнтів уповільнений.

Для забезпечення достатньої гідратації під час лікування пацієнтам необхідно приймати не менше 1,5 л рідини протягом доби.

Крім адекватної гідратації пацієнтам з одним або більше епізодом нефролітіазу рекомендується тимчасове припинення терапії (наприклад на 1 - 3 дні) під час гострого епізоду нефролітіазу або повне припинення терапії Індинавіру сульфатом.

У період вагітності препарат можна призначати тільки в тих випадках, якщо прогнозований терапевтичний ефект для майбутньої матері перевищує потенційний ризик для плода.

ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати дитину груддю через можливий ризик зараження дитини. Безпека і ефективність застосування препарату для лікування дітей не встановлені.

У пацієнтів, які одержують Індинавір та іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток набутих інфекцій і інших ускладнень ВІЛ-інфекції, тому вони повинні залишатись під наглядом лікаря, який має відповідний клінічний досвід. Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що терапія препаратом не знижує ризик передачі ВІЛ-1 іншим суб’єктам шляхом сексуального контакту чи зараження через кров.

Взаємодія з іншими препаратами. Індинавір не можна призначати одночасно з такими препаратами, як терфенадин, астемізол, цизаприд, тріазолам, мідазолам, або з препаратами на основі екстрактів ріжків. Інгібування індинавіром ферментної системи CYP3A4 може спричинити підвищену концентрацію цих препаратів у плазмі крові, що потенційно може призвести до тяжких, загрозливих для життя реакцій. Клінічно виражених взаємодій індинавіру з зидовудином, зидовудином + ламівудином, триметопримом/сульфаметоксазолом, флуконазолом, ізоніазидом, кларитроміцином і пероральними протизаплідними засобами (норетиндроном/етинілестрадіолу) не виявлено.

Рифампіцин є могутнім стимулятором Р450 CYP 3А4, котрий здатен значно знижувати концентрації індинавіру в плазмі крові, тому призначати одночасно Індинавіру сульфат і рифампіцин не рекомендується.

У зв’язку з підвищенням концентрації рифабутину і зниженням концентрації індинавіру в плазмі крові при спільному прийомі цих препаратів треба знизити дозу рифабутину і підвищити дозу Індинавіру.

Кетоконазол може підвищувати концентрацію індинавіру в плазмі крові, тому дозу останнього необхідно знизити, якщо хворий одночасно приймає кетоконазол.

Ітраконазол є інгібітором ферментної системи Р450 CYP 3А4 і підвищує концентрацію індинавіру в плазмі крові. При одночасному застосуванні індинавіру і ітраконазолу слід знизити дозу Індинавіру.

Внаслідок підвищення концентрації Індинавіру в плазмі крові при одночасному застосуванні делавірдину необхідно знизити дозу Індинавіру.

В наслідок зниження концентрації Індинавіру в плазмі крові при одночасному застосуванні ефавірензу необхідно підвищити дозу Індинавіру.

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може зростати при одночасному прийомі інгібіторів протеаз, включаючи Індинавір, з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються з допомогою CYP3A4 комплексів (наприклад аторвастатином, церивастатином, ловастатином або симвастатином).

При спільному призначенні Індинавіру і диданозину інтервал між прийомом препаратів повинен бути не менше 1 год.

Слід застосовувати з обережністю одночасно з Індинавіром і інші препарати, що індукують CYP3A4 менш активно, ніж рифампіцин, наприклад, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін і дексаметазон, оскільки вони також можуть знижувати концентрацію Індинавіру в плазмі крові.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати у сухому місці при температурі

від 15°С до 30°С і недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.