Інструкція для медичного застосування препарату ГІКАМТИН

міжнародна та хімічна назви:

• топотекан, (S)-10-[диметиламіно)-4-етил-4,9-дигідрокси-1Н-пірано[3’,4:6,7]індолізоно[1andacute;2-b]хінолін-3,14-(4Н,12Н)-діон

моногідрохлорид;

основні фізико-хімічні властивості:

• стерильний ліофілізований від світло-

жовтого до зеленуватого кольору порошок;

склад:

• 1 флакон містить 4 мг топотекану у вигляді

топотекану гідрохлориду;

допоміжні речовини: кислота винна, манітол, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.

Форма випуску.

• Порошок ліофілізований для приготування розчину для

інфузій.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

В основі протипухлинної активності топотекану пригнічення топоізомерази-І, фермента, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК, оскільки топоізомераза-І зменшує деформацію кручення, що передує процесу подвоєння. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу фермента і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїн-асоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м2 протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л за годину), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Топотекан також має високий обandacute;єм розподілення, близько 132 літрів, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напіввиведення 2-3 години. При порівнянні фармакокінетичних параметрів жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів дозування не відбувається. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Звandacute;язування топотекану з білками плазми було низьким (35%), а розподіл між клітинами крові та плазми був досить однорідним. Кліренс топотекану здійснюється головним чином шляхом гідролізу лактонового кільця до утворення гідрокси-кислоти з відкритим кільцем. Різні фракції дози (загалом 20 - 60%) виводяться з сечею у вигляді топотекану або у формі відкритого кільця. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохорму Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин або ксантин оксидазу.

У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс зменшується приблизно на 67 % порівняно з контрольною групою. Період напіввиведення топотекану зростає приблизно на 30%, однак чітких ознак змін обandacute;єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10% порівняно з контрольною групою.

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 41 - 60 мл/хв.) зменшується приблизно на 67% порівняно з контрольною групою пацієнтів. Обandacute;єм розподілу зменшується незначною мірою і таким чином період напіввиведення зростає на 14%. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34% порівняно з контрольною групою пацієнтів. Обandacute;єм розподілу також зменшується приблизно на 25%, внаслідок чого збільшується період напіввиведення з 1,9 год. до 4,9 год.

У популяційному дослідженні низка факторів, включаючи вік, вагу, наявність асциту, не мала істотного впливу на кліренс топотекану.

Фармакокінетика топотекану вивчалась у дітей, які отримували 24-годинну постійну інфузію топотекану у дозах від 2 до 7,5 мг/м2 або 72-годинну постійну інфузію у дозах від 0,75 до 1,95 мг/м2 на добу. В обох дослідженнях кліренс був аналогічний з таким у дорослих при таких самих режимах дозування.

Плазмовий кліренс і обandacute;єм розподілення у незначній мірі вищий у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінності подібні до відмінностей у розмірі поверхні тіла жінок і чоловіків.

При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Доклінічні дані з безпечності

Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він має генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімдоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo.

Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан може мати ембріотоксичний вплив при застосуванні у щурів (0,59 мг/м2/добу ) та кролів (1,25 мг/м2/добу) у дозах, менших за внутрішньовенну дозу, що застосовується у людини ( 1,5 мг/м2/ добу). Доза 0,59 мг/м2 була тератогенною у щурів (головним чином вражались очі, мозок, череп та хребет).

Карциногенний потенціал топотекану не вивчався.

Показання для застосування.

Топотекан призначений для лікування пацієнтів з:

дрібноклітинним раком легенів;

раком яєчників.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Внутрішньовенна інфузія протягом 30 хвилин кожного дня протягом 5 днів поспіль з перервою у 3 тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікування для досягнення прогресу в лікуванні, оскільки середній час відповіді на лікування за даними клінічних досліджень був 8 - 11 тижнів при лікуванні хворих на рак яєчників та 6,1 тижня - при лікуванні хворих на дрібноклітинний рак легенів.

У клінічних дослідженнях лікування раку яєчників у 18% пацієнтів була досягнута первинна відповідь на лікування після 5 або більше курсів терапії.

Дозування

Дорослі та хворі похилого віку

Початкова доза

Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м2 на добу протягом 5 днів поспіль. Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути =andgt; 1,5 х 109/л, тромбоцитів =andgt; 100 х 109/л та рівень гемоглобіну =andgt; 9 г/дл.

Топотекан слід розчиняти і далі розводити безпосередньо перед застосуванням.

Наступні дози

Не можна продовжувати лікування топотеканом поки кількість нейтрофілів не буде =andgt; 1 х 109/л, кількість тромбоцитів - =andgt; 100 х 109/л та рівень гемоглобіну - =andgt; 9г/дл (після трансфузії, якщо необхідно).

Для пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів andlt;= 0,5 х 109/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею або інфекційними проявами, або для пацієнтів, лікування яких було відкладене через нейтропенію, схема лікування може бути такою:

або призначати зменшену дозу 1,25 мг/м2/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м2/добу),

або профілактично призначати колонієстимулюючі фактори при послідовних курсах для підтримання інтенсивності дозування, починаючи з 6-го дня курсу (день після завершення призначення топотекану). Якщо нейтропенія адекватно не лікується введенням колонієстимулюючого фактора, дозу слід зменшувати.

Дози слід аналогічно зменшувати , якщо кількість тромбоцитів падає нижче

25 х 109/л.

Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м2 необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, призначення топотекану відмінялось (за даними клінічних досліджень).

Дозування при порушенні функції нирок

Рекомендованою дозою для пацієнтів з кліренсом креатиніну від 20 до 39 мл/хв.

є 0,75 мг/м2/добу. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну =andgt; 40 мг/мл дозу змінювати не потрібно. Стосовно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну andlt; 20 мг/хв. даних недостатньо.

Дозування при порушенні функції печінки

Змінювати дозу пацієнтам з порушенням функції печінки не потрібно, якщо рівень білірубіну =andgt; 1,5 та andlt;= 10 мг/дл. Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1,5 мг/м2 протягом 5 днів кожні три тижні , хоча спостерігалося незначне зменшення кліренсу топотекану.

Дозування у дітей

Застосування топотекану у дітей не рекомендується, оскільки існують обмежені дані з його застосування для лікування дітей.

Режим дозування при комбінації з іншими препаратами

Доза топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. розділ “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• ).

Спосіб введення

Для розчинення 4 мг топотекану у флакон слід додати 4 мл стерильної води для інandacute;єкцій. Утвориться розчин, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення цього розчину здійснюється відповідними обandacute;ємами, або 0,9% розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5% декстрозою для внутрішньовенних інфузій для отримання розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг/мл.

Побічна дія.

Гематологічна

За даними досліджень з визначення терапевтичної дози Гікамптину була виявлена дозозалежна гематологічна токсичність препарату. Ознак кумулятивної токсичності виявлено не було, всі прояви гематологічної токсичності були передбачуваними, оборотними та піддавались контролю.

Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів andlt; 0,5 х 109/л) відмічалась у приблизно 80% хворих, помірна (кількість нейтрофілів 0,5 - 0,9 х 109/л ) – у 17% хворих. У звandacute;язку з тяжкою нейтропенією пропасниця спостерігалась у 7% хворих, інфекційні ускладнення - у 14% хворих. Крім того, у 4% пацієнтів розвинувся сепсис.

Тяжка лейкопенія (кількість лейкоцитів andlt; 1,0 х 109/л) відмічалась у 32% хворих, помірна (кількість лейкоцитів 1,0 - 1,9 х 109/л) – у 53% хворих.

Тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів andlt; 25 х 109/л) виникала у 27% хворих, помірна (кількість тромбоцитів 25 - 49,9 х 109/л) – у 25% хворих. Значні кровотечі, повandacute;язані з тромбоцитопенією, виникали рідко. Трансфузії тромбоцитарної маси проводились 15% хворих.

Анемія від помірної до тяжкої (рівень гемоглобіну andlt;=7,9 г/дл) спостерігалась у 37% хворих, легка (гемоглобін 8 - 10 г/дл) – у 52 % хворих. Переливання еритроцитів проводилось у 52% хворих.

Нейтропенія або тромбоцитопенія зandacute;являлась, звичайно, протягом 2 тижнів лікування і у більшості випадків тривала не більше 7 днів. В 11% випадків нейтропенія тривала понад 7 днів.

Негематологічні побічні ефекти

Нудота, блювання, діарея, запор, стоматит, анорексія, втома, нездужання, астенія, алопеція, гіпербілірубінемія та реакції гіперчутливості, включаючи висипання.

У клінічних дослідженнях найчастішими побічними негематологічними ефектами, повandacute;язаними або можливо повandacute;язаними з прийманням препарату , були гастроентерологічні, такі як нудота, блювання та діарея, запор і стоматит. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах ці явища були помірними.

Є деякі повідомлення про явища випотівання рідини із судин, які мали помірний характер та не потребували специфічної терапії. Також зрідка повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи висипання.

Даних про кардіотоксичність, нейротоксичність або іншу органну токсичність при застосуванні топотекану виявлено не було.

Тривале лікування топотеканом не призводило до збільшення частоти виникнення негематологічних побічних ефектів.

Протипоказання.

Топотекан протипоказаний для лікування пацієнтів, які:

мали тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або його компонентів в анамнезі;

вагітні або годують груддю дитину;

мають тяжку супресію кісткового мозку перед початком першого курсу лікування, що підтверджується вихідним рівнем нейтрофілів andlt;1,5 х 109/л та/або рівнем тромбоцитів andlt;= 100 х 109/л.

Передозування.

Антидот при передозуванні невідомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку та стоматит. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування.

Особливості застосування.

Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому регулярно слід контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.

При застосуванні топотекану у комплексі з іншими цитостатиками може бути необхідним змінити дозу топотекану.

Вагітність

Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його застосування у вагітних жінок протипоказане. Жінка має бути попереджена про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та негайно повідомити лікаря, якщо під час лікування топотеканом вона завагітніла .

Лактація

Топотекан протипоказаний жінкам, які годують груддю дитину. Хоча даних з екскреції топотекану в грудне молоко немає, рекомендується жінкам, які отримують лікування топотеканом, припинити годувати груддю дитину.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Необхідно дотримуватись особливої обережності при керуванні автомобілем та іншими механізмами, коли у хворого є втома та астенія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад, паклітакселом або етопозидом) можливе підсилення мієлосупресивного ефекту, що потребує зменшення дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування 1-й чи 5-й призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин будуть призначені в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату будуть зменшені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.

Приклади доз та схем лікування, отриманих у клінічних дослідженнях:

цисплатин 1-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 0,75 мг/м2/добу від 1-го по 5-й день

цисплатин 5-й день: 50 мг/м2 з топотеканом 1,25 мг/м2/добу від 1-го по 5-й день

карбоплатин, 1-й день: AUC (Calvert формула); топотекан 0,5 мг/м2/добу від 1-го по 5-й день

карбоплатин, 5-й день: AUC (ізотопний кліренс креатиніну); топотекан 1,0 мг/м2/добу від 1-го по 5-й день.

При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається ніякого істотного впливу на фармакокінетику топотекану.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С.. Флакони слід захищати від світла та зберігати у картонній упаковці.

Розчинений препарат

Оскільки препарат не містить антибактеріальних консервантів, після розчинення порошку отриманий розчин слід застосовувати одразу або протягом не більше 24 годин за умови зберігання в холодильнику (2 - 8°С). Приготовлений розчин зберігає стабільність при температурі не вище 30°С протягом 24 год.

Розведений розчин

Розведений розчин слід використати протягом 24 годин після приготування. Цей розчин зберігає хімічну та фізичну стабільність протягом 24 годин при кімнатній температурі ( не вище 25°С).

Термін придатності. 3 роки.