Інструкція для медичного застосування препарату ЦИКЛОРАЛ 50 мг

міжнародна та хімічна назви:

• циклоспорин; цикло [[(Е)-(2S, 3R, 4R)–3-гідрокси-4-метил-2-(метиламіно)

окт-6-еноіл] - 2-амінобутирил-N-метилгліцил-N-метил-L-лейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил-L-аланіл-D-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл];

основні фізико-хімічні властивості:

• м’які желатинові капсули, червоно-коричневого

кольору, продовгуваті, з логотипом компанії ГЕКСАЛ і цифри “50”; діаметр: 7 мм ± 1 мм; довжина: 19,5 мм ± 1 мм; вміст капсули: прозорий розчин;

склад:

• 1 капсула містить циклоспорину 50 мг;

допоміжні речовини: d-альфа токоферил поліетиленгліколю 1000 сукцинат (токоферосолан), поліетиленгліколь 400, етанол безводний, макрогол гліцерингідроксистеарат, желатин сукцинільований, сорбітол 70%, гліцерин, заліза (III) оксид червоний (Е 172), вода очищена.

Форма випуску.

• Капсули.

Фармакотерапевтична група.

• Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A

A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклоспорин – це циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Він є сильнодіючим імунодепресантом, який використовується в алогенній трансплантації нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, печінки, серця і серця-легенів. До того ж, циклоспорин виявився ефективним у лікуванні різноманітних автоімунних розладів, таких як тяжкий ендогенний увеїт, дуже тяжкий псоріаз і нефротичний синдром.

Результати різних досліджень засвідчують, що циклоспорин інгібує розвиток таких, опосередкованих клітинами реакцій: імунітет після алогенної трансплантації, відстрочену шкірну гіперчутливість, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, хворобу “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) і залежне від Т-літмфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Він також інгібує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2.

Наявні дані дозволяють вважати, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно.

Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється в організмі головним чином поза кров’яним руслом і має уявний об’єм розподілу 3-5 л/кг. У самій крові розподіл залежить від концентрації активної речовини: 33-47% у плазмі, 4-9% у лімфоцитах, 5-12% у гранулоцитах і 41-58% в еритроцитах.

У плазмі циклоспорин приблизно на 90% зв’язується з білками, переважно ліпопротеїнами.

Циклоспорин метаболізується з утворенням близько 15 різних метаболітів. Головним метаболічним агентом є залежна від цитохрому Р450 система монооксигенази в печінці. Головними метаболічними шляхами є моно- і дигідроксилювання в різних місцях молекули. Всі метаболіти, ідентифіковані дотепер, містять інтактну пептидну структуру вихідної речовини. Жоден з метаболітів не має більш ніж 10% імуносупресивної активності самого циклоспорину. Елімінація відбувається головним чином через жовчний шлях; лише 6%

оральної дози екскретуються із сечею, причому у незміненому вигляді виводиться лише 0,1%.

Дані, що повідомляються стосовно періоду напіввиведення циклоспорину, різняться залежно від застосованого методу аналізу і досліджуваної групи пацієнтів. Він становив 6,3 години у здорових добровольців, 20,4 години – у пацієнтів з тяжким захворюванням печінки і близько 11 годин – у реципієнтів трансплантованої нирки (в межах від 2 до 25 годин).

Об’єм розподілу у дітей після трансплантації і у дітей з нефротичним синдромом є приблизно таким самим, як і у дорослих. Однак швидкість кліренсу циклоспорину у дітей приблизно вдвічі більша, ніж у дорослих.

Після переходу при дозовому співвідношенні 1:1 від використання препарату з більш низькою біодоступністю було продемонстровано, що досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину в крові. Проте у багатьох пацієнтів спостерігаються більш високі пікові концентрації (Смакс) і більш висока доступність циклоспорину (ППК). У невеликої частини пацієнтів ці ефекти можуть бути більш вираженими і стають клінічно релевантними.

Показання для застосування.

Профілактика гострого і хронічного відторгнення трансплантата після алогенної трансплантації нирки, печінки, серця, серця-легенів, легенів і підшлункової залози в комбінації з іншими імуносупресивними препаратами.

Лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше вже приймали інші імуносупресивні препарати.

Профілактика і лікування хвороби “трансплантат проти хазяїна” (ХТПХ) після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Лікування тяжкого ендогенного увеїту:

- при очевидному, неінфекційному увеїті, інтермедіарному чи задньому, з ризиком розвитку сліпоти, коли стандартна терапія виявляється неефективною або спричиняє тяжкі побічні ефекти;

- при увеїті Бехчета з рецидивуючим запаленням сітківки.

Лікування дуже тяжких, рефрактерних до терапії форм псоріазу (зокрема, лускатого псоріазу), коли звичайна системна терапія неефективна або неможлива.

Лікування стероїдозалежного і резистентного до стероїдів нефротичного синдрому, що асоціюється з розладами гломерулярної функції, такими як мінімальні гломерулярні зміни, осередковий гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит, у дорослих і дітей, коли глюкокортикоїди та алкілуючі препарати виявляються недостатньо ефективними чи не можуть бути використані через неприйнятний ризик.

Циклорал 50 мг може застосовуватись для досягнення ремісії та для попередження рецидиву. Він може також використовуватись для попередження рецидиву після ремісії, досягнутої за рахунок використання стероїдів, з метою зниження дози кортикостероїдів.

Лікування тяжкої форми активного ревматоїдного артриту у пацієнтів, у яких звичайна терапія, включаючи базисну терапію принаймні одним сильнодіючим препаратом (таким як сульфасалазин, парентеральні сполуки золота, метотрексат у низькій дозі), виявилась неприйнятною.

Лікування тяжких, рефрактерних до терапії форм атопічного дерматиту, який не реагує в достатній мірі на звичайну терапію.

Спосіб застосування та дози.

Початок лікування препаратом Циклорал 50 мг, капсули, має проводитись тільки лікарями, які мають достатній досвід з імуносупресивної терапії чи лікування пацієнтів після трансплантації. Під час лікування препаратом слід забезпечити адекватний моніторинг пацієнта із всебічним фізичним обстеженням, аналізом лабораторних показників та артеріального тиску крові. Лікар, відповідальний за подальше лікування пацієнта, має бути детально поінформованим.

Наведені нижче діапазони доз слід розглядати лише як рекомендації. Необхідно проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові. На підставі отриманих результатів визначають величину дози, яка необхідна для досягнення потрібного рівня концентрації циклоспорину у різних пацієнтів.

1. Додаткова інформація для пацієнтів, які переходять від іншого лікарського препарату, що містить циклоспорин, на 50-мг капсули Циклоралу

Пацієнти після трансплантації

Загалом, дозу нового препарату можна призначати у співвідношенні 1:1 до дози попереднього препарату: найнижчі концентрації в крові мають бути порівнянними з попередніми концентраціями. Однак у деяких випадках може спостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниження біодоступності 50-мг капсул Циклоралу. Тому найнижчі концентрації в крові слід контролювати протягом 4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Крім цього, впродовж щонайменше 2 місяців після переходу необхідно контролювати також інші параметри клінічної безпеки, такі як рівень креатиніну в сироватці і артеріальний тиск крові.

Інші показання (не стосується пацієнтів після трансплантації)

При показаннях “тяжкий ендогенний увеїт” і “нефротичний синдром” новий препарат теж слід давати у співвідношенні 1:1 до попереднього препарату. Під час переходу треба контролювати концентрацію циклоспорину в крові таким чином, щоб вона була порівнянною з тою, що реєструвалась раніше. Однак у деяких випадках може спостерігатись клінічно вагоме підвищення чи зниження біодоступності 50-мг капсул Циклоралу. Тому концентрацію циклоспорину в крові слід контролювати протягом 4-7 днів після переходу і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Пацієнтів слід також ретельно контролювати відносно будь-яких ознак підвищення частоти побічних ефектів. Протягом щонайменше 2 місяців після переходу необхідно контролювати також інші параметри клінічної безпеки, такі як рівень креатиніну в сироватці і артеріальний тиск крові.

При показанні “тяжкий ревматоїдний артрит” новий препарат теж слід давати у співвідношенні 1:1 до попереднього препарату, щоб уникнути ризику посилення симптомів після переходу. Враховуючи те, що в деяких випадках може спостерігатись підвищення біодоступності циклоспорину з 50-мг капсул Циклоралу, у перші тижні після переходу може зростати ризик побічних ефектів. Тому пацієнтів слід ретельно контролювати і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Артеріальний тиск крові і рівень креатиніну в сироватці треба контролювати через 2, 4 і 8 тижнів після переходу. Дивіться також інші рекомендації у розділі “Інструкції щодо дозування”.

При лікуванні пацієнтів з “дуже тяжкими формами псоріазу” і “тяжкими, рефрактерними до лікування формами атопічного дерматиту” може використовуватись та ж сама методика переходу на новий препарат. Пацієнту спочатку призначають добову дозу 2,5 мг/кг маси тіла, розділену на два прийоми. В подальшому дозу титрують до найнижчої ефективної дози, як буде описано нижче. Для більш зручного добору дози слід використовувати також капсули Циклоралу по 25 мг і 100 мг. Враховуючи ту обставину, що в деяких випадках може спостерігатись підвищення біодоступності циклоспорину з 50-мг капсул Циклоралу, у перші тижні після переходу може зростати ризик побічних ефектів. Тому пацієнтів слід ретельно контролювати і відповідно регулювати дозу, коли виникає така необхідність. Артеріальний тиск крові і рівень креатиніну в сироватці треба контролювати через 2, 4 і 8 тижнів після переходу. Дивіться також інші рекомендації у розділі “Інструкції щодо дозування”.

2. Інструкції щодо дозування

Добову дозу слід завжди розподіляти на два прийоми.

Вкладиш в упаковці інформує пацієнтів стосовно того, що лікар вкаже, скільки капсул їм слід приймати.

а) Пацієнти після трансплантації органів

Як правило, Циклорал 50 мг вводиться в комбінації з іншими імунодепресантами. Початкову дозу 10-14 мг циклоспорину/кг маси тіла вводять у два прийоми, за 12 годин до трансплантації. Лікування з використанням цієї початкової дози продовжується 1-2 тижні протягом післяопераційного періоду. Після цього дозу поступово знижують, контролюючи рівень циклоспорину в крові (дивись розділ “

Побічна дія.

• ), до підтримуючої дози

2-6 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу. Найнижча концентрація в крові перед наступним введенням має бути в межах 100-400 нг циклоспорину/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональних антитіл).

Підвищений ризик реакції відторгнення спостерігався у пацієнтів після трансплантації нирки при використанні дози, що відповідає нижній межі рекомендованого діапазону, тобто нижче 3-4 мг/кг маси тіла на добу, яка забезпечувала концентрацію циклоспорину в крові до 100 нг/мл.

Деяким пацієнтам потрібна підтримуюча доза нижча за 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу вже через місяць після трансплантації, якщо одночасно вводяться кортикостероїди.

б) Пацієнти після трансплантації кісткового мозку

Циклорал 50 мг звичайно використовується тільки протягом короткого періоду в комбінації з метотрексатом, щоб попередити ХТПХ, після чого його відміняють. Оптимальна доза має регулюватись індивідуально. Загалом, лікування циклоспорином слід починати з внутрішньовенного введення дози 2,5-5 мг/кг маси тіла на добу за 1-2 дні до трансплантації кісткового мозку. Як тільки пацієнт зможе переносити пероральні препарати, слід перейти на пероральну форму в дозі 12,5 мг/кг маси тіла на добу. Лікування з використанням дози 12,5 мг/кг маси тіла на добу продовжується щонайменше 3-6 місяців, після чого дозу циклоспорину поступово знижують аж до повної відміни. Як варіант циклоспорин можна вводити внутрішньовенно як монотерапію в дозі 5 мг/кг маси тіла на добу з 1-го по 3-й день, а потім у дозі 3 мг/кг маси тіла на добу з 4-го по 14-й день, або внутрішньовенна доза 3-5 мг/кг маси тіла на добу може використовуватись у комбінації з кортикостероїдами. В цьому випадку на пероральне введення слід переходити теж по можливості скоріше, як описано вище, і продовжувати терапію в цій формі протягом довшого періоду.

в) Лікування гострої ХТПХ

Початкова доза становить 12,5-15 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу перорально.

Лікування слід продовжувати на цій початковій дозі 50 днів. У подальшому дозу можна знижувати на 5% щотижнево, щоб припинити введення цього препарату приблизно через 20 тижнів.

Якщо ХТПХ рецидивує після припинення введення Циклоралу 50 мг, лікування препаратом можна поновити.

Примітки щодо а), б) і в)

За необхідності введення циклоспорину шляхом внутрішньовенного вливання через тимчасовий шлунково-кишковий розлад у пацієнта, в якого може порушуватись всмоктування перорально введеного циклоспорину, 1/3 пероральної добової дози, що вводилась раніше, слід давати як одну внутрішньовенну дозу.

Існує тільки обмежений досвід застосування циклоспорину у немовлят. Жодних специфічних проблем не спостерігалось при введенні циклоспорину в рекомендованих дозах дітям, що досягли 1-річного віку. В різних клінічних випробуваннях діти переносили і потребували більш високих доз на кілограм маси тіла, ніж дорослі. Враховуючи більш високу швидкість кліренсу циклоспорину у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дози циклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих. Певні стани (наприклад, трансплантація печінки з анастомозом за Ру (Roux-en-Y), кістозний фіброз, синдром короткого кишечнику) асоціюються з порушенням всмоктування циклоспорину. В разі переходу від препарату циклоспорину, що не має вигляду мікроемульсії, на 50-мг капсули Циклоралу може мати місце помітне поліпшення всмоктування циклоспорину. В таких випадках суттєвим моментом є ретельне дотримання рекомендацій щодо такого переходу.

Регулювання дози для пацієнтів з порушенням функції нирок

Спеціальні дослідження фармакокінетики циклоспорину у пацієнтів після трансплантації, які мають порушену функцію нирок, не проводились. Однак, оскільки підвищення рівня креатиніну в сироватці і зниження кліренсу креатиніну можуть бути ознаками також гострої реакції відторгнення, особливо після трансплантації нирки, регулювання дози слід здійснювати тільки після ретельного виважування очікуваної користі проти потенційного ризику з урахуванням загальної клінічної картини і концентрації циклоспорину у крові.

Регулювання дози для пацієнтів з порушенням функції печінки

За наявності дисфункції печінки в деяких випадках можуть спостерігатися суттєві зміни в фармакокінетиці циклоспорину. Тому ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в крові (Смін) у пацієнтів з порушеною функцією печінки є обов’язковим, і дозу слід відповідно регулювати.

Діти

Враховуючи більш високу швидкість кліренсу Циклоралу 50 мг у дітей, можливо, що цій групі пацієнтів потрібні більш високі дози циклоспорину, щоб досягти концентрацій у крові, які спостерігаються у дорослих.

Пацієнти похилого віку

Існує тільки обмежений досвід використання Циклоралу 50 мг для лікування пацієнтів похилого віку. Пов’язані з віком чинники, такі як порушена функція нирок, можуть вимагати ретельного моніторингу і регулювання дози для пацієнтів цієї групи.

г) Тяжкий ендогенний увеїт

Суттєво, щоб лікування циклоспорином проводилось тільки лікарями, які мають досвід застосування імуносупресивної терапії; таке лікування має проводитись під офтальмологічним наглядом і при постійному моніторингу концентрації циклоспорину в крові. Оскільки циклоспорин може призводити до порушення функції нирок, тільки пацієнти з нормальною функцією нирок можуть отримувати лікування цим препаратом. Функцію нирок слід контролювати через регулярні інтервали часу. Необхідно забезпечити такий стан, щоб рівень креатиніну в сироватці не перевищував початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. В разі, якщо це все-таки трапиться, дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%. Якщо підвищення концентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу Циклоралу 50 мг слід знизити не менше, ніж на 50%.

Оскільки дотепер не накопичено достатнього досвіду, рекомендується починати лікування з дози 5-10 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу, розділеної на два прийоми, і продовжувати до досягнення ремісії маніфестного увеїту і поліпшення гостроти зору.

Для досягнення швидкої ремісії чи лікування гострої фази можна передбачити одночасне використання системних кортикостероїдів (0,2-0,6 мг/кг маси тіла на добу преднізолону чи іншого кортикостероїду порівнянної ефективності), якщо лікування тільки Циклоралом 50 мг не є достатньо ефективним.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчої ефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній крові становить 100-150 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональних антитіл).

Досвіду використання циклоспорину для лікування даної патології у немовлят немає; щодо лікування дітей, які досягли 5-річного віку, наявним є тільки обмежений досвід.

д) Дуже тяжкі форми псоріазу

Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначити щонайменше двічі до початку лікування. Протягом перших 3 місяців лікування концентрацію креатиніну в сироватці необхідно контролювати кожні 2 тижні. Якщо концентрація креатиніну в сироватці залишається стабільною при дозі 2,5 мг/кг маси тіла на добу, її можна контролювати з інтервалом 2 місяці; при використанні більш високої дози - щомісяця. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.

Якщо протягом місяця не спостерігається реакції на регулювання дози, лікування Циклоралом 50 мг слід припинити.

Концентрацію сечової кислоти також слід контролювати до початку лікування і протягом перших 3 його місяців.

Максимальні показники печінкових ферментів і білірубіну не повинні перевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.

Для досягнення швидкої ремісії використовується доза 2,5 мг/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через місяць не спостерігається покращання симптомів з боку шкіри, добову дозу слід поступово нарощувати на 1 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу до максимальної – 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу. Для підтримуючого лікування використовується найнижча ефективна доза.

Дозу 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу перевищувати не слід. Лікування необхідно припиняти, коли після 6-тижневого лікування з використанням дози 5 мг/кг на добу не досягається достатнього покращання симптомів або коли ефективна доза не відповідає вищенаведеним рекомендаціям.

Лікування можна починати з дози 5 мг/кг на добу, розділеної на два прийоми, для пацієнтів, симптоми яких потребують особливо швидкого пом’якшення.

е) Нефротичний синдром

Дозу слід регулювати індивідуально, з урахуванням ефективності (протеїнурія) і безпеки (головним чином, концентрація креатиніну в сироватці). Ця доза не повинна перевищувати 5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу – для дітей.

Для досягнення швидкої ремісії нефротичного синдрому слід використовувати дозу 5 мг/кг на добу для дорослих і 6 мг/кг на добу – для дітей за умови нормальної функції нирок. За наявності не дуже значного порушення функції нирок (важливо: концентрація креатиніну в сироватці понад 200 мкмоль/л у дорослих і 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням!) початкова доза циклоспорину не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Такі пацієнти вимагають дуже ретельного моніторингу.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчої ефективної дози.

Бажана концентрація циклоспорину в цільній крові становить 60-160 нг/мл (визначається за допомогою специфічних моноклональних антитіл). Слід забезпечити такий стан, щоб концентрація циклоспорину залишалась у цих межах, для чого на початку лікування її визначають щоденно. В подальшому концентрацію циклоспорину визначають раз на 2 тижні.

Оскільки Циклорал 50 мг може спричинити порушення функції нирок, концентрацію креатиніну в сироватці слід визначати регулярно, протягом перших 3 місяців лікування (кожні 2 тижні у пацієнтів з нормальною функцією нирок і щотижня у пацієнтів з порушеною функцією нирок).

Якщо концентрація креатиніну в сироватці залишається стабільною, її можна контролювати з інтервалом 2 місяці. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%. Лікування Циклоралом 50 мг слід припиняти, якщо протягом місяця не спостерігається реакції на зниження дози.

Початкову дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50% для пацієнтів з тяжкою формою дисфункції печінки.

Можна рекомендувати використання Циклоралу 50 мг у комбінації з низькими дозами пероральних кортикостероїдів, коли ефективність одного циклоспорину є недостатньою, особливо у пацієнтів з нефротичним синдромом, резистентним до стероїдів.

є) Тяжкий ревматоїдний артрит

Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначити щонайменше двічі до початку лікування. Протягом першого місяця лікування концентрацію креатиніну в сироватці необхідно контролювати щотижня, протягом наступних 3 місяців – через кожних 2 тижні. Якщо концентрація креатиніну в сироватці залишається стабільною, її можна контролювати з інтервалом 1 місяць; частіше концентрацію креатиніну слід контролювати при використанні більш високої дози, при одночасному використанні нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП) і при підвищенні дози НСПЗП. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%. Лікування Циклоралом 50 мг слід припинити, якщо протягом місяця не спостерігається реакції на зниження дози.

Щоб гарантувати безпеку пацієнтів під час лікування ревматоїдного артриту, слід контролювати такі параметри – не рідше, ніж через зазначені інтервали:

гематологічний профіль (еритроцити, лейкоцити і тромбоцити): на початку лікування і через кожні 4 тижні в подальшому;

функцію печінки: на початку лікування і через кожні 4 тижні в подальшому;

аналіз сечі: на початку лікування і через кожні 4 тижні в подальшому;

артеріальний тиск крові: на початку лікування, потім кожні 2 тижні впродовж 3 місяців і через кожні 4 тижні в подальшому;

калій, ліпіди: на початку лікування і через кожні 4 тижні в подальшому.

Рекомендована доза протягом перших 6 тижнів лікування становить 2,5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу, розділених на два прийоми. За необхідності, з урахуванням переносимості, дозу можна знизити нижче 2,5 мг/кг на добу. В подальшому добову дозу можна поступово підвищувати, залежно від переносимості, якщо терапевтичний ефект не є задовільним. Дозу 4 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу звичайно перевищувати не слід. У деяких окремих випадках може бути виправданим підвищення дози до 5 мг/кг на добу. Якщо дозу підвищити раніше, буде важко точно оцінити дієвість циклоспорину і буде існувати ризик передозування.

Для підтримуючого лікування цю дозу слід поступово знизити до найнижчої ефективної дози.

Циклорал 50 мг може використовуватись у комбінації з низькими дозами кортикостероїдів та/або НСПЗП (дивись також інформацію в розділі “

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• ).

ж) Тяжкі, рефрактерні до лікування форми персистуючого атопічного дерматиту

Оскільки Циклорал 50 мг може спричинити порушення функції нирок, початкову концентрацію креатиніну в сироватці слід визначити щонайменше двічі до початку лікування. Після цього концентрацію креатиніну в сироватці необхідно контролювати через кожних 2 тижні. Дозу Циклоралу 50 мг слід знизити на 25-50%, якщо рівень креатиніну в сироватці перевищив початковий більше, ніж на 30%, навіть якщо він залишається в межах норми. Якщо підвищення концентрації креатиніну в сироватці перевищує 50%, дозу слід знизити не менше, ніж на 50%.

Лікування Циклоралом 50 мг слід припинити, якщо протягом місяця не спостерігається реакції на зниження дози.

Концентрацію сечової кислоти слід визначати до початку лікування і протягом лікування.

Максимальні показники печінкових ферментів і рівень білірубіну не повинні перевищувати нормальні показники більше, ніж удвічі.

Для досягнення швидкої ремісії використовується доза 2,5 мг циклоспорину/кг маси тіла на добу, розділена на два прийоми. Якщо через 2 тижні не спостерігається покращання, добову дозу можна нарощувати до максимальної – 5 мг/кг на добу.

Для пацієнтів з особливо тяжкими симптомами може бути виправданою початкова доза 5 мг/кг маси тіла на добу, щоб швидше поставити їх розлад під контроль. Після досягнення задовільного результату дозу слід поступово знижувати аж до припинення введення Циклоралу 50 мг, коли це можливо.

Лікування слід припинити, якщо після 6-тижневого курсу спостерігається недостатнє покращання симптомів або коли ефективна доза перевищує рекомендовану.

3. Спосіб і тривалість застосування

Циклорал 50 мг слід завжди вводити в один і той же час доби.

Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою чи яблучним соком. Ці капсули не слід приймати одночасно з грейпфрутовим соком.

Трансплантація

Якихось спеціальних обмежень щодо тривалості застосування препарату немає (дивись розділ “Інструкції щодо дозування”).

Тяжкий ендогенний увеїт

Тривалість використання становить 3-16 місяців.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Стандартна тривалість лікування циклоспорином становить 12 тижнів. Наявним є достатній досвід використання циклоспорину в контрольованих клінічних випробуваннях до 24 тижнів. Що стосується більш тривалих періодів, то достатнього досвіду поки немає. Рекомендується припиняти терапію, якщо виявиться за неможливе впливати на гіпертензію, яка розвинулась під час лікування Циклоралом 50 мг.

Нефротичний синдром

Якщо після 3 місяців лікування не спостерігається пом’якшення симптомів, лікування Циклоралом 50 мг слід припинити.

Тяжкий ревматоїдний артрит

Наявним є достатній досвід використання циклоспорину в клінічних випробуваннях до 12 місяців. Що стосується більш тривалих періодів, то достатнього досвіду поки немає. Якщо після 3 місяців лікування не спостерігається помітного покращання симптомів, лікування Циклоралом 50 мг слід припинити.

Тяжкі, рефрактерні до лікування форми персистуючого атопічного дерматиту

Загалом, ремісія має бути досягнутою після 6-8 тижнів лікування. Попередній клінічний досвід, накопичений при лікуванні відносно невеликої кількості пацієнтів, які добре реагували на циклоспорин і не демонстрували ніяких суттєвих проблем стосовно переносимості, показує, що в разі дотримання вищенаведених рекомендацій щодо моніторингу терапії (рівень креатиніну в сироватці, артеріальний тиск крові і т.ін.) і використання дози в середньому 2,2 мг/кг маси тіла на добу лікування Циклоралом 50 мг може бути ефективним при задовільній переносимості впродовж періодів тривалістю до року.

Побічна дія.

Побічні ефекти при лікуванні Циклоралом 50 мг є, загалом, залежними від дози і реагують на зниження дози. Загальний профіль побічних ефектів є однаковим для всього діапазону терапевтичних показань, хоча і є відмінності відносно їх частоти і тяжкості. Оскільки пацієнти після трансплантації потребують підвищених доз, у цій групі побічні ефекти трапляються частіше і є більш тяжкими, ніж в інших групах пацієнтів.

 Кровотворна
 система
 
 
 
 


 
 Випадкові ефекти:
 Спостерігаються рідко:
 
 
 анемія.
 лейкопенія.
 


 
 В окремих випадках:
 
 
 тромбоцитопенія в сполученні з мікроангіопатичною гемолітичною
 анемією з нирковою недостатністю (гемолітично-уремічний синдром).
 


 
 Травний тракт і печінка
 


 
 Спостерігаються часто:
 
 
 гіперпластичний гінгівіт, шлунково-кишкові ускладнення, наприклад
 втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, гастрит або гастроентерит.
 


 
 Випадкові ефекти:
 Спостерігаються рідко:
 
 
 виразка шлунка.
 панкреатит.
 


 
 В окремих випадках:
 
 
 коліт.
 


 
 Циклорал 50 мг може призводити до підвищення рівня білірубіну і
 печінкових ферментів у сироватці. Цей ефект, очевидно, залежить від дози і є
 оборотним. У разі підвищення рівня білірубіну і печінкових ферментів слід
 знизити дозу Циклоралу 50 мг.
 


 
 Шкіра
 
 
 
 


 
 Спостерігаються часто:
 
 
 гіпертрихоз.
 


 
 Випадкові ефекти:
 Спостерігаються рідко:
 
 
 акне, висипання та алергічні шкірні реакції, алопеція. еритема,
 свербіж.
 


 
 Розвиток злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри, спостерігався у
 хворих на псоріаз, які приймали циклоспорин після звичайної терапії.
 


 
 Серцево-судинна
 система
 
 
 
 


 
 Спостерігаються часто:
 
 
 артеріальна гіпертензія.
 


 
 Спостерігаються рідко:
 
 
 ішемічна хвороба серця.
 


 
 Імунна система
 
 
 
 


 
 Були повідомлення про розвиток злоякісних новоутворень і
 лімфопроліферативні ефекти. Їх частота і розподіл були подібними до тих, що
 спостерігаються у пацієнтів, які приймають звичайну імуносупресивну терапію.
 Доброякісні лімфопроліферативні розлади, а також В- і Т-клітинні
 лімфоми спостерігались у деяких хворих на псоріаз під час лікування
 циклоспорином; ці ефекти зникали відразу після припинення використання
 циклоспорину.
 Ризик інфекції може зростати під час лікування циклоспорином у
 високих дозах (таких, які застосовуються для лікування пацієнтів після
 трансплантації).
 


 
 М’язи
 
 
 
 


 
 Спостерігаються рідко:
 
 
 міоспазм, біль у м’язах, слабкість м’язів (міопатія).
 


 
 Нервова
 система і органи почуттів
 


 
 Спостерігаються часто:
 
 
 тремор, стомлюваність, парестезії (зокрема, відчуття жару в руках і
 ногах на першому тижні лікування).
 


 
 Випадкові ефекти:
 Спостерігаються рідко:
 
 
 судоми.
 моторна поліневропатія, енцефалопатія, що може виявлятись у різних
 формах: запаморочення, порушення свідомості з комою в деяких випадках, зорові
 і слухові розлади, моторні розлади, кортикальна сліпота, глухота, парез
 (геміплегія, тетраплегія), атаксія, ажитація, порушення сну.
 


 
 В окремих випадках:
 
 
 папілярний набряк.
 


 
 Нирки
 
 
 
 


 
 Найпоширенішим і, можливо, потенційно найбільш серйозним ускладненням
 є підвищення рівнів креатиніну і сечовини в сироватці, яке може траплятись на
 перших тижнях лікування Циклоралом 50 мг. Цей ефект викликає функціональні
 зміни в нирках; він залежить від дози, є оборотним і звичайно реагує на
 зниження дози.
 


 
 У разі тривалого використання Циклоралу 50 мг існує ризик
 структурного ураження нирок (наприклад, інтерстиціальний фіброз). Його слід
 диференціювати від ефектів хронічного відторгнення у пацієнтів, яким
 пересадили нирку.
 


 
 Рідко структурні зміни в нирках, асоційовані з циклоспорином,
 спостерігались без супутнього підвищення рівня креатиніну в сироватці.
 


 
 Вплив на метаболізм і лабораторні показники
 (дивись також “Нирки” і “Печінка”)
 


 
 Спостерігаються часто:
 
 
 незначне і оборотне підвищення рівня ліпідів у крові, особливо при
 одночасному застосуванні кортикостероїдів.
 


 
 Випадкові ефекти:
 
 
 
 збільшення маси тіла, гіперглікемія, гіперурикемія, подагра,
 гіперкаліємія або загострення вже існуючої гіперкаліємії, гіпомагніємія.
 


 
 Інші
 
 
 
 


 
 Випадкові ефекти:
 
 
 набряк обличчя, оборотна дисменорея, аменорея.
 


 
 Спостерігаються рідко:
 
 
 гіпертермія, гінекомастія, припливи жару.
 

Протипоказання.

Абсолютним протипоказанням є відома гіперчутливість до циклоспорину чи до будь-якого з компонентів препарату.

Обережність є необхідною при лікуванні пацієнтів з гіперурикемією; дивись спеціальну інформацію далі в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу”.

Щеплення з використанням живих вакцин є протипоказаним під час лікування Циклоралом 50 мг (дивись розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Протипоказання.

• при інших терапевтичних показаннях, окрім трансплантації

Ниркова дисфункція (щодо виключень дивись далі в розділі “Нефротичний синдром”).

Неконтрольована гіпертензія.

Неконтрольовані інфекційні хвороби.

Перенесені чи діагностовані злоякісні пухлини всіх видів (дивись також інформацію в розділі “Дуже тяжкі форми псоріазу” і розділі “

Побічна дія.

• ).

Інші протипоказання, пов’язані з показаннями

Циклорал 50 мг не слід використовувати для лікування псоріазу (дивись далі), ревматоїдного артриту і атопічного дерматиту (дивись далі) у дітей, оскільки досі немає достатнього клінічного досвіду його застосування в цій групі пацієнтів.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Циклорал 50 мг не слід використовувати для лікування псоріазу у пацієнтів з тяжкими розладами функції печінки, підвищеним рівнем сечової кислоти чи калію в крові або для лікування тих форм псоріазу, які могли бути спричинені або загострені лікарськими препаратами.

Циклорал 50 мг не слід використовувати одночасно з PUVA (оральний прийом препаратів для лікування псоріазу-псоралепу і подальша терапія довгохвильовим ультрафіолетовим випромінюванням), вибірковою ультрафіолетовою фототерапією, ретиноїдною чи імуносупресивною терапією.

Застосування Циклоралу 50 мг протипоказано хворим на псоріаз віком до 18 років, пацієнтам із залежністю від алкоголю, хворим на еритродермічний або пустулярний псоріаз, а також пацієнтам, які протягом багатьох років лікувались метотрексатом, оскільки для цих груп поки що не накопичено достатнього досвіду.

Тяжкі, рефрактерні до лікування форми персистуючого атопічного дерматиту

Циклорал 50 мг не слід використовувати для лікування тих форм атопічного дерматиту, які реагують на звичайну терапію, зокрема на терапію з використанням місцевих кортикостероїдів.

Циклорал 50 мг не слід використовувати одночасно з PUVA-терапією чи вибірковою ультрафіолетовою фототерапією для лікування хворих на атопічний дерматит (дивись розділ “Дуже тяжкі форми псоріазу”).

Застосування Циклоралу 50 мг протипоказано пацієнтам віком до 18 років і пацієнтам із залежністю від алкоголю, оскільки для цих груп поки що не накопичено достатнього досвіду.

Передозування.

а) Симптоми

Стосовно передозування існує тільки обмежений досвід. Після перорального прийому до 10 г циклоспорину (приблизно 150 мг/кг маси тіла) спостерігались блювання, сонливість, головний біль, тахікардія і, у деяких пацієнтів, помірно тяжка, оборотна ниркова недостатність. Симптоми тяжкої інтоксикації спостерігались у недоношених новонароджених після випадкового парентерального передозування.

б) Лікування

Можуть траплятись тимчасові нефротоксичні ефекти, які звичайно згасають після припинення використання препарату. За необхідності слід застосовувати загальні підтримуючі заходи. Циклоспорин не виводиться діалізом чи активованим вугіллям, хоча невелику кількість циклоспорину можна видалити з ентерогепатичної циркуляції за допомогою активованого вугілля. Отже, слід скористатись неспецифічними заходами, такими як промивання шлунка. Корисним може бути викликання блювання, якщо це можливо, в перші години після прийому Циклоралу 50 мг.

Особливості застосування.

Попередження

Даний препарат містить 25,5% спирту за об’ємом. При застосуванні відповідно до рекомендацій з кожною дозою буде вводитись 1,2 г спирту (12 капсул). Це може становити ризик для пацієнтів із захворюванням печінки, алкогольною залежністю, хворих на епілепсію чи з ушкодженням головного мозку, а також для вагітних і дітей. Дія інших лікарських препаратів може ослаблюватись або посилюватись.

Запобіжні заходи

Функцію нирок слід ретельно контролювати з огляду на ризик спричинення ниркової недостатності.

Під час лікування 50-мг капсулами Циклоралу слід регулярно вимірювати артеріальний тиск крові. В разі необхідності слід передбачати заходи щодо лікування гіпертензії.

Функцію печінки слід ретельно контролювати з огляду на ризик спричинення печінкової недостатності.

До початку лікування і після першого місяця лікування рекомендується визначити рівень ліпідів у крові. В разі підвищеного рівня слід передбачити зниження дози 50-мг капсул Циклоралу та/або обмеження вживання жирів з їжею.

Оскільки Циклорал 50 мг може інколи спричинювати гіперкаліємію чи гіпомагніємію або загострювати вже існуючі відповідні стани, рекомендується контролювати рівні калію і магнію, особливо у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок.

Під час лікування Циклоралом 50 мг слід уникати використання калійзберігаючих діуретиків, лікарських препаратів, що містять калій, і вживання продуктів харчування з високим вмістом калію.

Циклорал 50 мг не слід використовувати в комбінації з іншими імунодепресантами, крім кортикостероїдів, хоча спостерігається тенденція до застосування циклоспорину з азатіоприном чи іншими імунодепресантами (всі – в низьких дозах) з метою зниження ризику спричиненого циклоспорином порушення функції нирок чи їх ушкодження. Однак слід враховувати, що надлишкова імуносупресія може призвести до підвищеної чутливості до інфекцій і до можливого розвитку злоякісних лімфом (головним чином, неходжкінської лімфоми та ретикулосаркоми).

Циклорал 50 мг не слід використовувати в комбінації з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки очікувати від цього можна не посилення терапевтичних ефектів, а лише зростання небажаних ефектів.

Рекомендується регулярно проводити огляд шкіри і гістологічний аналіз підозрілих уражень, оскільки під час лікування циклоспорином спостерігалась підвищена частота розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри.

Функцію нирок (особливо рівень креатиніну в сироватці) слід контролювати часто, якщо одночасно використовуються сполуки з відомим нефротоксичним потенціалом. У разі суттєвого порушення функції нирок дозу супроводжуючого препарату слід знизити або розглянути можливість переходу на використання альтернативної терапії.

Функцію нирок слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські препарати, що містять фібрати. Може бути необхідним припинити використання такого допоміжного препарату в разі суттєвого порушення ниркової функції.

Якщо при одночасному використанні орлістату спостерігається суттєва зміна мінімальної концентрації циклоспорину, цей препарат слід відмінити. Під час лікування Циклоралом 50 мг слід уникати застосування лікарських препаратів або харчових добавок, що містять звіробій (Hypericum perforatum), оскільки вони можуть ослабити дію циклоспорину.

Ніфедипін може спричинити гіперплазію ясен. Тому його не слід використовувати для лікування пацієнтів, які демонструють проліферацію ясен під час лікування Циклоралом 50 мг.

Якщо не можна уникнути одночасного використання речовин, які підвищують або знижують біодоступність Циклоралу 50 мг, рекомендується передбачати ретельний моніторинг рівня циклоспорину в крові і відповідне регулювання його дози, особливо на початку і наприкінці використання супутнього лікування.

Необхідна обережність при одночасному використанні Циклоралу 50 мг і N-метил-тіотетразольних цефалоспоринів.

Під час лікування Циклоралом 50 мг слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Для інших показань, окрім трансплантації

Якщо не вдається поставити під контроль гіпертензію, яка виникла під час лікування Циклоралом 50 мг, його дозу слід знизити або відмінити препарат.

Як і в разі інших імуносупресивних терапій, при використанні Циклоралу 50 мг існує підвищений ризик лімфопроліферативних розладів і розвитку злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Пацієнтів, які приймають Циклорал 50 мг, особливо протягом тривалого часу, слід ретельно контролювати щодо початкових ознак цих розладів. У разі виявлення преканцерозних і канцерозних змін лікування Циклоралом 50 мг слід припинити.

Важливим заходом безпеки під час моніторингу терапії у пацієнтів після трансплантації і у хворих на увеїт або з нефротичним синдромом є визначення концентрації циклоспорину в цільній крові за допомогою специфічних моноклональних антитіл.

Дуже тяжкі форми псоріазу

Циклорал 50 мг не слід вводити протягом 4 тижнів після закінчення застосування етретинату. Для лікування пацієнтів, які тривалий час приймали PUVA-терапію, Циклорал 50 мг слід використовувати тільки після ретельного зважування очікуваної користі проти потенційного ризику (через підвищений ризик раку шкіри).

Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячного світла.

Якщо пацієнт демонструє зміни з боку шкіри, які не є характерними для псоріазу і які можуть бути ознаками розвитку раку шкіри, грибоподібного мікозу чи шкірного преканцерозу (наприклад, хвороби Боуена), до початку лікування Циклоралом 50 мг слід зробити біопсію.

Пацієнтам зі злоякісними змінами шкіри чи відповідними попередніми стадіями призначати лікування Циклоралом 50 мг можна тільки після адекватного лікування цих розладів і якщо немає іншого, потенційно ефективного альтернативного лікування.

Нефротичний синдром

Оскільки у пацієнтів із вже існуючим у них порушенням функції нирок ця функція може ще більше порушитись при використанні Циклоралу 50 мг, такі пацієнти потребують ретельного моніторингу. Межею вихідної концентрації креатиніну, при якій можлива обережна терапія з максимальною дозою 2,5 мг/кг на добу, є 200 мкмоль/л для дорослих і 140 мкмоль/л для дітей.

Пацієнти з нефротичним синдромом не повинні отримувати лікування Циклоралом 50 мг, якщо вони мають неконтрольовану гіпертензію. У пацієнтів похилого віку існує підвищений ризик погіршення функції нирок під час лікування Циклоралом 50 мг.

У деяких пацієнтів з нефротичним синдромом буває важко розпізнати ушкодження нирок, спричинене циклоспорином, якщо воно маскується одночасним пом’якшенням клінічних симптомів. Тому рекомендується робити біопсію нирок, коли лікування нефротичного синдрому Циклоралом 50 мг має продовжуватись тривалий час (наприклад, довше 1 року).

Тяжкі, рефрактерні до лікування форми персистуючого атопічного дерматиту

Пацієнти повинні уникати надлишкового сонячного світла.

Інфекції, спричинені варицелою, і інші вірусні інфекції мають бути вилікувані до початку використання Циклоралу 50 мг.

Так само маніфестні інфекції герпесу простого і герпесу оперізувального мають бути вилікувані до початку використання Циклоралу 50 мг. Однак, якщо ці інфекції розвиваються під час проведення лікування Циклоралом 50 мг, то вони не є підставою для відміни препарату за тієї умови, що інфекція не є тяжкою.

Дермальна інфекція, спричинена Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для лікування Циклоралом 50 мг, але необхідно передбачити застосування відповідного антибіотика. Використання орального еритроміцину слід уникати, оскільки відомо, що це може призвести до підвищення концентрації циклоспорину в крові. Якщо не можна скористатись альтернативним препаратом, слід ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові і функцію нирок, а також відслідковувати ознаки небажаних ефектів Циклоралу 50 мг.

Застосування при вагітності і під час лактації

Циклоспорин не виявив тератогенних ефектів у випробуваннях на тваринах. Обмежений досвід оцінки безпеки використання циклоспорину у вагітних жінок також не засвідчує наявності у нього тератогенного потенціалу.

Однак наявна на теперішній час інформація показує, що передчасне народження, фетальна смертність, порушення внутрішньоматкового розвитку та імунодепресія у новонародженого є можливими.

Отже, Циклорал 50 мг під час вагітності слід використовувати тільки тоді, коли очікувана користь більша за потенційний ризик. Вагітних, які приймають Циклорал 50 мг, слід ретельно контролювати.

Циклоспорин і спирт, також присутній в капсулах, потрапляють у грудне молоко. Тому жінки, які вигодовують дітей грудним молоком, повинні відмовитись від грудного вигодовування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Стосовно одночасного застосування Циклоралу 50 мг з іншими імунодепресантами дивись розділ “

Особливості застосування.

• .

Необхідна обережність при комбінованому використанні Циклоралу 50 мг з іншими сполуками, що мають нефротоксичний потенціал (наприклад, з аміноглікозидами, такими як гентаміцин і тобраміцин, амфотерицином В, ципрофлоксацином, мерфаланом, триметопримом і сульфаметоксазолом, ванкоміцином і нестероїдними протизапальними препаратами, такими як диклофенак, напроксен і суліндак) (дивись також розділ “

Особливості застосування.

• ).

Були окремі повідомлення про виражені, навіть якщо вони були оборотними, порушення функції нирок (з відповідним підвищенням рівня креатиніну в сироватці) у реципієнтів трансплантованих органів, які одночасно приймають фібрати (наприклад, безафібрат, фенофібрат; дивись також розділ “Особливості застосування”).

У разі одночасного застосування диклофенаку і Циклоралу 50 мг спостерігається значне підвищення біодоступності диклофенаку і, відповідно, зростає ризик розвитку необоротної ниркової недостатності. Таке підвищення біодоступності диклофенаку можна приписати зниженню високого за інших обставин ефекту першого проходження цього препарату. Дозу диклофенаку слід відповідним чином знизити.

Орлістат пригнічує всмоктування жирів з продуктів харчування, а отже, може впливати на біодоступність Циклоралу 50 мг. Наявний досвід засвідчує, що це стосується тільки тих препаратів циклоспорину, які вводяться пероральним шляхом (дивись також розділ “

Особливості застосування.

• ).

Різні речовини можуть спричинити підвищення чи зниження концентрації циклоспорину в цільній крові через конкурентне пригнічення чи стимуляцію печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі та елімінації циклоспорину; це стосується, зокрема, цитохрому Р450.

Речовини, які можуть спричинити підвищення концентрації циклоспорину в цільній крові, включають кетоконазол і, в меншій мірі, флуконазол і ітраконазол, деякі макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин, позиноміцин і пристинаміцин, доксациклін, оральні контрацептиви, пропафенон, метилпреднізолон (у високих дозах), метоклопрамід, даназол, аміодарон, холеву кислоту і її похідні та деякі антагоністи кальцію (такі як дилтіазем, нікардипін, верапаміл і мібефрадил) (дивись також розділ “

Особливості застосування.

• ).

Речовини, які можуть спричинити зниження концентрації циклоспорину в цільній крові, включають барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, метамізол, рифампіцин, нафцилін, октреотид, пробукол, троглітазон і сульфадимідин (який вводиться внутрішньовенно), триметоприм і препарати, що містять звіробій (дивись також розділ “

Особливості застосування.

• ).

При одночасному введенні Циклоралу 50 мг і такролімусу можуть спостерігатися синергічні/сумарні нефротоксичні ефекти і пролонгація періоду напіввиведення циклоспорину (дивись також розділ “

Особливості застосування.

• ).

Циклорал 50 мг може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, інгібіторів холестерин- синтезуючих ензимів (ХСЕ), таких як ловастатин, і преднізолону. Це може призвести до підвищення токсичності дигоксину і тяжкості небажаних ефектів колхіцину та інгібіторів ХСЕ (міалгія, міастенія, міозит і рабдоміоліз). Тому рекомендується ретельно зважувати доцільність одночасного використання цих препаратів і Циклоралу 50 мг.

Щодо вживання продуктів харчування, багатих на калій, і введення лікарських препаратів, що містять калій, або калійзберігаючих діуретиків дивись розділ “

Особливості застосування.

• .

Після введення N-метил-тіотетразолових цефалоспоринів спостерігався ефект, що нагадував дисульфірам (дивись також розділ “Особливості застосування”).

Враховуючи імуносупресивні ефекти Циклоралу 50 мг, не можна виключати можливість розвитку атипових, потенційно шкідливих реакцій на щеплення живими вакцинами. Тому щеплення живими вакцинами є протипоказаним під час лікуванням Циклоралом 50 мг (дивись також розділ “

Протипоказання.

• ). Можливо, що реакція на

інактивовані вакцини буде редукованою. Слід передбачати визначення титру, щоб контролювати успішність щеплення. Можлива знижена імунна реакція на щеплення вбитими мікроорганізмами. В цьому випадку успішність щеплення також слід контролювати (наприклад, шляхом визначення титру антитіла).

Сік грейпфрутів взаємодіє з системою цитохрому Р450 і може спричинити підвищення рівня циклоспорину в крові. Проте, ступінь цього ефекту дуже відрізняється у різних індивідів і не піддається прогнозуванню (дивись також розділ “

Особливості застосування.

• ).

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 °С.

Термін зберігання - 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення зазначеного на упаковці терміну придатності.