Інструкція для медичного застосування препарату ТЕМОДАЛ®

міжнародна та хімічна назви:

• temozolomide;

3,4-дигідро-3-метил-4-оксоімідазо[5,1-and#945;]-as-тетразін-8-карбоксамід;

основні фізико-хімічні властивості:

• тверді желатинові капсули, які мають

кришечку та корпус білого кольору. Капсули містять порошок білого або білого з кремовим відтінком кольору;

склад:

• 1 капсула містить 5 мг, 20 мг, 100 мг чи 250 мг

темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний, натрієва сіль гліколята крохмалю, кислота винна, кислота стеаринова;

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид, натрію лаурилсульфат.

Форма випуску.

• Капсули.

Фармакотерапевтична група.

• Антинеопластичні засоби; алкілувальні

сполуки. ATC L01A X03.

Фармакологічні властивості.

• Фармакодинаміка. ТЕМОДАЛ® – це

імідазотетразин алкілувальний засіб з протипухлинною активністю. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізиологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки - монометилтриазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІК головним чином обумовлена алкілюванням гуаніну в положенні О6 та додатковим алкілюванням в положенні N7. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, скоріше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика. Темозоломід швидко всмоктується після внутрішнього прийому та виводиться із організму з сечею. Швидко проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр та потрапляє в цереброспинальну рідину. Максимальні концентрації досягались в середньому 0,5 та 1,5 годинами (саме раннє через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напіввиведення з плазми складав приблизно 1,8 годин. Кліренс препарату в плазмі, об’єм розподілу та період напіввиведення не залежали від дози. Темозоломід слабо зв’язується з білками (10-20%), у зв’язку з чим не варто очікувати взаємодії препарату з речовинами, які сильно зв’язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з поміткою 14С середній ступінь виведення ізотопу 14С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що говорить про повну всмоктуванність. Основний шлях виведення темозоломіду – через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5–10% дози знаходять в незмінному вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та неідентифікованих полярних метаболітів.

Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду в плазмі не залежить від віку, функції нирок чи вживання тютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату в плазмі пацієнтів, що страждають порушенням функції печінки слабкої чи помірної форми був аналогічним такому у людей з нормальною функцією печінки.

У дітей показник AUC вище, ніж у дорослих. Однак, максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.

Показання для застосування.

• Препарат ТЕМОДАЛ® у капсулах

призначений для лікування пацієнтів, які страждають на злоякісну гліому у формі множинної гліобластоми або анапластичної астроцитоми, за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Крім того, ТЕМОДАЛ® може застосовуватися як терапевтичний засіб першої лінії при лікуванні хворих, які страждають на поширену метастазуючу злоякісну меланому.

Спосіб застосування та дози.

• Препарат ТЕМОДАЛ® за зазначеними

показаннями мусить бути прописаний тільки лікарями, що мають досвід лікування подібних захворювань.

Дорослі. Хворим, яким раніше не проводилася хіміотерапія, ТЕМОДАЛ® призначають для внутрішнього прийому дозою 200 мг/м2 один раз на день протягом п’яти днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день, якщо у перший день наступного циклу абсолютне число нейтрофілів не нижче 1,5 x109 на 1 л, а число тромбоцитів не нижче 100 x109 на 1 л.

Діти. Дітям віком від 3 років ТЕМОДАЛ® призначають для внутрішнього прийому дозою 200 мг/м2 один раз протягом п’яти днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день протягом п’яти днів з підвищенням до 200 мг/м2 на день протягом наступного циклу, якщо не відмічається ознак гематологічної токсичності.

Лікування слід продовжувати до моменту прогресування захворювання; тривалість лікування досягає максимально 2 роки.

ТЕМОДАЛ® варто приймати натщесерце, не менш ніж за одну годину до вживання їжі. Призначена доза повинна бути вжита, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Капсули препарату ТЕМОДАЛ® ковтають цілими, запивають склянкою води; капсули не слід вскривати чи жувати. При пошкодженні капсули варто уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При попаданні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою.

Антиеметики можно вживати до чи після прийому препарату ТЕМОДАЛ®. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день.

Побічна дія.

• Найбільш часто зустрічаються у клінічних випробуваннях

небажані явища, які викликаються лікуванням. Це шлунково-кишкові розлади, зокрема, нудота (43%) та блювання (36%). Ці явища звичайно були слабкої або помірної інтенсивності (не більше 5 нападів блювання на добу), проходили самостійно або легко контролювались шляхом стандартного використання антиеметиків. Частота випадків сильної нудоти та блювання становила 4%.

У числі інших небажаних явищ, які часто зустрічались, можна назвати втомлюваність (22%), закрепи (17%), головний біль (14%). Повідомлялось також про анорексію (11%), діарею (8%), висипи, пропасницю та сонливість (6% у кожному випадку). Рідше (від 2% до 5% випадків) зустрічались (у порядку зменшення) астенія, біль (включаючи біль у животі), запаморочення, зниження маси тіла, нездужання, задишка, алопеція, озноб, свербіж, диспепсія, спотворення смаку, парестезія.

При лікуванні пацієнтів, які страждають на гліому та метастазуючу меланому, були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3 або 4 ступеня у 19% та 17% відповідно при першому захворюванні й у 20% і 22% відповідно при другому захворюванні. При розвитку цих небажаних явищ приходилось госпіталізувати хворих та (або) відміняти ТЕМОДАЛ® у 8% та 4% випадків відповідно при захворюванні гліомою та у 3% та 1,3% при захворюванні на меланому. Пригнічення кісткового мозку було передбаченим (це явище мало місце звичайно протягом перших декількох циклів лікування, причому максимальну гостроту спостерігали у період між 21 та 28 днями); відновлення проходило швидко (як правило, протягом 1-2 тижнів). Не спостерігалось ознак кумулятивного пригнічення кісткового мозку.

Протипоказання.

• ТЕМОДАЛ® протипоказанний особам, які

мають підвищену чутливість до компонентів препарату або до дакарбазину (ДТІК). ТЕМОДАЛ® протипоказаний пацієнтам, які мають ознаки вираженої мієлосупресії. ТЕМОДАЛ® протипоказанний вагітним та матерям-годувальницям.

Передозування.

• При разовому прийомі високих доз ТЕМОДАЛ®у

(до 1000 мг/м2) спостерігалися очікувані ефекти, такі як нейтропенія та тромбоцитопенія. У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та призначити за необходностю підтримуюче лікування.

Особливості застосування.

• При лікуванні хворих, які страждають на

множинну гліобластому, що рецидивує, та у яких виявляється низький рівень активності або значне ураження іншими захворюваннями або інфекціями, рішення про використання препарату ТЕМОДАЛ® повинно бути прийнято з урахуванням потенційної користі та ризику, включаючи ризик, позв’язаний із супутнім захворюванням.

Лабораторні показники. Необхідною умовою початку застосування препарату є досягнення таких значень лабораторних показників: абсолютне число нейтрофілів =andgt; 1,5 x 109 на 1 л, число тромбоцитів =andgt;100 x 109 на 1 л. Повний клінічний аналіз крові повинен бути виповнений на 22 день (21 день після прийому першої дози) або у межах 48 год після цього дня та й далі кожен тиждень до тих пір, поки абсолютне число нейтрофілів не стане вищим 1,5 x 109 на 1 л, а число тромбоцитів не перевищить 100 x 109 на 1 л. Якщо абсолютне число нейтрофілів нижче 1,0 x 109 на 1 л або якщо число тромбоцитів нижче 50 x 109 на 1 л у ході любого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижче на один ступінь. Можливі дози: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2.

Особам, які страждають на сильне блювання (більше 5 приступів протягом 24 годин), може бути призначена протиблювотна терапія до початку використання ТЕМОДАЛ®у.

Пацієнти, які страждають на порушення функції печінки або нирок. Фармакокінетичні показники темозоломіду порівнянні в осіб з нормальною функцією печінки й у пацієнтів, які страждають на порушення функції печінки в слабкій або помірній формі. Немає даних про призначення препарату ТЕМОДАЛ® особам, які страждають сильним порушенням функції печінки (клас ІІІ за класифікацією Чайлда) або нирок. З урахуванням фармакокінетичних властивостей темозоломіду навряд чи можна припустити, що за наявності сильного порушення функції печінки або нирок буде потрібним зниження дози. Однак, при призначенні препарату ТЕМОДАЛ® таким пацієнтам слід дотримуватись обережності.

Застосування в педіатрії. Клінічний досвід використання препарату ТЕМОДАЛ® при лікуванні дітей віком до 3 років, які страждають на множинну гліобластому, відсутній. Є обмежений досвід лікування дітей старше 3 років, які страждали на гліому. У разі меланоми клінічний досвід лікування дітей до 18 років відсутній.

Лікування літніх пацієнтів. Літні пацієнти (віком понад 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику нейтропенії та тромбоцитопенії у порівнянні з більш молодими людьми. Тому слід з обережністю призначати ТЕМОДАЛ® літнім хворим.

Застосування при вагітності та лактації. Дослідження на вагітних жінках не проводились. При проведені доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували дозу 150 мг/м2, були отримані дані щодо тератогенезу та(чи) токсичності відносно плода. Тому препарат ТЕМОДАЛ®, як правило, не варто призначати вагітним жінкам. При виникненні необхідності застосування препарату при вагітності жінці треба повідомити про потенційний ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про необхідність уникати вагітності під час прийому препарату ТЕМОДАЛ® та протягом шести місяців після закінчення терапії препаратом. Невідомо, чи виділяється ТЕМОДАЛ® з грудним молоком. Тому ТЕМОДАЛ® не слід приймати матерям-годувальницям.

Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають ТЕМОДАЛ®, повинні використовувати ефективні протизапліднювальні засоби. Чоловіки, які приймають темозоломід, не повинні планувати народження дитини протягом 6 місяців після лікування та звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сім’я до початку лікування через можливість незворотного безпліддя, викликаного лікуванням темозоломідом.

Вплив на здатність керування автомобілем та управління механізмами. Здатність керувати автомобілем та управляти механізмами може бути порушена при прийомі препарату ТЕМОДАЛ® у зв’язку з можливістю розвитку стомлюваності та сонливості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

• Сумісне використання препарату ТЕМОДАЛ®

з ранітидином не призводить до зміни ступеня всмоктування темозоломіду.

Прийом препарату ТЕМОДАЛ® разом з їжею викликав 33% зниження Сmax та 9% зменшення AUC. Оскільки неможливо виключити, що зміна показника Сmax може мати клінічне значення, ТЕМОДАЛ® варто приймати натщесерце.

Аналіз даних популяційної фармакокінетики, які отримані протягом досліджень ІІ фази, показує, що сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренсу темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти викликав слабовиражене, але статистично значиме зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження, направлені на з’ясування дії темозоломіду на метаболізм чи виведення інших препаратів, не проводились. Однак, у зв’язку з тим, що темозоломід не метаболізується в печінці та слабо зв’язується з білками, маловірогідним є те, щоб він міг би впливати на фармакокінетику інших лікарських засобів. Використання препарату ТЕМОДАЛ® з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність такого пригнічення.

Умови та термін зберігання.

• Зберігати в недоступному для дітей місці

при температурі від 2оС до 30оС. Термін придатності - 2 роки.